Diabetes mellitus vaikuttaa satoihin miljooniin ihmisiin ympäri maailmaa, mikä aiheuttaa hellittämättömän taakan päivittäisestä verensokerin seurannasta ja insuliinin annostelusta. Huolimatta insuliinianalogien ja annostelulaitteiden edistymisestä, saavuttaa tiukkaa glykeemistä valvontaa ilman usein verensokeria on edelleen suuri haaste. Viimeaikaiset läpimurrot nanoteknologiassa tarjoavat paradigman muutoksen: älykkäät, insuliiniin reagoivat lääkkeiden jakelujärjestelmät, jotka vapauttavat insuliinin itsenäisesti suhteessa veren glukoosin. Nämä nanomateriaalipohjaiset alustat pyrkivät toistamaan haiman endogeenisen takaisinkytkentäsilmukka, mahdollisesti muuntamalla diabeteksen hallinnan tarkemmin, vähemmän häiritseväksi hoidoksi.

Diabetes ja innovoinnin tarve

Tyypin 1 diabetes ja monet tyypin 2 diabetekset vaativat eksogeenistä insuliinia hallitsemaan hyperglykemiaa. Vakiohoito. Useita päivittäisiä injektioita tai jatkuvaa ihonalaista insuliini-infuusiota. Potilaiden on jatkuvasti kalibroitava insuliiniannokset hiilihydraattien saannin, aktiivisuuden ja stressin perusteella, mutta jopa valppaampi seuranta ei voi poistaa vaarallisia heilahteluja. []:ssa julkaistu tutkimus arvioi, että diabeteksen maailmanlaajuinen taloudellinen taakka ylitti $1,3 biljoonaa dollaria vuonna 2015, jolloin suuri osa johtuu komplikaatioista epäoptimaalisesta kontrollista. Hypoglykemia, erityisesti, on edelleen pelätty sivuvaikutus, aiheuttaa kognitiivisia häiriöitä, kouristuksia ja jopa kuolemaa.

Vaikka jatkuvan glukoosin monitoreilla varustettujen insuliinipumppujen tulokset ovat parantuneet, ne vaativat edelleen käyttäjän toimenpiteitä ja ovat alttiita sensorivirheille tai infuusiopaikan vioituksille. Täysin itsenäinen järjestelmä, joka aistii glukoosin ja vapauttaa insuliinia ilman manuaalista annostelua, vähentäisi huomattavasti potilaan taakkaa ja parantaisi turvallisuutta. Nanomateriaalit, joiden ainutlaatuinen kyky reagoida on suunniteltu reagoimaan, luovat teknologisen perustan tällaiselle automatisoidulle ratkaisulle.

Nanomateriaalien perusteet huumeiden jakelussa

Nanomateriaalit ovat rakenteita, joiden ulottuvuus on vähintään 1-100 nanometriä. Tässä mittakaavassa materiaaleilla on uusia ominaisuuksia. Korkea pinta-ala-tilavuussuhde, viritettävä pintakemia ja kvanttivaikutukset.Nanopartikkelit voivat olla poikkeuksellisen hyödyllisiä biolääketieteellisissä sovelluksissa. Nanopartikkelit voivat tiivistää terapeuttisia aineita, suojata niitä ennenaikaiselta hajoamiselta ja hallita niiden vapautumista ajan myötä tai vastauksena tiettyihin ärsykkeisiin.

Insuliinin annossa käytettäviä nanomateriaaleja ovat yleisesti seuraavat:

  • polymeeriset nanohiukkaset ... biohajoavat polymeerit, kuten poly(maitokoglykolihappo) (PLGA), kitosaani ja poly(etyleeniglykoli) (PEG), jotka voivat kiteyttää insuliinia ja vapauttaa sitä diffuusion tai polymeerieroosin kautta.
  • liposomit[ .] fosfolipidin kaksikerroksiset aineet, jotka voivat kuljettaa sekä hydrofiilisiä että hydrofobisia lääkkeitä, kuten insuliinia, ja joita voidaan muuttaa glukoosille herkillä ligandeilla.
  • Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) . huokoiset epäorgaaniset hiukkaset, joiden kuormituskyky on suuri; niiden huokoset voidaan peittää glukoosia reagoivilla portinpeittäjillä, jotka avautuvat korkean glukoosipitoisuuden läsnä ollessa.
  • Hydrogels[ ... ... ristisidotut polymeeriverkot, jotka turpoavat tai kutistuvat ympäristön merkkien vaikutuksesta; glukoosiin reagoivat hydrogeelit voivat sisältää glukoosioksidaasia tai fenyyliboronihappoa.
  • Kultaisia nanopartikkeleita ... ... käytetään kantorakettina tai valolämpöä vapauttavana laukaisimena, vaikkakin insuliinijärjestelmissä ne toimivat usein glukoosille herkillä molekyyleillä.

