Autoimmuunihaiman ja virusten laukaisemisen ymmärtäminen

Autoimmuuni haimatulehdus (AIP) on harvinainen mutta yhä tunnustettu muoto krooninen haimatulehdus, joka vastaa noin 2.06 prosenttia kaikista kroonisen haimatulehduksen tapauksia. Toisin kuin yleisempi alkoholi-aiheinen tai sappikivi-riippuvainen haimatulehdus, AIP syntyy, kun immuunijärjestelmä vahingossa hyökkää haiman kudos, johtaa tulehdus, fibroosi, ja progressiivinen menetys eksokriini ja endokriinisen toiminnan. Vuosikymmeniä, etiologia AIP pysyi hämäränä, mutta asentaminen osoittaa nyt tiettyjä viruskantoja avain induktoreita geneettisesti herkkiä yksilöitä. Tunnistaminen nämä virus laukaisijat ei ole vain akateeminen harjoitus on syvällinen vaikutuksia diagnoosin, ennaltaehkäisyn ja hoidon, mahdollisesti siirtää kliinisiä paradigmoja yleistynyt immunosuppressio kohti kohdennettuja antiviraalisia tai immunologisia interventioita.

Mikä on Autoimmuuni haimatulehdus?

Autoimmuuni haimatulehdus oli ensimmäinen kuvattu vuonna 1961, mutta vain virallisesti luokiteltu 2000-luvun alussa. Se esittää keltaisuutta, vatsakipua, laihtuminen, ja usein matkii haimasyöpä, mikä johtaa suuri määrä väärin diagnoosin ja tarpeeton leikkaus. Kaksi tärkeintä alatyyppejä on olemassa:

  • Tyyppi 1 AIP (lymphoplasmasytosyyttinen skleroosi haimatulehdus):[ Osa IgG4-aiheisesta tautispektristä, jolle on ominaista IgG4-positiivisten plasmasolujen tiheä infiltraatio ja tyypillinen storiforminen fibroosi. Tämä tyyppi on usein systeeminen, vaikuttaa sappitiehyisiin, sylkirauhasiin, imusolmukkeisiin ja munuaisiin. Seerumin IgG4-tasot ovat halleja, vaikkakaan niitä ei aina ole.
  • Tyyppi 2 AIP (Idiopaattinen kanava-keskeinen haimatulehdus):[] Eri kokonaisuus neutrofiilinen infiltraatio ja granulosyyttinen epiteelileesiot. Se on yleensä rajoittunut haimaan ja vähemmän liittyy IgG4-tason kohoamiseen. Tyypin 2 AIP on yleisempi nuorilla potilailla ja näyttää vahvempaa kausittaista kuviota, vihjaten infektio laukaisee.

Molemmilla lajeilla on vahva autoimmuunikomponentti, mutta laukaisevat aineet ovat edelleen aktiivisessa tutkimuksessa. Virusinfektiot ovat osoittautuneet erityisen todennäköisiksi tyypin 2 AIP-viruksen käynnistäjiksi, jossa selkeä tarttuva prodrome.

Virushypoteesi autoimmuniteetti

Ajatus siitä, että virukset voivat laukaista autoimmuunisairauksia on hyvin vakiintunut. Esimerkkejä ovat Epstein-Barr-virus multippeliskleroosissa, coxsacievirus tyypin 1 diabeteksessa, hepatiitti C -virus kryoglobulinemiassa ja SARS-CoV-2 useissa postinfektiivisissä autoimmuunioireyhtymässä. Haima on erityisen haavoittuvainen, koska se sisältää runsaasti itseantigeeneja, jotka voivat ristireagoida virusepotooppien kanssa, ja sen eksokriinisoluilla on luontainen kyky esittää antigeeniä tulehdusstressin alaisena. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu kausivaihtelua AIP-diagnooseissa, joiden huipput ovat keväällä ja syksyllä, ja harvinainen rypästyminen virusepidemioiden, kuten influenssan ja enteroviraalisen gastroenteriitin jälkeen.

