Johdanto

Hypertyreoosi on suuri levinneisyys endokriinisen häiriö, joka merkittävästi vaikeuttaa hoitoa samanaikaisen diabetes mellitusta. Yhdysvalloissa, noin 1,2 prosenttia väestöstä on liikatoimintaa, ja esiintyvyys nousee 4.7% yksilöiden tyypin 2 diabetes, osittain johtuen jaettu autoimmuuni mekanismeja ja päällekkäisiä metabolisia riskitekijöitä. Potilailla, joilla on samanaikaisesti hypertyreoosi ja diabetes, farmakokinetiikka glukoosia alentavien lääkkeiden tulee erittäin arvaamattomia. Kilpirauhashormonin liiallinen nopeuttaa basaalimetabolia nopeuden, parantaa maksan lääkeainemetaboloivia entsyymejä, parantaa munuaispuhdistumaa, ja muuttaa plasman proteiinin sitoutuminen . Tämä laajennettu tarkastelu tarjoaa kattavan, näyttöön perustuvan analyysin näistä farmakokineettisistä muutoksista kaikissa tärkeimmissä diabeteslääkeluokissa, tarjoten klinikoille toimintastrategioita säilyttää glyseeminen kontrolli hypertyreotyreoosin aikana ja myöhemmin eutyreoosin.

Kilpirauhasen liikatoiminnan patofysiologia: Metabolinen kiihdytin

Kilpirauhashormonit (T3 ja T4) sitoutuvat ydinreseptoreihin lähes jokaisessa solussa, ajotranskriptiossa, joka säätelee hapenkulutusta, lämmöntuotantoa ja entsymaattisen synteesin. Kilpirauhasen liikahormoni lisää näitä vaikutuksia: lepoenergian kulut voivat kasvaa 20.40%, sydämen syke kiihtyy, ruoansulatuskanavan motiliteetti nopeutuu (mahalausta voi puolittaa), ja maksan veren virtaus ja munuaisperfuusion molemmat nousevat merkittävästi. Molekyylitasolla kilpirauhashormonin ylimäärä lisää useiden sytokromi P450 (CYP) -entsyymien, erityisesti CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C8:n ja CYP2D6:n, ilmentymistä. Se myös alentaa faasin II konjugaatiojärjestelmiä, kuten glukuronosyylitransferaaseja, kiertävät albumiini- ja α[.

Farmakokineettiset muutokset kilpirauhasen liikakasvussa

Imeytyminen

Kilpirauhasen liikatoiminta nopeuttaa mahan tyhjenemistä 40..60% ja vähentää ohutsuolen läpimenoaikaa noin 4 tunnista alle 2 tuntiin joissakin tapauksissa. Useimmissa suun kautta otettavissa diabeteslääkkeissä tämä nopea kauttakulku vähentää tablettien hajoamista ja lääkkeiden liukenemista proksimaalisessa ohutsuolessa, metformiinin, sulfonyyliurean ja SGLT2-estäjien primaarinen imeytymispaikka. Tuloksena on kuitenkin usein pienempi huippupitoisuus (C[]]max[]]]) ja hidastunut tai tylppä aika huippuun (T[]]max[[]]).

Jakautuminen

Ensinnäkin, jakautumisen määrä (V]]) kasvaa monien lääkkeiden suurentuneen plasmatilavuuden (sydäntä edeltävä määrä) ja lisääntyneen kudosperfuusion vuoksi. Toiseksi plasman proteiineihin sitoutumisen väheneminen: albumiinipitoisuuden lasku noin 10.15% ja α1] happaman glykoproteiinin määrän kasvu jopa 25%. Tämä vapaan fraktion kasvu voi aluksi lisätä lääkeaineen vaikutusta, mutta koska maksa häviää myös sitoutumattoman lääkkeen nopeammin, vakaan tilan ilmaisten pitoisuuksien nettovaikutus riippuu puhdistuman ja lisääntyneen fraktion välisestä tasapainosta. Käytännössä monet sulfonyyliureat näyttävät menettävän tehonsa, koska niiden määrä kasvaa jopa 25%.

Metabolia

Maksa on tärkein elin lääkemetaboliassa, ja kilpirauhasen liikatoiminta selvästi lisää vaiheen I oksidatiivisten entsyymien määrää. CYP2C9:n aktiivisuus voi kaksinkertaistua, kiihdyttää sulfonyyliureoiden, kuten glipitsidin ja glimepiridin, puhdistumaa 50.100%. CYP3A4:n induktio vaikuttaa lääkkeisiin kuten saksagliptiiniin, joihinkin statiineihin (esim. atorvastatiini, simvastatiini) ja meglitinaideihin, kuten repaglinidiin. Vaiheen II reaktiot, glukuronidaatio mukaan lukien, ovat myös poikkeuksia, koska ne eivät metaboloidu ja perustuvat kokonaan munuaisen eritykseen. Kun entsyymiaktiivisuus palautuu vähitellen lähtötasolle 4.