Nanomateriaalin valinta riippuu halutusta vapautumisprofiilista, bioyhteensopivuudesta, antoreitistä ja käytetystä glukoosin salpaajasta. Hyvin suunnitellun nanokantajan on suojattava insuliinia mahahapolta (jos suun kautta) tai proteolyyttisiltä entsyymeiltä ihonalaisessa kudoksessa, samalla kun se mahdollistaa nopean vapautumisen, kun glukoosipitoisuus nousee.

Älykkään insuliinin ja esponsive-järjestelmän suunnitteluperiaatteet

Älykkään insuliinin annostelujärjestelmän ytimessä on kyky aistia glukoosia ja kääntää tämä signaali insuliinin suhteelliseksi vapautumiseksi. Tämä edellyttää glukoosia aistivan elementtiin liittämistä nanokantajaan, joka muuttuu rakenteellisesti tai kemiallisesti glukoosin sitoutumisen yhteydessä. Suunnittelun on oltava vankkaa, palautuvaa ja riittävän nopeaa, jotta voidaan estää hyperglykemia ilman että ylitys tapahtuu hypoglykemiaksi.

Glukoosi-herkistysmekanismit

Nanomateriaalipohjaisissa järjestelmissä käytetään kahta laaja-alaista glukoosin aistinvaraista kategoriaa: entsymaattiset ja muut kuin entsymaattiset järjestelmät.

Entsymaattiset anturit

Glukoosioksidaasi (GOX) on yleisin entsyymi käytetty. GOx katalysoi hapettumisen glukoosi glukonihappoa, tuottaa vetyperoksidia ja alentaa paikallista pH. Tätä pH pudotusta voidaan käyttää käynnistää insuliinin vapautuminen pH-vastaavia nanoageners. Esimerkiksi hydrogeeli sisältää GOx ja insuliini turpoavat tai hajoaa alhaisessa pH:ssa, vapauttaen lääkkeen. Haaste on, että GOx kuluttaa happea, joka voi olla rajoittaa joissakin kudoksissa, ja vetyperoksidi sivutuote voi olla myrkyllinen, jos ei neutralisoitu. Tutkijat tutkivat yhdessä katalaasin hajottaa vetyperoksidia, lieventävä hapettavaa stressiä.

Muut kuin entsymaattiset anturit

Fenyyliboronihappo (PBA) ja sen johdannaiset sitovat palautuvasti glukoosimolekyylien dioliryhmiä. Sitoutuessaan PBA tulee negatiiviseksi, aiheuttaa turvotusta hydrogeelit tai dissosiaatio polymeerikompleksit. Tämä mekanismi on happiriippumaton ja tuottaa mitään myrkyllisiä sivutuotteita, mikä tekee siitä houkuttelevan pitkäaikaisille implanteille. Toinen ei-entsymaattinen lähestymistapa käyttää glukoosia sitovaa proteiinia kuten concanavalin A, joka voi tapahtua conformational muutoksia glukoosinsitomisen, vapauttamalla insuliinia peräisin peräisin oleva pinta. Kuitenkin concanavalin A on immunogeeninen, rajoittaa sen kliinistä käyttöä. PBA-pohjaiset järjestelmät ovat laajemmin tutkittu tänään.

Nanokantaja-arkkitehtuuri insuliinin kapselointiin

Glukoosia aistiva aine on yhdistettävä kantajaan, joka säilyttää insuliinia vakaassa muodossa.

  • Glukoosiressiiviset hydrogeelit[ . Nämä kolmiulotteiset polymeeriverkot sisältävät GOx- tai PBA-yhdisteitä. Korkealla glukoosilla geeli turpoaa (jos kationipolymeerejä käytetään) tai hajoaa vapauttaen insuliinia. Yksi tyylikäs muotoilu käyttää hydrogeeliä, joka sisältää GOx-, katalaasi- ja insuliini-insuliinia; pH:n pudotus aiheuttaa amiiniryhmien protonaatiota, karkotusketjuja ja verkoston laajentamista.
  • Polymeerivesijäät (polymeerit)[ . Ontto pallot valmistettu amfififiilinen lohko kopolymeerit. Kalvo voidaan tehdä glukoosi-herkkä sisällyttämällä PBA-muunneltuja segmenttejä. Kun glukoosia sitoo, kalvo tulee läpäisevä, vapauttava insuliini. Polymersomit tarjoavat korkean latauskapasiteetin ja voidaan suunnitella hidasta tai pulssin vapauttamaan.
  • ]Epäorgaaniset nanohiukkaset portinvartijoilla[ . ... ... ........................................................................................................................................................................................................................
  • Insuliinilla ladatut mikroneulat[] . Useissa tutkimusryhmissä on osoitettu, että mikroneulat, jotka sisältävät insuliinia ja GOx-insuliinia, voivat vapauttaa insuliinia diabeteshiirien hyperglykemian seurauksena.