Useat mekanismit selittävät, miten virusinfektio voi rikkoa immuunitoleranssia:

  • Molekulaarinen jäljitelmä:[ virusproteiineilla on rakenteellisia yhtäläisyyksiä itseproteiinien kanssa, mikä saa T-solut ja vasta-aineet hyökkäämään isäntäkudoksiin.
  • ]Kohtausaktivaatio:[] Kudosvaurion aikana akuutti infektio vapauttaa piilotettuja itsetuhoaineita, jotka ovat ensiluokkaisia autoreaktiivisia soluja.
  • Epitooppi leviää:[] immuunivaste laajenee virusantigeeneistä isäntäantigeeneihin ajan myötä.
  • Eläinten pysyvyys:[ Krooninen matalan tason infektio ylläpitää tulehdusta ja ylläpitää autoimmuunihyökkäystä.
  • B- ja Treg-modulaatio: Jotkut virukset voivat tartuttaa säätely-T-soluja ja heikentää niiden estotoimintaa, poistamalla kriittisen jarrun autoimmuniteettia.

Kukin näistä väylistä on dokumentoitu haimatulehduksen tai ihmisen akuutin infektion eläinmalleissa, mikä on vahva mekanistinen perusta virusolettamukselle.

Erityiset viruskannat, jotka on yhdistetty autoimmuuni haimatulehdukseen

Tutkimukset ovat tunnistaneet useita viruksia, jotka voivat laukaista AIP tartunnalle alttiilla yksilöillä. Vahvin näyttö tällä hetkellä viittaa herpesvirusten, mutta muut perheet ovat aktiivisen valvonnan alla.

Sytomegalovirus (CMV)

CMV on ubikvitous beetaherpesvirus, joka luo elinikäisen latenssin. Reaktivaatiotapahtumat ovat yleisiä aikana immunosuppressio, stressi, tai intercurrent sairaudet. AIP, CMV DNA on havaittu haimakudoksessa ja perifeerinen veri huomattavasti nopeammin kuin kontrollissa. Maamerkki 2019 tutkimuksessa todettiin, että CMV-spesifiset T-solut ristireagointi haiman autoantigen hiilihappo II, joka tarjoaa suoria todisteita molekyylien jäljitelmä (viite: []]]PubMed[[]]]). CMV infektio voi myös aiheuttaa IgG4 alaluokan kytkentä interleukin-10 tuotanto, joka yhdistää sen suoraan tyypin 1 AIP patologia. Lisäksi CMV on tunnettu haiman kanava epitelium in vitro, upregulating MHC luokan I ja II molekyylit ja edistää proinflammatoriccyctecture milieu että suosii autoreaktiivisuus. Immunetic CMV on osoitettu nopeasti viruksen AIP-infektion potilailla.

Epstein-Barrin virus (EBV)

EBV infektoi yli 90% koko väestöstä ja liittyy voimakkaasti autoimmuunisairauksiin kuten systeemiseen lupus erythematosus- ja nivelreumaan. AIP:n osalta EBV on löydetty tyypin 2 potilaiden haimabiopsioista, erityisesti niillä, joilla on granulosyyttisiä epiteelileesioita. Virus koodaa proteiinin, EBNA2:n, jotka voivat aktivoida isäntägeenit, joiden tiedetään lisäävän autoimmuniteettiriskiä, kun ne ovat vuorovaikutuksessa genomilaajuisissa yhdistystutkimuksissa tunnistettujen riskilocien kanssa (viite: []]]Luontogeeni[[[]]]). EBV-lähtöinen lymfon leviämisen riski haimamehussa on raportoitu olevan erittäin merkittävä tekijä joissakin AIP-komponentteina, vaikka validointi on tarpeen.

Herpes Simplex-virus (HSV)

HSV-1 ja HSV-2 ovat neurotrooppisia viruksia, jotka uusiutuvat säännöllisesti. Tapaukset raportit ovat dokumentoineet AIP-arvon pian suu- tai sukupuolielinten herpes-epidemian jälkeen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että HSV-infektio haiman ASA-soluja regulaatioi MHC-luokan II molekyylejä ja proinflammatorisia sytokiineja, kuten TNF-alfaa ja IL-6, jotka luovat autoimmuniteettiin kannustavan ympäristön. Pieni kliininen tutkimus löysi HSV-serologian positiivisuutta (erityisesti HSV-2 IgM) suuremmassa osassa äskettäin diagnosoituja AIP-potilaita kuin terveissä kontrollissa, ja jotkut potilaat ilmoittivat hiljattain esiintyneen herpesiittien leesioita. HSV voi myös tartuttaa haiman eksokriinisoluja hiiren malleissa, mikä johtaa asiinin atrofiaan ja periduktaalifibroosiin.

Muut tutkitut virukset

Lisäksi herpesvirusperheen lisäksi on havaittu useita muita viruksia. Enterovirusten[] (mukaan lukien coxsackievirusten) tiedetään aiheuttavan akuuttia haimatulehdusta ja ne ovat liittyneet tyypin 1 diabetekseen. Jotkut AIP-potilaat ovat osoittaneet lisääntynyttä enterovirusvasta-ainetta seerumissa, ja enterovirus RNA:ta on havaittu haimabiopsioissa, joissa käytetään RT-PCR:ää. ]Hepatiitti B- ja C-virukset [[] voivat laukaista autoimmuuni-ilmiöitä, kuten seka-cryoglobulinemia, ja AIP-tapauksia on raportoitu interferonipohjaisen hepatiitti C:n hoidon aikana tai sen jälkeen.

Geneettinen alttius ja virusten yhteisvaikutukset

Kaikki näistä viruksista tartunnan saaneet eivät kehity AIP. Geneettiset tekijät ovat kriittisessä asemassa määritettäessä isäntäalttiutta. Polymorfismit CTLA4[]], ]]FOXP3[]]], ja []] ovat liittyneet lisääntyneeseen riskiin. Esimerkiksi HLA-DRB1*0405 liittyy tyypin 1 AIP-infektioihin japanilaisissa populaatioissa, kun taas AIP-potilailla on useammin ilmoitettu tietyn virussensorin muunnelma TLR3 (rs3775291), mikä viittaa siihen, että virusvasta vasta-aine voi olla liioiteltua tai epäsuoraa infektiota.

Viruksen laukaisemismekanismit yksityiskohtaisesti

Ymmärrämme, miten virusten reitit laukaisevat AIP:n, ja tässä vaiheessa voimme laajentaa aiemmin kuvattuja mekanismeja.

Molekyyli-imitaatio

Klassinen mekanismi on molekyyli-imitriaasi. Esimerkiksi CMV proteiini UL57 jakaa kuusiamino-happo-epistoopin haiman hiili-anhydraasin II kanssa, tunnettu autoantigeeni AIP:ssä. T-solujen spesifinen UL57 ristireagointi kanssa hiili-anhydraasi II, joka johtaa Th1-välitteisen haimavaurion. Samoin, EBV:n EBNA1 jäljittelee osia haiman anionisen trypsinogeenin, ja vasta-aineiden EBNA1 AIP potilailla on osoitettu sitovan ihmisen haiman kudosta. Tämä jäljittely voi jatkua kauan sen jälkeen, kun virus on selvitetty, koska muisti T solut ovat jäljellä ja voidaan aktivoida uudelleen etuyhteydetön stimuloimalla tai läsnä endogeeninen peptidi.

