Immuunijärjestelmän kyky erottaa itsensä muista kuin itsestään on olennainen terveydelle, mutta joskus tämä ero hajoaa, mikä johtaa autoimmuunisairaus. Viime vuosina kasvava elin todisteet on osoittanut kohti hienovarainen ja usein unohdetaan kuljettaja tällaisia jaotteluja: pitkäaikainen pysyvyys virusten kehossa. Vaikka akuutti virusinfektiot ovat tyypillisesti selvitetty päivissä tai viikkoina, jotkut virukset luovat pysyvä läsnäolo, piilee kudoksissa ja määräajoin uudelleen aktivoituva. Tämä tila . Tunnettu virusten pysyvyys. Saattaa jatkuvasti stimuloida immuunijärjestelmää tavalla, joka lopulta laukaista krooninen autoimmuunivasteita kehossa. Ymmärtäminen tämä yhteys on muuttaa sitä, miten tutkijat ajattelevat alkuperän sairauksia kuten multippeliskleroosi, lupus, ja nivelreuma, ja se on avaamassa oven uusia hoitostrategioita, jotka kohdistavat paitsi immuunijärjestelmä mutta virukset itse.

Mikä on virusten pysyvyys?

Virus pysyvyys viittaa kyky tiettyjen virusten pysyä isäntä organismi pitkään . Usein eliniän isäntä. Toisin kuin lytic infektio, jossa virus nopeasti toistaa ja tuhoaa isäntäsoluja, pysyviä viruksia käyttää strategioita välttää immuunipuhdistuma. Ne voivat tulla piilevä tila, jossa virus aktiivisuutta on hyvin vähän, tai ne voivat toistaa hyvin alhaisilla tasoilla, jatkuvasti selkeytynyt virushiukkasia. Tämä alhainen läsnäolo voi jäädä huomaamatta vuosia, mutta se pitää immuunijärjestelmän jatkuva hälytys.

Klassisia esimerkkejä sitkeästä viruksesta ovat ]Epstein-Barr-virus (EBV)[[]], joka tartuttaa yli 90% aikuisten maailmanlaajuisesta väestöstä ja pysyy latentteina B-soluissa ], sytomegalovirus (CMV)[]], myeloidisoluissa esiintyvä herpesvirus []], ihmisen immuunikatovirus (HIV) [], joka integroituu isäntägenomiin ja luo patogeenejä, ja hepatiitti B- ja C-virukset [, jotka voivat aiheuttaa kroonisia maksainfektioita. Kukin näistä viruksista on kehittänyt kehittyneitä mekanismeja havaitsemisen välttämiseksi.

Miten sietävät virukset Evade ja manipuloida Immuunijärjestelmä

Jotta todella ymmärtäisit yhteyden virusten pysyvyyden ja autoimmuunisairauden välillä, se auttaa tutkimaan, miten nämä virukset selviävät. Immuunijärjestelmä yleensä puhdistaa infektion tunnistamalla virusantigeenejä innoiden antureilla (kuten Tollin kaltaiset reseptorit) ja adaptiivisilla vasteilla (T-solut ja vasta-aineet). Pysyvillä viruksilla on kuitenkin subversion työkalusarja. Esimerkiksi EBV] tuottaa proteiinia nimeltä BCRF1, joka jäljittelee ihmisen sytokiinin interleukiini-10:tä ja pehmentää virusperäisiä immuunivasteita. CMV[ koodaa joukon Yhdysvaltain proteiineja, jotka estävät MHC-luokan I molekyylien pääsyn solupinnoille, ja tekevät tartunnan saaneista soluja näkymättömiksi sytotoksisille T-soluille T-soluille. HIV[[[]]]] HIV[[[]] ei ainoastaan infeksä ja tappa CD4+ T-solujan ne tappavat