Palaute-ohjattu julkaisu Kinetics

Ihanteellinen älykäs järjestelmä on nopeasti alkanut vapautua, kun glukoosi ylittää kynnyksen (esim. 200 mg/dl) ja nopeasti sulkeutuu, kun glukoosi normalisoituu (esim. alle 120 mg/dl). Tämän saavuttaminen edellyttää huolellista virittämistä anturin vasteaika ja kantaja. Monilla nykyisillä järjestelmillä on viiveaika 15.30 minuuttia, mikä on hyväksyttävää perustason kontrollissa, mutta saattaa olla liian hidasta ateria-aikapiikkien. Tutkijat tutkivat strategioita, kuten käyttämällä pienempiä nanopartikkeleita (nopeampi diffuusio), jotka sisältävät useita glukoosimolekyylejä sitoutumiskohtaa kohden (amplifiointi), ja kytkevät anturin suoraan insuliinin vapautumiseen entsymaattisen kaskadien kautta.

Huomattava innovaatio on ...Samanlainen injektointi-vastaava järjestelmä, jossa nanokantaja on esiladattu insuliinilla ja annettu ihonalaisena depot-nahana. Varikko toimii teko haimana: kun glukoosi nousee, insuliini vapautuu, kun glukoosi laskee, vapautuminen pysähtyy. Periaatteessa yksi injektio voi tarjota glykeemistä kontrollia päiviä tai jopa viikkoja, vähentää huomattavasti injektiotaakkaa. Jyrsijöillä tehdyt prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tällaiset varastot voivat ylläpitää normoglykemiaa jopa 10 päivää yhdellä pistoksella.

Tärkeimmät edut tavanomaisen hoidon aikana

Nanomateriaalipohjaiset älykkäät insuliinijärjestelmät tarjoavat useita mahdollisia etuja perinteisiin injektioihin ja pumppuihin verrattuna:

  • Glukoosiin reagoiva annostus[ . ... Insuliini vapautuu vain, kun glukoosi on koholla, mikä vähentää hypoglykemian riskiä. Tämä on suurin muutoskelpoinen hyöty, koska matalan verensokerin pelko rajoittaa aggressiivista insuliinihoitoa monilla potilailla.
  • Vähennetty injektiotiheys[ .
  • Parempi farmakokinetiikka . Nanokarrierit suojaavat insuliinia entsymaattiselta hajoamiselta ja voivat lisätä imeytymistä, mikä johtaa ennustettavampiin ja yhdenmukaisiin veren pitoisuuksiin.
  • Käyttövirheiden poistaminen [ . Automaattinen vapauttaminen poistaa potilaiden tarpeen laskea annokset hiilihydraattien laskemisen, aktiivisuuden ja insuliiniherkkyyden perusteella, mikä on erityisen hyödyllistä henkilöille, joilla on kognitiivisia häiriöitä tai lapsia.
  • Potentiaalinen yhdistelmähoitoihin[] . Sama alusta voisi antaa samanaikaisesti glukagonia tai muita sääntelyhormoneja hypoglykemiariskin vähentämiseksi edelleen tai toimittaa muita lääkkeitä, kuten tulehduskipulääkkeitä beetasolujen toiminnan parantamiseksi.

Näistä eduista huolimatta siirtyminen penkiltä vuoteeseen edellyttää merkittävien esteiden poistamista, kuten jäljempänä on todettu.

Nykyiset tutkimus- ja lupausehdokkaat

Lukuisat tutkimusryhmät ympäri maailmaa kehittävät aktiivisesti glukoosia reagoivia nanokantajia. Jotkut kehittyneimmistä järjestelmistä ovat prekliinisissä ja varhaisessa kliinisessä vaiheessa.

Eläinmallien Vivo-tutkimukset

Yksi merkittävä esimerkki on laboratorion tohtori Daniel Anderson MIT, joka kehitti ...älykäs insuliini laastari . käyttäen mikroneulan sarja täynnä insuliinia ja glukoosi-vastaavia rakkulat. Vuonna 2015 PNAS[[]] tutkimus, laastari normalisoitu veren glukoosia diabeetikoilla hiirillä jopa 9 tuntia yhden hakemuksen jälkeen, nopea vastaus glukoosin haasteisiin. Viime aikoina tiimi University of North Carolina loi hydrogeelin, joka sisältää glukoosi-vastaanottavia nanoveikkelit, joka ylläpitää normoglykemiaa hiirillä 10 päivää yhden injektion jälkeen. Nämä tulokset korostavat toteutettavuus pitkävaikutteisia, reagoivia järjestelmiä.

Toinen innovatiivinen lähestymistapa käyttää kulta nanopartikkeleita toimivat glukoosioksidaasi ja insuliini. Kun glukoosi on läsnä, GOx tuottaa glukonihappoa, alentamalla pH ja aiheuttaa kulta nanopartikkeleita yhteen, vapauttamalla insuliinia pinnalta. Tämä ...Nano-rotta . järjestelmä on testattu diabeetikoilla rottien ja osoitettu vähentää verensokeria aiheuttamatta hypoglykemiaa.

Kliininen käännös

Useat yritykset siirtävät nanomateriaalipohjaisia insuliinijärjestelmiä kohti ihmiskokeita. Esimerkiksi Merck] toteutti vaiheen I tutkimuksen glukoosi-vastaanottavasta insuliinimuodosta (MK-2640) (MK-2640), vaikka se lopulta lopetettiin riittämättömän nopean käynnistymisen vuoksi. Kuitenkin uudemmat valmisteet, joissa käytetään parannettua polymeerikemiaa, ovat kehitteillä. Toinen startup-tutkimus, [SmartInsulin, on ilmoittanut prekliinistä menestystä hydrogeelipohjaisella varikolla, joka vastaa glukoositasoihin sioilla. Ihmiskokeet ovat odotettavissa muutaman seuraavan vuoden aikana.

Mikroneulalaastarit ovat myös mukana kliinisessä testauksessa muiden lääkkeiden osalta, ja insuliinin lataamista arvioidaan parhaillaan. Tuore tutkimus Luonto Biolääketieteellinen suunnittelu ] kuvasi liukenevan mikroneulalaastarin, joka sisältää glukoosia reagoivia nanopartikkeleja, jotka vapauttavat insuliinia suhteellisesti pienessä sikamallissa. Teknologiaa skaalataan nyt vaiheen I tutkimuksissa.

Kliinisen adoption tiellä olevat haasteet

Lupaavista tuloksista huolimatta on vielä useita esteitä, ennen kuin nämä järjestelmät voidaan hyväksyä laajalle levinneeseen käyttöön.

  • Biokompatibility and long-term safety[] ... Monet nanomateriaalit, erityisesti epäorgaaniset, voivat kerääntyä kudoksiin ja laukaista kroonisen tulehduksen. Biohajoavat polymeerit kuten PLGA ovat yleensä turvallisia, mutta niiden hajoamistuotteet (maito- ja glykolihapot) voivat aiheuttaa paikallisia pH-muutoksia. Rigorous testaus karsinogeenisuuden, immunogeenisuuden ja elintoksisuutta tarvitaan.
  • Immuunivaste[ . Glukoosioksidaasi sienistä on immunogeeninen. Komponenttien tai mutaatioiden lisääminen immunogeenisuuden vähentämiseksi on välttämätöntä toistuvassa käytössä. Ei-entsymaattiset järjestelmät kuten PBA välttää tätä ongelmaa, mutta voi olla pienempi herkkyys.
  • Tarkista release kinetics[ . . Nykyjärjestelmien usein alkaa hitaasti tai merkittävä ...voi olla insuliini jopa matalalla glukoosilla. Vuoto voi aiheuttaa hypoglykemiaa, joka ei ole tarkoituksen fiksu järjestelmä. Suunnittelu terävä kynnys vastaus uhraamatta nopeutta on suuri tekninen haaste.
  • Valmistaminen skaalattavuus[ . ... ...................................................................................................................................................................................................................................
  • Pitkäaikainen stabiilius[ . . Insuliini on hauras proteiini; se voi kasautua tai hajota ajan myötä. Nanokartaajien on säilytettävä insuliinin säilyvyys kuukausia tai vuosia, jos se on tarkoitettu pitkävaikutteisiksi depottilautoiksi. Lyofilisaatiota ja apuaineen optimointia tutkitaan.
  • Säännelty reitti[ . Älykkäät insuliinijärjestelmät ovat yhdistelmävalmisteita (lääke + laite + mahdollisesti biologinen), mikä vaikeuttaa hyväksyntää. FDA on antanut ohjeet glukoosi-vastaavalle insuliinille, mutta mitään tuotetta ei ole vielä hyväksytty. Yritysten on tehtävä laajoja kliinisiä tutkimuksia turvallisuuden ja tehokkuuden osoittamiseksi suhteessa standardihoitoon.

Tulevaisuuden ohjeet

Ala kehittyy nopeasti, ja useat uudet suuntaukset lupaavat nopeuttaa kehitystä.

Integraatio jatkuviin glukoosimonitoreihin ja suljettuihin algoritmiin.[[] Vaikka täysin itsenäiset nanokantajat toimivat itsenäisesti, niiden yhdistäminen elektroniseen CGM:ään voisi tarjota varmuuskopiointia ja mahdollistaa nanokantajaherkkyyden mukautumisen. Esimerkiksi älypuhelinsovellus voisi kalibroida julkaisukynnyksen potilaan päivittäisen toiminnan perusteella.

Biohajoavia ja implantoitavia laitteita.[] Tutkijat suunnittelevat implantteja, jotka sisältävät insuliini- ja glukoosi-vastaanottavia kalvoja. Nämä voitaisiin korvata muutaman kuukauden välein. Älyinsuliini-implantaatti [ MIT.:n tuoreimmat työt [ käyttävät hydrogeeliä, joka turpoaa glukoosin vaikutuksesta vapauttaen insuliinia pienestä sisäisestä säiliöstä.

Henkilökohtainen nanolääketiede.[] Potilaskohtaisia tekijöitä, kuten aterian ajoitusta, insuliiniherkkyyttä ja elämäntapaa voitaisiin käyttää räätälöityjen nanoageneraattoreiden suunnitteluun. Esimerkiksi henkilö, jolla on nopea glukoosipiikit aterian jälkeen, saattaa hyötyä nopeavaikutteisesta formulaatiosta, kun taas toinen hitaampi aineenvaihdunta saattaa tarvita pitkävaikutteista depot-tilaa. Koneoppiminen voisi auttaa optimoimaan polymeerikoostumuksia.

Yhdistäminen muiden hormonien kanssa.[ Kaksoisvapautusjärjestelmät, jotka tuottavat samanaikaisesti insuliinia ja glukagonia glukoosin vähäisessä muodossa, voisivat edelleen vähentää hypoglykemiariskiä. Tällaiset biohormonit on testattu sähköisesti; nanomateriaalipohjaisia versioita tutkitaan parhaillaan.

Oraalinen annostelu.[[] Glukoosille reagoiva suun kautta otettava insuliini käyttäen nanopartikkeleita, jotka selviävät mahasta ja vapauttavat insuliinia suolistossa glukoosin imeytymisen seurauksena. Useat ryhmät työskentelevät nanopartikkelilla päällystettyjen kapseleiden kanssa, jotka avautuvat ohutsuolessa glukoosipitoisuuden noustessa.

Samanaikaisesti, kehitys materiaalitieteessä tuottaa uusia glukoosi-resistentti polymeerejä nopeampi vasteaika ja parempi biokompetenssi. Konvergenssi nanoteknologia, synteettinen biologia, ja tekoäly voivat pian tuottaa tuotteen, joka on valmis parhaaseen aikaan.

Päätelmä

Älykkäät, insuliiniin reagoivat lääkkeet perustuvat nanomateriaaleja edustavat transformatiivinen lähestymistapa diabeteksen hallintaan. Matkimalla haiman kyky aistia glukoosia ja vapauttaa insuliinia reaaliajassa, nämä alustat lupaavat vähentää taakka injektioiden, minimoida hypoglykemia, ja parantaa yleistä glykeemistä valvontaa. Vaikka merkittäviä haasteita liittyvät biokompetenssi, vapauttaa kinetiikin, ja valmistus edelleen, tutkimus on kiihtymässä. Useat järjestelmät etenevät kohti kliinisiä kokeita, mahdollisuus yhden viikon tai jopa kerran kuukaudessa injektion, joka automaattisesti sopeutuu kehon tarpeet on siirtymässä tieteisfiktiosta konkreettiseen todellisuuteen. Sadille miljoonille ihmisille elää diabetes, että todellisuus ei voi tulla pian tarpeeksi.