Miten virusinfektiot lapsuuden aikana saattaa laukaista autoimmuunivasteen

Etukäteen tehdyt tutkimukset T1D-tartunnan saaneiden lasten jälkeen ovat osoittaneet, että enterovirusinfektiot ovat usein ennen autovasta-aineiden ilmaantumista kuukaudesta vuoteen. Ajoitus vaikuttaa kriittiseltä: varhaislapsuudessa esiintyvät infektiot, erityisesti 1-3-vuotiaat, liittyvät suurimpaan riskiin.

Sytomegalovirus (CMV) ja systeeminen Lupus Erythematosus

Sytomegalovirus, toinen herpesvirus, on yhdistetty systeeminen lupus erythematosus (SLE) joissakin tutkimuksissa. CMV-infektio on tyypillisesti oireeton terveillä lapsilla, mutta voi aiheuttaa jatkuvaa immuuniaktivaatiota. Tutkijat ovat tunnistaneet molekyyli-imitaatio välillä CMV proteiinit ja lupus autoantigens, ja CMV seropositiivisuus on yleisempää lupus potilailla kuin verrokeilla. Kuitenkin, todisteet ovat vähemmän johdonmukaisia kuin EBV ja enterovirusten, ja joissakin tutkimuksissa on jopa ehdottanut suojaava rooli CMV tietyissä autoimmuunimalleissa.

Muut tutkitut virukset

Rotavirus[], joka on lasten vakavien ripulien johtava aiheuttaja, on yhdistetty saaren autoimmuniteettiin joissakin tutkimuksissa, vaikka rotavirusrokotteen käyttöönotto näyttää vähentäneen riskiä. [Hepatiitti B-virus] -infektiota lapsen syntymän aikana on yhdistetty autoimmuunihepatiittiin ja mahdollisesti muihin autoimmuunisairauksiin. Jopa -influenza[ -infektiota ja [ -merikonaalista kortinaviiria[[] -infektiota tutkitaan mahdollisina laukaisimina, erityisesti niiden dokumentoitujen kykyyn indusoida transienttisia autovasta-aineita joillakin potilailla.

Ajoitus ja ikä: Kriittiset ikkunat alttiutta

Ei kaikki lapsuuden virusinfektiot ovat sama riski. Ikä, jossa infektio tapahtuu voi olla yhtä tärkeä kuin virus itse. Ensimmäiset vuodet, kun immuunijärjestelmä on vielä oppinut siedettävyys, ovat erityisen herkkiä. Infektiot tänä aikana voi joko häiritä luomista immuuni-säätelyä tai aktiivisesti edistää autoreaktiivisuutta. Esimerkiksi, EBV-infektio nuoruus ja nuori aikuisuus liittyy tarttuvan mononukleoosin ja suurempi riski MS, kun taas infektiot aiemmin lapsuudessa ovat usein oireettomia ja ehkä vähemmän todennäköisesti laukaista autoimmuniteetti.

Mekanismit laukaiseva Autoimmuniteetti: Molekyylin wrecking pallot

On tärkeää ymmärtää erityisiä mekanismeja, joilla virukset voivat laukaista autoimmuunivasteen, jotta voidaan kehittää kohdennettuja toimenpiteitä.

Molekyyli-imitaatio

Tämä on yleisimmin tutkittu mekanismi. Tietyt virusproteiinit sisältävät aminohapposekvenssejä, jotka ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin ihmisen proteiinit. Kun immuunijärjestelmä antaa vasteen virusproteiinia vastaan, tuloksena olevat vasta-aineet tai T-solut voivat tahattomasti hyökätä isäntänsä omia kudoksia vastaan. Esimerkiksi EBV proteiini EBNA-1 jakaa sarjan ihmisen myeliiniproteiinin GlialCAM:n kanssa, ja vasta-aineet EBNA-1:tä vastaan voivat ristireagoida GlialCAM:n kanssa, mikä johtaa MS:n demyelinaatioominaisuuteen. Vastaavasti enterovirus VP1 proteiini jakaa epiotopejan glutamiinihappodekarboksylaasin (GAD) kanssa.