Erittyminen

Munuaisten eritystä lääkkeitä on tyypillisesti lisääntynyt kilpirauhasen liikatoimintaa. glomerulusten suodatusnopeus (GFR) kasvaa 20.40% johtuen lisääntynyt munuaisen veren virtaus ja suurempi sydämen. Tubulaarinen erittäminen orgaanisia anionien ja kationien. Merkityksellinen metformiini, SGLT2 estäjien, ja jotkut DPP-4 inhibiittorit. myös lisääntynyt munuaispuhdistuma (GFR) vähentää aluetta pitoisuus-aikakäyrän (AUC) ja lyhentää eliminaation puoliintumisaikaa, mahdollisesti vähentää niiden glukoosia alentavaa tehoa. Esimerkiksi metformiinin puhdistuma voi nousta jopa 30%, mikä edellyttää annoksen suurentamista. Toisaalta tämä reitti on vähemmän tärkeä useimmille diabeteslääkkeille, kun kilpirauhasen toiminta palautuu lähtötasolle, ja metformiiniannokset on pienennettävä, jotta voidaan välttää kertymistä ja harvinainen mutta vakava maitohappoasidoosin riski.

Diabeteslääkkeet ja niiden yhteisvaikutukset

Metformiini

Metformiini on tyypin 2 diabeteksen kulmakivi ja erittyy täysin muuttumattomana munuaisten kautta tubulussekreetion kautta. Kilpirauhasen liikakasvussa lisääntynyt GFR ja tehostettu tubulusliikenne voivat lisätä metformiinin puhdistumaa 25..355%, pienentää vakaan tilan plasmapitoisuuksia ja vähentää sen hyperglykeemistä vaikutusta. Jos potilas oli hyvin hallinnassa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, metformiinin annosta voidaan joutua lisäämään 1500 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tai vaihtamaan suurempi annos. Kun kilpirauhasen liikatoimintaa hoidetaan ja GFR laskee, metformiinin puhdistuma laskee. Jos annosta ei pienennetä, kertymistä saattaa esiintyä hyperkilpirauhasen liikahoidon aikana.

Sulfonyyliureat ja meglitinidit

Sulfonyyliureat, kuten glipitsidi, glimepiridi ja glyburidi metaboloituvat pääasiassa CYP2C9:n vaikutuksesta. CYP2C9:n hypertyreoosin induktio voi nopeuttaa puhdistumaa 50% tai enemmän, lyhentää puoliintumisaikaa 10 tunnista 5 tuntiin joissakin tapauksissa. Tämä vähentää insuliinin trooppisen vaikutuksen kestoa ja johtaa usein aterian jälkeiseen hyperglykemiaan. Glyburidilla on lisäksi aktiivinen metaboliitti, 4-hydroksiglyburidi, joka myös poistuu nopeammin. Meglitinidit (repaglinidi, nateglinidi) metaboloituvat CYP2C8:n vaikutuksesta ja vähäisemmässä määrin CYP3A4:n vaikutuksesta.

Insuliini

Eksogeenisen insuliinin liikatoiminta vaikuttaa kolmeen eri suuntaan: imeytyminen, jakautuminen ja puhdistuma. Ensinnäkin ihonalaisen verenkierron lisääntyminen ja lipolyysi nopeuttavat insuliinin imeytymistä injektiokohdista, mikä voi johtaa nopeampaan alkamiseen mutta lyhyemmän vaikutuksen kestoon.Nopeat analogit (esim. lisproinsuliini, aspartinsuliini, glulis) voivat jäädä tehokkaiksi, mutta niiden huippuaika voi muuttua, vaikeuttaa ruokailunaikaista annostelua ja vaikeuttaa insuliinin jakautumista, mikä voi myös johtaa plasman huippupitoisuuksien suurenemiseen.Noinkin insuliinin maksa- ja munuaispuhdistuma paranee, maksan toimintatarve saattaa olla 20.50% suurempi kuin lähtötaso. Potilailla esiintyy usein postpranografisen hyperglykemian (joka johtuu nopeasta glukoosin purkautumisesta ja riittämättömästä bolusinsuliinin vaikutuksesta) muotoa.