Sivullisten aktivointi ja salaperäiset antigeenit

Virusinfektio aiheuttaa haimasolujen suoran hajoamisen, vapauttaen immuunijärjestelmän aiemmin kohtaamattomia sitoutuneita antigeenia (salaperäisiä antigeenejä). Nämä voidaan sitten esittää naiveille T-soluille, murtumisen sietokyvyn vuoksi. Lisäksi tulehduksellinen milieu. Rikas tyypin I interferoneissa, TNF-alfa:ssa ja IL-6...aktivoi dendriittisoluja ja muita antigeenia esittäviä soluja, mikä parantaa niiden kykyä saada autoreaktiivinen vaste. Muriinimallissa hiiren sytomegalovirus aiheuttaa akuutin haimatulehduksen, jota seuraa autoimmuunia muistuttava jälkiseuraus, ja sivusta käsin aktivoituu CD8+ T-soluja haiman autoantigens.

Epitooppien leviäminen

Aluksi immuunivaste kohdistuu virusepiotopeihin. Kun hyökkäys jatkuu, tulehdusympäristö aiheuttaa lisää kudosvaurioita, vapauttaen enemmän itseantigeenejä. Immuniteetti laajenee sitten kokoelmaansa sisällyttääkseen nämä uudet itsekohteet. Epitope leviäminen voi selittää, miksi AIP usein etenee myös sen jälkeen, kun virus on eliminoitu. Tämä prosessi on dokumentoitu hiiren malleissa autoimmuuni haimatulehdus jälkeen infektion reovirus (viite: ]Pacreas Journal[[]). Ihmisillä, serokonversio useita haiman autovasta-aineita (esim., laktoferriini, hiilianhydraasi, trypsinogeeni) on yleinen vakiintunut AIP ja voi heijastaa epotooppia leviää.

Viruskesto ja immuunijärjestelmän häiriöt

Tietyt virukset, erityisesti herpesvirukset, luovat latenssia ja voivat aktivoida. Säännöllinen uudelleenaktivaatio tarjoaa kroonisen viruksen antigeenien ja sytokiinien lähteen, joka ylläpitää immuuniaktivaatiota. AIP:ssä CMV:n uudelleenaktivaatio on havaittu haiman kudoksessa vuosien kuluttua alkuvaiheen infektiosta, mikä näkyy heti varhaisessa immunohistokemiassa olevien proteiinien läsnäolosta. Tämä jatkuva matalan tason tulehdus voi aiheuttaa T-soluvasteita kohti Th1/Th17-profiilia, joka edistää autoimmuunivaurioita. Lisäksi virukset voivat tartuttaa säätelyn T-soluja (Tregs) ja heikentää niiden suppressiivista toimintaa. EBV:n, esimerkiksi on osoitettu tartuttavan Tregs in vitro ja vähentävän haarukkalaatikko P3 (FOXP3) ilmentymistä, poistaen kriittisen jarrun automaattisen. Viral microRNAs voi myös muuntaa isäntägeenit, edelleen vakauttaen tasapainossa kohti tulehdusta.

Diagnoosin ja kliinisen hoidon vaikutukset

Viruksen vaikutuksen tunnustaminen avaa useita kliinisiä keinoja, mutta se myös monimutkaistaa ajoitusta ja kustannus-hyötypäätöksiä.

Diagnostiset näkökohdat

Nykyiset diagnostiset kriteerit AIP (International Consensus Diagnostic Criteria) perustuu kuvantaminen (hajoaa ja viivästynyt parantaminen), histologia (lymfoplasmasyyttinen infiltraatio), serologia (levated IgG4), ja vaste steroideja. Kuitenkin, virustestausta ei suoriteta rutiininomaisesti. Ottaen huomioon todisteet, kliinikot olisi harkittava tarkistaa CMV, EBV, ja HSV potilailla, joilla on epäilty AIP, varsinkin jos on ollut äskettäin infektio, uusi herpes, tai epätyypillisiä ominaisuuksia, kuten kuume tai lymfosytoosi. Tekniikoita ovat:

  • Määrällinen PCR-testi kokoveren tai plasman virusDNA:lle (CMV, EBV, HSV).
  • IgM:n (hiljattainen infektio) ja IgG:n (aiemmin tapahtunut infektio) serologia.
  • CT-ohjattu koepala tai endoskooppinen ultraääniohjattu hienoneula-aspiraatio, jossa on virusantigeenien immunohistokemia.
  • ELISpot-testit virusspesifisille T-soluille, joilla havaitaan solujen immuuniaktivaatio.

Positiivinen viruslöydös ei todista syy-yhteyttä, mutta se voi ohjata lisätutkimuksia ja joissakin tapauksissa virushoitoa. On tärkeää huomata, että viruslöydös saattaa olla yleisempää AIP-vaiheen alkuvaiheessa; myöhemmin taudin aikana virus saattaa hävitä, mutta autoimmuuniprosessi jatkuu itsenäisesti. Siksi näytteenottoajankohta on kriittinen.

Viruslääkitys

Jos virus laukaisee tietyn virusmäärän, viruslääkkeitä voidaan käyttää yhdessä. CMV:n osalta voidaan harkita gansikloviirin, valgansikloviirin, foskarnetin tai sidofoviirin kaltaisia lääkeaineita vaikeassa tai refraktorisessa tapauksessa, erityisesti kun virus on aktiivisesti replikoitu (havaitsemiskykyinen viremia tai kudosantigeeni). EBV:n osalta valakykloviiria on kokeiltu joissakin autoimmuunisairauksissa, joissa on ollut vain vähän menestystä, mutta sen tehoa AIP:ssä ei ole tutkittu. Muutamat tapausraportit kuvaavat AIP:n paranemista antiviraalisella hoidolla, mukaan lukien yksi potilas, jolla on CMV:hen liittyvä AIP ja kidofoviiri ja foskarnet, ja resistenssi on punnittava valgansikloviirin ja toisen EBV:hen liittyvän AIP:n oireyhtymän jälkeen.

Rokotusstrategiat

Ehkäisemällä infektiota tunnetuilla laukaisimilla voitaisiin vähentää AIP-intensiteettiä. CMV-rokotteet ovat kehittymässä ja EBV-rokotetta (perustuu gp350) testataan kliinisissä tutkimuksissa. Jos se on todistettu turvalliseksi ja tehokkaaksi, niitä voidaan tarjota suuririskisille väestöryhmille, kuten henkilöille, joilla on aiemmin ollut autoimmuuni haimatulehdus tai tunnettu HLA-DRB1*0405 -kuljetus. Samalla rutiinirokotukset influenssaa, hepatiitti B - ja SARS-CoV-2 -virusta vastaan voivat vähentää virusten aiheuttamien autoimmuunipurkausten kokonaistaakkaa. Potilailla, joilla on todettu AIP, voi olla järkevää varmistaa ajanmukainen immunisointi ehkäistäviä hengitysviruksia vastaan pahenemisten välttämiseksi.

Immuunivasteen muuttaminen

Steroidit ovat edelleen AIP-hoidon perushoitoja, mutta ne lisäävät virusten uudelleen aktivoitumisen riskiä (erityisesti CMV:n ja herpes zosterin). Potilailla, joilla on aktiivinen CMV- tai EBV-infektio, steroidia säästävät aineet kuten atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili tai rituksimabi, voidaan harkita. Rituksimabi, monoklonaalinen vasta-aine, B-solujen köyhtyminen ja sitä on käytetty refraktorisessa AIP:ssä. Se lisää kuitenkin myös virusreaktivaation riskiä, joten tarvitaan huolellista sarjaviruksia sisältävää PCR-pCR-testiä. Uudemmat lähestymistavat, jotka kohdistuvat tiettyihin sytokiiniin (esim. IL-6 - reseptoriantagonistit kuten tosilitsumabi), voivat tarjota turvallisemman vaihtoehdon hillitsemällä tulehdusta ilman että ne suurelta osin heikentävät antiviraalista immuniteettia.