Nämä väistöt tekevät enemmän kuin vain suojella virusta. Ne luovat ympäristön krooninen immuuni aktivointi. Läsnäolo pysyviä virusantigeenejä tarkoittaa, että immuunisoluja stimuloidaan jatkuvasti, mikä johtaa korkeampiin pitoisuuksiin pro-inflammatorisia sytokiinit kuten interferoni-gamma, kasvaimen nekroosin tekijä-alfa, ja interleukiini-6. Tämä alhainen-tason tulehdus, vaikka ei välittömästi tuhoava, voi vähitellen muuttaa immuunijärjestelmän tasapainoa. Vuosien tai vuosikymmenien aikana, se voi prime immuunijärjestelmä tulkita väärin itse-antigeenit uhkaksi, erityisesti geneettisesti herkillä yksilöillä.

Mekanismit, joilla virusten pysyvyys yhdistetään automaattiseen immuniteettiin

Useat erilliset mutta päällekkäiset mekanismit selittävät, miten pysyvät virukset voivat laukaista autoimmuunivasteen. Näiden reittien ymmärtäminen on olennaista kohdennettujen hoitojen kehittämisessä.

Molekyyli-imitaatio

Laajimmin tutkittu mekanismi on molecular mimicry, jossa virusproteiineilla on rakenteellisia yhtäläisyyksiä ihmisen proteiinien kanssa. Kun immuunijärjestelmä saa aikaan vahvan vasteen virusepistooppia vastaan, ristireaktiiviset T-solut tai vasta-aineet voivat myös hyökätä itseaiheuttavia kysymyksiä vastaan, jotka ovat saman peptidisekvenssin alaisia. Klassinen esimerkki sisältää [EBV[]:n ja MS-MS-taudin. Tutkimus on osoittanut, että EBV:n ydinantigeeni 1 (EBNA1) sisältää sarjan, joka jäljittelee ihmisen myelin perusproteiinia. Joillakin henkilöillä immuunisolut ovat valmistautuneet hyökkäämään EBNA1-hyökkäykseen vahingossa myelin tupit keskushermostossa, mikä johtaa MS-taudin demyelinaatioominaisuuteen.

Sivullisten aktivointi ja epitopeen leviäminen

Pysyviä viruksia voi myös aiheuttaa autoimmuniteettia sivullisten aktivoinnin kautta. Kun virus tartuttaa kudosta, se aiheuttaa tulehduksen, joka vahingoittaa ympäröivää solua. Tämä vapauttaa itseantigeenit, jotka olivat aiemmin immuunijärjestelmästä piilossa. Dendritic solut voivat sitten esittää nämä itseantigeenit T-soluille, rikkoen itsesi sietokyvyn. Ajan myötä immuunivaste saattaa levitä epotooppien välityksellä. . Jos T-solut aluksi kohdistavat virusepotooppi alkaa tunnistaa lisäepitooppia samasta itseproteiinista tai jopa täysin erilaisista itseproteiineista. Tämä ilmiö on havaittu tyypin 1 diabeteksen eläinmalleissa, joissa Coxsackievirus B -infektio näyttää nopeuttavan haiman beetasolujen tuhoutumista epotooppien leviämisen kautta (].

Vialliset virusgenomit ja immuunikompleksien depositiot

Toinen vähemmän arvostettu mekanismi liittyy viallisten virusgenomien kertyminen pitkäkestoisen infektion aikana. Nämä ovat kutistuneita tai mutatoituneita viruspartikkeleita, jotka eivät voi replikoida mutta silti stimuloivat synnynnäisiä immuunisensoreita, jotka johtavat krooniseen interferonin tuotantoon. Pitkäaikainen interferonialtistus voi parantaa MHC-molekyylien ja kustannusimmunikaatiosignaalien kertymistä antigeenia esittäviin soluihin, alentaa autoreaktiivisen T-soluaktivaation kynnystä. Lisäksi sairauksissa, kuten systeemisessä lupus erythematosuksessa (SLE), pysyvät virusinfektiot aiheuttavat immuunikompleksien (antigeeni-vasta-aine-aggregaatit) tuotantoa, jotka tallentuvat kudoksiin, kuten munuaisiin ja niveliin, aiheuttavat tulehdusta ja vahinkoa. SLE.:n alfa-alpha-a- hallan merkkin kohonneet tasot ovat liittyneet plasman sykloniittien dendriittisolujen krooniseen aktivoitumiseen.