DPP-4:n estäjät

DPP-4-estäjät vaihtelevat farmakokinetiikassa. Saksagliptiini[ metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta ja kilpirauhasen liikakasvussa puhdistuma voi lisääntyä jopa 50%, jolloin sen puoliintumisaika pienenee 2,5 tunnista noin 1,5 tuntiin. [] Sitagliptiini[[]]] ja vildagliptiini erittyvät pääasiassa munuaisten kautta muuttumattomana, joten niiden puhdistuma suurenee lievästi GFR:n vaikutuksesta. [ Linagliptiini [[[] erittyy pääasiassa sapen kautta eikä muutu merkittävästi munuaisten toiminnan vaikutuksesta.

SGLT2 -estäjät

SGLT2-estäjät (kanagliflotsiini, empagliflotsiini, dapagliflotsiini) erittyvät pääosin muuttumattomana munuaisten kautta tubulaarisen erityksen kautta. Kilpirauhasen aiheuttama GFR:n lisääntyminen nopeuttaa niiden eliminaatiota, pienentää plasman AUC-arvoa noin 20.30%. Tämä voi heikentää niiden tehoa munuaisten glukoosin takaisinimeytymisen estämisessä. Lääkkeet ovat myös osmoottinen diureettinen vaikutus ja hypertyreoosissa. Jos nestevammojen tila on jo heikentynyt oksentelun, takykardian ...

GLP-1 Reseptoriantagonistit

Injektoitavat GLP-1-reseptoriagonistit (liraglutidi, semaglutidi, dulaglutidi, eksenatidi) ovat peptidejä, jotka eivät ole CYP-metaboliassa. Niiden puhdistuma tapahtuu ensisijaisesti proteolyyttisen hajoamisen kautta ja joidenkin aineiden erittymisen munuaisten kautta. Kilpirauhasen liikakasvussa nopeutunut munuaispuhdistuma voi lyhentää liraglutidin (noin 50% munuaispuhdistumasta) puoliintumisaikaa, mutta sillä on vähemmän vaikutusta sydämen nopeuteen, ja verenpaine on pienempi (selvitetty pääasiassa proteolyysin avulla).

Tiatsolidiinidionit

Pioglitatsonin puoliintumisaika on kuitenkin pitkä (3. 7 tuntia pioglitatsonin osalta, mutta sen aktiiviset metaboliitit pidentävät puoliintumisaikaa 16. 24 tuntiin), joten sen kliininen vaikutus voi olla pienempi kuin lyhytvaikutteisten lääkeaineiden kohdalla. Rutiiniannosta ei suositella muuttamaan, mutta glykeeminen seuranta tulee lisätä. TZD: n aiheuttama kilpirauhasen liikatoiminta on nesteretentio.

Alfa-glukosidaasin estäjät

Akarboosi ja miglitoli vaikuttavat paikallisesti ohutsuolessa hidastaakseen hiilihydraattien imeytymistä. Ne imeytyvät hyvin vähän (< 5% suun kautta annetusta annoksesta), joten systeemiset farmakokineettiset muutokset kilpirauhasen liikakäytössä ovat hyvin merkityksettömiä. Kuitenkin niiden teho riippuu mahan tyhjenemisen viivästymisestä ja suoliston kauttakulusta, jotka molemmat nopeutuvat kilpirauhasen liikakasvussa. Viiveet kosketusajan aikana voivat heikentää niiden kykyä tasata aterianjälkeisen glukoosin huippuarvoja. Silti näitä aineita käytetään usein lisähoitona ja niitä voidaan jatkaa ilman annoksen muuttamista, edellyttäen, että potilaalla ei ole liiallisia ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia (ilmavaivat, ripuli), jotka voivat pahentua taustalla olevan liikamotiliteetin vuoksi.

Kliiniset hoitostrategiat

Palauttaminen Eutyreasm: Säätiön vaihe

Tehokkain strategia normalisoida farmakokineettiset häiriöt on hoitaa kilpirauhasen liikatoiminta itse. Kilpirauhasen lääkkeet (metimatsoli, propyylitiourasiili), radioaktiivisen jodin ablaatio, tai kilpirauhasen poisto vähitellen vähentää T3/T4-tasoja, alentaa GFR, maksaentsyymin aktiivisuus, ja plasman proteiinipitoisuudet takaisin lähtötasolle. Kuitenkin, siirtymä ei ole välitön: maksan CYP-entsyymit voivat kestää 3 1006 viikkoa vähentää, ja munuaisten toiminta voi normalisoitua 2 1074 viikon kuluessa saavuttaa biokemiallinen eutyreoosi. Tämän siirtymäkauden aikana diabetes lääkitys vaatimukset usein palata ennen hypertyreoosin. Endokrinologi ja diabetes operaattori ovat kriittinen. ennakoiva strategia on aloittaa asteittain diabetes annokset 20.30% heti kilpirauhasen toimintakokeet alkavat parantaa, eikä odottaa yksin oireita. Viikolla kommunikaatio endokrinologin ja diabetes operaattori on kriittinen.