Haasteet ja tulevaisuuden tutkimussuuntaukset

Lupaavista vihjeistä huolimatta useita esteitä on edelleen olemassa. Ensinnäkin syy-yhteyden toteaminen autoimmuunisairauksissa on tunnetusti vaikeaa, koska taudin puhkeamista edeltää usein vuosia. Riskiryhmään kuuluvien henkilöiden (esim. ensimmäisen asteen AIP-potilaiden) prospektitutkimukset vuosikymmeniä ovat tarpeen, mutta ne ovat kalliita ja logistisesti haastavia. Toiseksi virusten havaitseminen haimakudoksessa edellyttää invasiivista biopsiaa, joka ei ole rutiininomaisesti tehty ja jossa on haimatulehduksen tai verenvuodon riski. Ei-invasiiviset biomarkkerit, kuten virus-DNA pohjukaissuolessa (neulonta) tai soluton DNA ulosteessa, tutkitaan ja ne voivat tarjota turvallisemman vaihtoehdon rutiinin testaamiseen. Kolmanneksi, CMV ja EBV-coinfancial -virusten välinen vuorovaikutus voi lisätä synergiariskiä; nykyiset tutkimukset ovat riittämättömiä polyviraalisen vuorovaikutuksen torjumiseksi.

Tulevassa tutkimuksessa olisi keskityttävä seuraaviin painopisteisiin:

  • Suuret tapauskontrollitutkimukset[, joissa on standardisoidut virustestausprotokollat eri populaatioissa, mukaan lukien akuutit ja krooniset AIP-vaiheet.
  • Tarkennettu molekyylidiagnostiikka: haimakudoksen haulikon metagenominen sekvensointi leikkauksesta tai ruumiinavauksesta kaikkien mahdollisten virusjalanjälkien sieppaamiseksi ilman harhaa.
  • Eläinmallit:[] ihmisestä peräisin olevat HLA-DRB1*0405 -tartunnan saaneet hiiret voivat auttaa leikkaamaan immuunitapahtumien sarjan ja testaamaan ehdokashoitoja.
  • Kliiniset tutkimukset:[, jotka on satunnaistettu plasebokontrolloitujen viruslääkkeiden (esim. valgansikloviiri CMV-positiivisen AIP:n) yhdistelmä, johon kuuluvat päätetapahtumat, mukaan lukien steroidivapaa remissio, haiman toiminnan paraneminen ja IgG4-pitoisuuksien pieneneminen.
  • Rajoittautumisvaikutustutkimukset:[] sen jälkeen, kun EBV- tai CMV-rokote on hyväksytty, sen vaikutusta AIP-rokotteen ilmaantuvuuteen rokotetuissa populaatioissa on seurattava rekisterien avulla.
  • Virustestien sisällyttäminen diagnostisiin ohjeisiin:] kansainvälisten konsensusdiagnostisten kriteerien tuleviin päivityksiin voi sisältää suosituksen virusten arvioimiseksi valituilla potilailla.

Kunnes nämä tutkimukset tuottavat toimintakelpoista tietoa, virusten rooli AIP:ssä on edelleen jännittävä raja, joka ei ole vielä täysin muuttunut rutiiniksi kliiniseksi käytännöksi. Kun kuitenkin otetaan huomioon kasvava tietoisuus ja mahdollisuus tarjota enemmän henkilökohtaista hoitoa, kliinikoiden tulisi pysyä valppaina mahdollisen tartunnan laukaisevan viruksen varalta AIP-potilailla, koska oikea diagnoosi voisi johtaa tehokkaampaan ja räätälöityyn hallintaan.

Päätelmä

Autoimmuuni haimatulehdus on monimutkainen sairaus, jolla on vahva immunologinen perusta. Kerääviä todisteita siitä, että tietyt viruskannat. Erityisesti CMV, EBV, ja HSV.VV.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.Voit käynnistää AIP.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.V.