Sääntely-T-solutoiminnon muuttaminen

Pysyvät virukset voivat myös heikentää immuunijärjestelmän sääntelyhaaraa. Sääntelyn T-solut (Tregs) yleensä tukahduttaa autoreaktiivisia lymfosyyttejä. Krooninen virusinfektio, erityisesti HIV tai CMV, on liittynyt Treg-lukujen tai toiminnan vähenemiseen. Ilman riittävää suppressiota itsereaktiiviset kloonit, jotka pidetään kurissa normaaleissa olosuhteissa, voivat laajentaa ja aiheuttaa kudosvaurioita. Toisaalta jotkut virukset saavat Treg-kasvun hyötymään omasta pysyvyydestään, luoden kaksiteräisen miekan, jossa isännästä tulee paremmin virusantigeenejä sietävä mutta myös alttiimpi menettämään itsereaktiivisten solujen hallinnan.

Erityiset autoimmuunisairaudet, jotka liittyvät pysyviin viruksiin

Ajatus siitä, että virusten pysyvyys vaikuttaa autoimmuniteettiin, ei ole yksikokoinen, sopii kaikille. Eri virukset näyttävät liittyvän erilaisiin autoimmuuniolosuhteisiin, ja todisteiden vahvuus vaihtelee.

Moniskleroosi ja Epstein-Barrin virus

EBV:n ja multippeliskleroosin välillä on ehkä vahvin yhteys. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että lähes kaikki MS-potilaat ovat seropositiivisia EBV:lle, kun taas EBV:llä on erittäin pieni riski sairastua MS:ään. Riski kasvaa dramaattisesti tarttuvan mononukleoosin (oireinen primaarinen EBV-infektio) jälkeen. Vuonna 2022, Yhdysvaltain sotilashenkilökunnan laaja prospektiivinen tutkimus osoitti, että MS-riski kasvoi yli 30-kertaiseksi EBV-infektion jälkeen, mutta ei sen jälkeen, kun se on saanut tartunnan muilla yhteisillä viruksilla (]]Bjornevik et al., 2022[). Tämä viittaa siihen, että EBV ei ole vain riskitekijä vaan välttämätön vaihe MS-patoogeneesissa useimmille ihmisille, vaan se toimii molekyylimikryn kautta ja B-solujen muuntuminen, jotka tulevat patogeenisiksi.

Nyt tutkitaan, voivatko EBV:tä vastaan käytettävät viruslääkkeet tai EBV:tä estävät rokotteet vähentää MS-taudin ilmaantuvuutta. MS-taudin anti-EBV-hoitojen kliiniset tutkimukset ovat käynnissä ja varhaiset tulokset osoittavat jonkin verran vähentyneen taudin aktiivisuutta ([]]]Magliozzi et al., 2022).

Systeeminen Lupus Erythematosus ja Epstein-Barrin virus

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on toinen autoimmuunisairaus, joka on läheisesti sidoksissa EBV:hen. SLE-potilailla on usein korkea vasta-ainetitterit EBV:tä vastaan, ja EBV DNA:ta havaitaan useammin veressä ja kudoksissa. Virus tartuttaa B-soluja ja voi edistää niiden selviytymistä ja aktivoitumista, mikä johtaa autovasta-aineiden tuotantoon ydinantigeenejä vastaan (kuten dsDNA-vasta-aineita vastaan). Lisäksi SLE-potilaiden alaryhmällä on näyttöä EBV-proteiinien ja itseantigeenien välisestä ristireaktiivisuudesta, mukaan lukien Ro/SSA ja La/SSB-proteiineja. SLE:ssä havaittu krooninen interferonin allekirjoitus on kuitenkin anestesian vuoksi viruksen nukleiinihappoja.

SLE:n hoitoon tähtäävät uudet strategiat (esim. belimumabi) voivat välillisesti vähentää EBV:hen perustuvaa patologiaa.

Nivelreuma ja periodontal/gutvirus

EBV:n hoitoon on osallistunut erityisesti sellaisia nivelreumapotilaita, joilla on korkea EBV:n varhaisen antigeenin vasta-ainetitteri.Kiinnostavaksi kasvaa myös muiden hitaasti hajoavien virusten rooli, erityisesti ihmisen herpesvirus 6[] ja porphyromonas gigivalilis] (aikakauslehtibakteeri, ei virus, mutta usein kolmoistartunnan). Lisäksi suolistoviromi on kehittynyt potentiaaliseksi tekijäksi. Muutokset suolistobakteerien koostumuksessa, jotka tartuttavat bakteereja ihmisen solujen sijasta, ovat liittyneet tulehdustulehdukseen.

Tyypin 1 diabetes ja enterovirus

Tyypin 1 diabetes (T1D) on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä tuhoaa insuliinin tuottavia haiman beetasoluja. Pitkäkestoiset enterovirusinfektiot, erityisesti Coxsackievirus B -kantojen osalta, ovat havaittu T1D-potilaiden haimasaarekkeissa. Nämä virukset voivat luoda matalan tason pysyvyyttä, aiheuttaa jatkuvaa tulehdusta ja altistaa beetasolujen antigeenit. Suuret prospektiiviset tutkimukset, kuten Diabetes Autoimmuniteettitutkimus Youngissa (DAISY) ovat osoittaneet, että lapsilla, jotka kehittävät T1D-konsentroja, on usein aikaisempia enterovirusinfektioita ([]Rodriguez-Calvo et al., 2019]).

Hoitovaikutukset: Viruksen kohdistaminen

Tunnustus siitä, että virusten pysyvyys voi olla syy tiettyjen autoimmuunisairauksien on syvällisiä vaikutuksia hoitoon. Nykyiset autoimmuunihoidot keskittyvät suurelta osin immuunisuppressioon. Vähentää tulehdusta ja estää autoreaktiivisia soluja. Mutta tällaiset lähestymistavat ovat tylppä väline, usein jättäen potilaat alttiiksi infektioille ja syöpille. Jos tietty virus ajaa tauti, niin virusstrategiat voisivat tarjota kohdennetumman ja ehkä parantava lähestymistapa.

Useita lähestymistapoja tutkitaan:

  • Viruslääkkeet:[ virusten replikaatiota estävät lääkkeet, kuten asykloviiri (herpesvirusten osalta) tai tenofoviiri (HIV:n osalta), voivat vähentää viruskuormaa ja siihen liittyvää immuuniaktivaatiota. Valakykloviirin ja muiden herpeslääkkeiden MS-taudin hoidossa on meneillään kliinisiä tutkimuksia. EBV:n osalta testataan lääkettä [ ibrutinibi[] (BTK:n estäjä) koska se vähentää virusinfektiota ja muuntaa B-solusignaalia.
  • Terapeuttiset rokotteet:[ Rokotteet, jotka on suunniteltu vahvistamaan T-soluvastetta pysyviä viruksia vastaan.Esimerkiksi EBV-rokote, joka on suunnattu gp350- tai CMV-rokotteelle.
  • Adpottisoluhoito:[] virusspesifisten T-solujen (esim. EBV-spesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien) siirto on osoittautunut lupaavaksi EBV-lähtöisten lymfoomien hoidossa ja sitä voidaan teoriassa käyttää virusinfektioiden poistamiseen autoimmuniteettia aiheuttavista soluista.
  • Immuunimodulaatio, jolla on antiviraalinen tarkoitus:[] Jotkut lääkkeet, kuten -interferonibeeta[] (käytetään MS-taudin hoidossa), voivat vähentää epäsuorasti EBV:n reaktivaatiota imemällä lymfosyyttejä imusolmukkeisiin.

Tärkeää, virusten lähestymistapa on otettava huomioon mahdollisuus, että virus ei enää tarvita, kun autoimmuniteetti on todettu. Myöhäisessä vaiheessa tauti, autoimmuuniprosessi voi tulla itsestään kestävä, riippumatta alkuperäisestä laukaisija. Siksi varhaisessa vaiheessa intervention aikana ensimmäinen autoimmuunioireita voi olla kriittinen.

Haasteet ja tulevaisuuden linjaukset

Vaikka yhteys virusten pysyvyys ja autoimmuniteetti on pakottava, merkittäviä haasteita on edelleen. Ensinnäkin, todistaa syy on vaikea. Useimmat tutkimukset ovat havainnoivia ja ei voi erottaa, onko virus aiheuttaa autoimmuniteettia tai onko autoimmuniteetti yksinkertaisesti tekee ihmisistä alttiimpia virusten pysyvyys. Tulevat kohortti tutkimukset, jotka seuraavat infektio ennen taudin puhkeamista. Kuten MS/EBV tutkimus edellä.

Toiseksi, sama virus voidaan yhdistää erilaisiin autoimmuunisairauksiin eri ihmisillä, ja monet ihmiset, joilla on pysyviä viruksia, eivät koskaan kehitä autoimmuniteettia. Tämä osoittaa, että geneettinen herkkyys (esim., HLA alleeles kuten HLA-DRB1*15:01 MS) ja ympäristön kofaktorit (kuten D-vitamiinin puute, tupakointi, tai suoliston mikrobiomien koostumus) ovat myös ratkaisevan tärkeitä. Virus voi olla välttämätön mutta ei riittävä tekijä.

Kolmanneksi tehokkaiden virusten kehittäminen kroonisille viruksille, kuten EBV:lle tai CMV:lle, on osoittautunut vaikeaksi. Nämä virukset ovat olleet mukana ihmisten kanssa miljoonia vuosia ja niillä on tarpeettomat immuunikiertomekanismit. Niiden kohdistaminen ilman haitallisia sivuvaikutuksia on suuri este.

Tutkimuksen painopisteitä ovat seuraavat:

  • Tunnistamalla biomarkkereita, jotka osoittavat, mitkä henkilöt, joilla on pysyviä virusinfektioita, ovat vaarassa kehittää autoimmuniteettia. Tällaisia ovat esimerkiksi erityiset ristireaktiiviset vasta-aineprofiilit tai T-solujen allekirjoitukset.
  • Laajojen kliinisten tutkimusten tekeminen antiviraalihoidoista pre- oireiden ja varhaisen autoimmuunisairauden yhteydessä.
  • Viromin (mukaan lukien bakteerit ja ei-patogeeniset virukset) roolin selvittäminen autoimmuunijärjestelmän säätelyssä.
  • Ennaltaehkäisevien rokotteiden kehittäminen keskeisiä pysyviä viruksia, erityisesti EBV:tä, vastaan, joille on jo tehty faasin 2 rokote (] NCT04645147).

Päätelmä

Se, että virusten pysyvyys voi olla keskeinen käynnistäjä ja jatkuva krooninen autoimmuunivasteet edustavat paradigma muutos immunologia. Se siirtää painopiste puhtaasti geneettinen tai ympäristöllinen näkökulmasta autoimmuniteetti dynaamiseen, isäntä-patogeeninen vuorovaikutus malli. Vaikka paljon työtä on jäljellä muuntaa nämä oivallukset kliiniseen käytäntöön, potentiaali on valtava. Sen sijaan, että tukahduttaa immuunijärjestelmän, tulevat hoidot voivat pyrkiä poistamaan virus laukaisija, mahdollisesti pysäyttää tai jopa kääntää autoimmuunisairaus. Miljoon ihmisiä elää olosuhteissa kuten multippeli skleroosi, lupus, ja tyypin 1 diabetes, tämä tarjoaa uuden ja toivon suunnan tutkimukseen ja hoitoon.