Sivullisten aktivointi ja epitopeen leviäminen

Kun virus tartuttaa kudosta, se tappaa tartunnan saaneet solut suoraan (tai laukaisee niiden tuhoutumisen immuunisoluja). Tämä vapauttaa tulvan itse-antigeenit, jotka ovat normaalisti eristetty sisällä soluja, kuten DNA, histonit, ja solunsisäiset entsyymit. Dentriot solut alueella poimia nämä itse-antigeenit ja esittää ne T-soluja. In erittäin tulehduksellinen ympäristö luotu virusinfektio, jotkut T-solut voivat aktivoitua näitä itse-antigeenit. Ajan myötä, immuunivaste voi levitä ylimääräisiä itse-antigeenit (epiotope leviäminen), laajentaa autoimmuunihyökkäyksen.

Viruskesto ja krooninen immuuniaktivaatio

Virukset, kuten EBV ja CMV, luovat isännän elinikäisen latenssin, joka aktivoi säännöllisesti uudelleen. Tämä johtaa krooniseen immuuniaktivaatioon, jossa B- ja T-solujen jatkuva alhainen stimulaatio. Vuosien kuluessa tämä jatkuva aktivointi voi saada aikaan sellaisten autoreaktiivisten kloonien laajenemisen, jotka muutoin voitaisiin poistaa sääntelymekanismeilla. Krooniset virusinfektiot johtavat myös korkeampiin interferoneja ja muita tulehdus sytokiinejä, jotka voivat häiritä immuunisietokykyä.

Sääntelyn piiriin kuuluvien T-solujen (T-solujen) sääntelyn heikkeneminen

Sääntelyn T-solut ovat osajoukko T-soluja, jotka aktiivisesti tukahduttavat immuunivastetta ja ylläpitävät itseantigeenien sietokykyä. Jotkut virukset voivat suoraan tartuttaa tai moduloida Tregs-soluja, mikä vähentää niiden suppressiotoimintaa. Esimerkiksi [[]] tutkimukset ovat osoittaneet [[][]]]], että EBV voi heikentää Treg-aktiivisuutta akuutin infektion aikana, jolloin autoreaktiiviset T-solut voivat paeta kontrollista. Tämä vaikutus voi olla ohimenevä useimmissa lapsissa, mutta niillä, joilla on geneettinen haavoittuvuus, se voi riittää antamaan osviittaa tasapainon kohti autoimmunimiteettiä.

Muutetun Toll-Like-reseptorin signaali

Monet virukset aktivoivat TLR-reseptoreita, jotka ovat immuunisolujen kuviontunnistusreseptoreita. Pitkäaikainen tai liioiteltu TLR-signaali voi rikkoa sietokyvyn edistämällä itseantigeenien muodostavien dendriittisolujen aktivoitumista ja indusoimalla autovasta-aineita indusoivien sytokiinien, kuten BAFF (B-solua aktivoiva tekijä). Tämä mekanismi on erityisen merkityksellinen virusten kannalta, jotka laukaisevat voimakkaita innuktiivisia immuunivasteita, kuten influenssa- ja hengityssynkytaalivirusta (RSV).

Kliiniset vaikutukset: Benchistä sänkyyn

Tunnistaminen yhteys lapsuuden virusinfektioiden ja autoimmuniteetti avaa useita käytännön keinoja vähentää tautitaakkaa.

Rokotus: Ensimmäinen linja puolustus

Ehkäpä tehokkain toimenpide on ennaltaehkäisevä rokotus. Rokotteet ovat jo osoittautuneet tehokkaiksi tiettyjen autoimmuunisairauksien esiintyvyyden vähentämisessä. Esimerkiksi rotavirusrokotteen käyttöönottoon on liittynyt vähentynyt saaren autoimmuniteettiriski. Hepatiitti B -rokote on eliminoinut merkittävän autoimmuunihepatiittia aiheuttavan tekijän monilla alueilla. EBV-rokotteen mahdollinen kehitys on nyt tärkeä tutkimusprioriteetti, erityisesti kun otetaan huomioon sen vahva yhteys MS-tautiin. Varhaislapsuudessa annettu tehokas EBV-rokote voisi teoriassa vähentää MS-tapauksia 30-50% tai enemmänkin kuin infektiotautien välitön ehkäisy. WHO:n tiedot[[]] korostaa lapsuuden laaja-alaista immunisaatiota.

Virusprofylaksia ja -hoito

Lapsilla, joilla on suuri geneettinen riski saada autoimmuunisairauksia, viruslääkitys akuuteissa infektioissa saattaa auttaa estämään autoimmuunihoidon aloittamista. Vaikka tämä ei ole tällä hetkellä tavanomainen käytäntö, kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan valakykloviirin kaltaisten viruslääkkeiden käyttöä MS-taudin riskiryhmiin kuuluvilla potilailla. Haasteena on tunnistaa riskilapset riittävän aikaisin ja varmistaa, että viruslääkitys on sekä turvallinen että tehokas alkuperäiseen käyttöaiheeseensa nähden.

Immuunin modulaatio ja toleranssin induktio

Tutkijat tutkivat myös tapoja palauttaa immuunitoleranssin laukaisevan infektion jälkeen. Tämä voi edellyttää pieniannoksisen rapamysiinin käyttöä mTOR-signaalien estoon autoreaktiivisissa T-soluissa tai erikoistuneiden peptidien antoa, jotka aiheuttavat toleranssia tietyille itseantigeeneille. Muita lähestymistapoja ovat probiootit suoliston mikrobiomin muuntamiseksi, joka on kriittinen rooli immuunijärjestelmän säätelyssä ja voi vaikuttaa alttiuteen virusten triggeroidulle autoimmuniteettille.

Tulevaisuuden ohjeet: Avaaminen Complex Web

Merkittävästä edistyksestä huolimatta monet kysymykset ovat edelleen olemassa. Miksi vain vähemmistö tartunnan saaneiden lasten kehittää autoimmuunivasteita? Mikä on tarkka kynnys geneettinen taipumus tarvitaan? Miten mikrobiome vuorovaikutuksessa virusinfektioiden vaikuttaa autoimmuuniriski? Ja voimme ennustaa...ja estääautoimmuniteetin ennen kliinisiä oireita?

Tulevaisuuden tutkimuksessa keskitytään todennäköisesti laaja-alaisiin prospektiivisiin kohorttitutkimuksiin, jotka seuraavat lapsia syntymästä, infektioiden, immuunimerkkien ja autovasta-aineiden ilmaantumisen seurannasta. Moniomiikan (genomiikan, transkription, proteomiikan, metabolomiikan) käyttö yhdistettynä kehittyneisiin laskentamalleihin auttaa tunnistamaan kaikkein kriittisimmät reitit. []National Institute of Allergia and Tartuntatautien[[ on aktiivisesti rahoittamassa tällaisia tutkimuksia, ja se tunnistaa varhaisvaiheen intervention mahdollisuudet.

Personoitu lääke voi lopulta antaa meille mahdollisuuden seuloa vastasyntyneet korkean riskin geneettisiä merkkejä ja sitten suunnitella yksilöllisiä aikatauluja rokotus, virusten estohoito, ja immuuniseurannan koko lapsuuden. Tämä voisi muuttaa nykyisen reaktiivisen lähestymistavan autoimmuunisairaus proaktiivinen, ennaltaehkäisevä malli.

Päätelmä: Kehotus jatkuvaan tarkkaavaisuuteen ja tutkimukseen

Virusinfektiot lapsuuden aikana ovat edelleen kaikkialla, mutta niiden suhde autoimmuunisairaus on kaukana yksinkertaisesta. Todisteet, jotka yhdistävät tiettyjä viruksia, kuten EBV, enterovirukset, ja CMV sairauksiin kuten MS, tyypin 1 diabetes, ja lupus on pakottava, mutta se ei tarkoita, että jokainen infektio johtaa autoimmuniteetti. Sen sijaan, nämä infektiot näyttävät toimivan tarpeen mutta ei riitä laukaisemaan geneettisesti herkkiä yksilöitä. Tartunta-aika, immuunistatus lapsen, ja läsnäolon ylimääräisiä ympäristötekijöitä kaikki muokkaa riskiä.

Mitä tämä tarkoittaa vanhemmille ja lääkäreille on, että ehkäistä ja hallita lapsuuden infektiot edelleen tärkeää paitsi välitön terveys, mutta pitkän aikavälin immuuniterveyden. Rokotteet ovat tehokkain väline meillä on. Kuten tutkimus jatkuu, meillä voi pian olla lisätoimenpiteitä vähentää taakkaa autoimmuunisairauksien, jotka niin usein alkavat hiljaa lapsuudessa. Yhteys yhteisen kylmyyden ja elinikäisen autoimmuunisairaus voi tuntua epätodennäköiseltä, mutta tiede on yhä selkeämpi: on olemassa yhteys, ja ymmärtäminen se tarjoaa toivoa ennaltaehkäisyä.