Seuranta ja annoksen muuttaminen

Kilpirauhasen liikakasvun aikana paasto- ja aterianjälkeisiä glukoositavoitteita voidaan joutua lieventämään hieman (esim. aterianjälkeisen glukoosin tavoite on <180 mg/dl eikä <140 mg/dl), jotta hypoglykemian riski pienenee, kun annoksia nostetaan aggressiivisesti. Suun kautta annettavien lääkkeiden osalta on suositeltavaa harkita annoksen alarajan pienentämistä ja joka 3 1025 päivän ajan suurentamista itsehoitoveren glukoosipitoisuuden mallin perusteella. Kun kilpirauhasen toiminta aloitetaan, kilpirauhasen toiminta on yleistä. Kun kilpirauhasen toiminta aloitetaan, on syytä tarkistaa uudelleen ja diabeteslääkkeiden annosta voidaan pienentää etukäteen, kun vapaat T4- ja T3-pitoisuudet alkavat laskea.

Yhteistyöhoito ja potilaiden koulutus

Potilaiden on ymmärrettävä, että heidän diabeteslääkkeensä tarpeet ovat dynaamisia ja että annoksen muutokset ovat odotettavissa ja turvallisia glukoosin seurannan ohjaamana. Heidän on pidettävä päivittäinen log glukoosilukemat, oireet hypo- ja hyperglykemia, ja muutokset kilpirauhasen lääkitys. Hoitotiimin tulisi sisältää ensisijainen hoito lääkäri, endokrinologi, diabetes kouluttaja, ja farmaseut. Yhtenäinen hoitosuunnitelma, jossa määritellään annosmuutosalgoritmit sekä kilpirauhasen liikatoiminnan hoito ja sen resoluutio voivat estää virheitä. Muodollinen lääkitys täsmäytys olisi tapahduttava jokaisella diabeteskäynti, ja potilaita olisi neuvottava pitämään luetteloa nykyisistä annoksista ja viimeaikaiset kilpirauhasen toiminta tuloksia.

Erityisiä näkökohtia raskauden aikana

Kilpirauhasen liikatoiminta raskauden aikana johtuu useimmiten Gravesin taudista ja vaatii huolellista hoitoa välttääkseen äidin ja sikiön komplikaatioita. Diabetes raskauden (tilastoaarinen tai olemassa oleva) lisää monimutkaisuutta, koska hypertyreoosin farmakokineettiset muutokset liittyvät raskauteen liittyvään GFR:n kasvuun ja jakautumistilavuuden. Metformiini ja insuliini ovat perushoitoja; sulfonyyliureat ovat yleensä vältettävissä istukansiirron ja vastasyntyneen hypoglykemian riskin vuoksi. Raskaana olevilla potilailla, joilla on hypertyreoosi, insuliinin tarve voi olla 30.50% suurempi kuin eutyreoosin naisilla, ja tihentynyttä raskauden aikana tarvitaan (viikoittain tai useammin) annoksen säätöä. Methimatsoli on ensisijainen kilpirauhasen vasta-lääke toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, mutta sitä voidaan käyttää sikiön epämuodostumiin. BBithimulia käytetään raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.

Päätelmät

Kilpirauhasen liikatoiminta vaikuttaa voimakkaasti ja monitasoisesti lähes kaikkien diabeteslääkkeiden farmakokinetiikkaan. Kiihtynyt aineenvaihdunta (erityisesti CYP2C9 ja CYP3A4- induktio), munuaispuhdistuman paraneminen, proteiinien sitoutumisen muutokset ja ruoansulatuskanavan liikamotiliteetti yhdessä vähentää monien suun kautta otettavien lääkkeiden ja insuliinin tehoa, usein vaatii annoksen suurentamista 20.50%. Toisaalta, kun eutyreoosi palautuu, nämä muutokset palautuvat ja annoksia on pienennettävä suhteessa hypoglykemian ehkäisemiseksi. Ennalta hallittava tiukka glukoosin seuranta, ennaltaehkäisevä annoksen titraus, ja tiivis yhteistyö diabeteksen ja kilpirauhasen asiantuntijoiden välillä voi ylläpitää sokeritasapainoa myös tänä aikana metabolisen virtauksen. Ymmärtämällä kunkin lääkeryhmän erityiset farmakokineettiset muutokset, lääkärit voivat ennakoida muutoksia, välttää hoitohäiriöitä ja varmistaa potilaan turvallisuuden.

Ulkoiset resurssit: