Oksidatiivinen stressin ymmärtäminen diabetesmellituksessa

Diabetes mellitus on krooninen aineenvaihduntahäiriö, joka vaikuttaa yli 500 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Sen määrittelevä ominaisuus, krooninen hyperglykemia, laukaisee monimutkainen kaskadi biokemiallisia häiriöitä, jotka vahingoittavat lähes kaikkia elinjärjestelmiä. Keskeinen kuljettaja tämän vahingon on oksidatiivisen stressin, tila, jossa tuotanto reaktiivinen happi laji (ROS) ylittää kehon luonnollinen antioksidantti puolustus. Diabeteksessa, liikaa glukoosia tulvii mitokondriot vaskulaarinen endoteelisoluja, aiheuttaa elektronin kuljetusketju tuottaa liikaa superoksidia. Tämä alkuräjähdys ROS aktivoi neljä suurta vahinkoa polkuja: polyolia, joka kuluttaa NADPH ja kuluttaa kriittinen antioksidantti glutationi; kiihtyvä muodostuminen kehittyneiden glutation lopputuotteiden (AGES); aktivoi proteiinikinaasi C (PCC) isoformes; ja heksosamiinin.

Seuraukset tämän hapettava on isku ovat kliinisesti syvä. Vaskukseen, ROS hapettaa matalan tiheyden lipoproteiinit ja häiritsevät tuotantoa typpioksidi, keskeinen vasodilataattori ja tulehdusta estävä molekyyli. Tämä johtaa endoteelin toimintahäiriö, esiaste ateroskleroosi ja sydän-ja verisuonitauti. Munuaisten, oksidatiivisen stressin vahingoittaa glomerulaarinen podsyymit ja mesangiaaliset solut, ajo diabeettinen nefropatia. Hermokudoksissa, se edistää demyelinaatio ja aksonaalinen menetys nähdään diabeettinen neuropatia. Jopa haima beetasolu on herkkä, koska sen luontaisesti alhainen antioksidantti kapasiteetti tekee siitä erityisen alttiita oksidatiiviselle vauriolle, heikentää insuliinin eritystä.

Seleenin biologiset toiminnot ihmisen fysiologiassa

Selenium vaikuttaa biologisiin vaikutuksiinsa lisäämällä selenoproteiinit, ainutlaatuiseen proteiiniluokkaan, joka sisältää aminohapposelenokysteiinin. Ihmisen genomi koodaa noin 25 selenoproteiinia, joista suurin osa osallistuu redokseihin säätelyyn, kilpirauhashormonin metaboliaan ja immuunitoimintaan. Selenokysteiinin yhdistäminen on monimutkainen prosessi, joka edellyttää erikoistunutta tRNA:ta ja spesifistä kanta-silmukan rakennetta mRNA:ssa, joka tunnetaan SECIS-elementtinä. Näiden proteiinien joukossa glutationiperoksiaasi (GPX) ja tioredoksiinireduktaasi (TxNRD) -perhe ovat laajin tutkittu niiden roolien tutkimiseksi antioksidanttipuolustuksessa.

Selenoproteiinit ja hapettumisenestoaineet

GPX-perhe katalysoi vetyperoksidin ja orgaanisten hydroperoksidien vähentämisen käyttämällä glutationia pelkistävänä aineena. GPX1, joka on joka kerta ilmaistu sytosolin muoto, on primaarisen sensori ja solunsisäisen vetyperoksidin haaskalinnaaja. GPX4 on ainutlaatuinen sen kyvylle vähentää suoraan fosfolipidin hydroperoksidien määrää solukalvoissa, jolloin se on kriittinen ferroptoosin estäjä, raudasta riippuvainen solujen kuoleman muoto, joka on yhä enemmän mukana diabeetikoissa munuaissairauksissa ja kardiomyopatiassa. Diabeetikoissa näiden entsyymien toiminta on usein huonolaatuista seleenin puutteen tai oksidatiivisen kysynnän lisääntymisen vuoksi. Tioredoxin reduktaasit (TxNRD1 ja TxNRD2) ovat yhtä tärkeitä.

Seleeniaineenvaihdunta ja insuliinin signaalin antaminen

Seleenin ja insuliinin signaalien suhde on monimutkainen ja annoksesta riippuvainen. Jotkut prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että seleenin lisäosa voi lisätä insuliinin stimuloimaa glukoosin sisäänottoa adiposyyteihin ja hepatosyytteihin. Hidastavan stressin avulla seriini/treoniinikinaasit, jotka voivat estää RS-1- ja PI3K-signaalin välittämistä, voivat kuitenkin aiheuttaa paradoksaalista haittaa insuliinin signaalille. Esimerkiksi GPX1-reseptorin yli-ilmentyminen transgeenisillä hiirillä johtaa hyperinsulinemiaan ja liikalihavuuteen, mikä johtuu todennäköisesti ROS:n yli-kinnöksistä.

Seleenin ja diabetestulosten yhdistäminen kliininen näyttö

Seleenin ja diabeteksen kliiniset tiedot ovat laajoja, mutta usein ristiriitaisia. Suhde näyttää riippuvan voimakkaasti seleenin lähtötasosta, käytetyn seleenin annoksesta ja muodosta sekä mitatuista erityistuloksista.

Ihmisen havaintotutkimukset

Epidemiologiset tutkimukset ovat maalanneet monimutkaisen kuvan. Yhdysvalloissa tehdyn kansallisen terveys- ja ravitsemustutkimuksen (NHANS) poikkileikkaustiedot ovat osoittaneet positiivisen yhteyden seerumin seleenipitoisuuksien ja diabeteksen esiintyvyyden välillä. Tämä on johtanut huoleen korkea seleenistatuksen mahdollisista haitoista. On kuitenkin tärkeää tulkita näitä löydöksiä varovaisesti, sillä käänteistä syy-yhteyttä ja sekavuutta ei voida sulkea pois. Henkilöt, joilla on diagnosoitu diabetes, ovat saattaneet muuttaa seleenin metaboliaa. Toisaalta prospektiiviset kohorttitutkimukset, joita on tehty väestöissä, joiden lähtötason seleenipitoisuus on alhaisempi, kuten Euroopassa ja Itä-Aasiassa, ovat ilmoittaneet, että seleenin saanti on suurempi kuin tyypin 2 diabeteksen vaara ja parempi sokeritauti.

Interventiotutkimukset ja meta-analyytit

Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) tarjoavat suoraa kokeellista näyttöä. julkaistussa vuoden 2020 meta-analyysissä (Nutrients[] yhdistettyjä tietoja kahdeksasta RCT:stä, joihin osallistui yli 500 diabetespotilasta. Analyysissä todettiin, että seleenilisä (tyypillisesti 100...200 μg/vrk) vähensi merkittävästi seerumin malondialdehydiä (MDA) ja lisäsi glutationia peroksidaasin aktiivisuutta. C-reaktiivisen proteiinin, HbA1c:n ja HOMA-IR:n vaikutukset olivat kuitenkin merkittävästi vähentyneet, ja tilastollisesti ei-merkittäviä. Sitä vastoin tutkimuksessa annettiin seleeniä 200 μg/vrk selenometioniinina tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille 12 viikon ajan.

Prekliiniset ja mekanistiset tutkimukset

Eläin- ja solumallit osoittavat johdonmukaisesti seleenin suojaavan potentiaalin hyperglykemian aiheuttamia vaurioita vastaan. Rotan streptotsotosiinin aiheuttama diabetes, seleenin lisäravinteen palautettua GPX-toimintaa munuaiskudoksessa, vähentynyt histologinen merkki mesangiaalisen laajenemisen, ja vähentynyt virtsan albumiinin erittyminen. In viljellään ihmisen endoteelisoluja altistuu korkea glukoosi, hoito natriumseleniitti esti nousu ROS, suojattu apoptoosia vastaan, ja säilytettiin mitokondriotoiminnan aktivoimalla Nrf2-ARE-reitti. Nämä tutkimukset tarjoavat vahvan biologisen uskottavuuden suojaava rooli seleeni, erityisesti mikrovaskulaarisia komplikaatioita.

Arvioidaan Seleenin täydentämistä: hyödyt, riskit ja käytännön käyttö

Diabeetikkojen mahdolliset hyödyt

  • Lähdetyt hapettavat stressin biomarkkerit:[ Useissa interventiotutkimuksissa on osoitettu, että seleenilisä vähentää MDA:ta, F2-isoprostaaneja ja muita rasvan peroksidaatiotuotteita.
  • Parennettu antioksidanttikapasiteetti:[] Seleeni lisää johdonmukaisesti GPX:n aktiivisuutta plasmassa ja punasoluissa, mikä vahvistaa kehon etulinjan puolustusta ROS:ta vastaan.
  • Tulehduskipuja estäviä vaikutuksia: CRP:n, IL-6:n ja TNF-α:n vähenemistä on havaittu joissakin tutkimuksissa, mikä viittaa verisuonten terveyteen kohdistuviin suojavaikutuksiin.
  • Tue komplikaatioita vastaan: Vaikka suoraa toimintaa koskevat tiedot ovat rajalliset, havaintonäyttö yhdistää riittävän seleenin saannin diabeettisen nefropatian ja neuropatian pienempään riskiin.
  • Insuliiniherkkyyden muutokset: Joissakin tutkimuksissa on havaittu pieniä mutta suotuisia muutoksia HOMA-IR:ssä, erityisesti henkilöillä, joilla seleenipitoisuus on alhainen.

Liiallisen seleenin saannin riskit

Krooninen suuri annos seleenin saanti johtaa selenoosiin, jolle on ominaista valkosipulin haju hengityksessä, metallin maku, hauraat kynnet, hiustenlähtö ja ruoansulatuskanavan oireet. Vakava toksisuus voi aiheuttaa perifeeristä neuropatiaa ja hengitysvaikeuksia. Myrkyllisyyden lisäksi on kasvava huoli metabolisesta haitoista. Kuten NPC-tutkimuksessa todettiin, suuri annos seleeniä saattaa lisätä tyypin 2 diabeteksen kehittymisen riskiä yksilöillä, joilla on riittävä lähtötaso. Mekanismiin voi liittyä suprafysiologista GPX:n toimintaa, joka häiritsee normaalin insuliinin toiminnan vaatimaa herkkää redoksaalista signaalia. Aikuisilla siedettävä ylä-annos (UL) on 400 μg/vrk, mutta jopa pienempi annos (200 μg/vrk) on yhdistetty riskiin erityisissä populaatioissa. Tämä korostaa tarvetta saada kohdennettua, pikemminkin kuin yleistä, lähestymistapaa lisä.

Ruokavalion lähteet ja suositeltava otto

Parapähkinät ovat seleenin keskittyneet ravintolähteet; yksi pähkinä voi tarjota 75.95 μg, ja kuluttaa yli neljä tai viisi pähkinää päivässä voi nopeasti ylittää UL. Muita erinomaisia lähteitä ovat keltaevätonnikala, ruijanpallas, sardiinit, katkarapu, elinten lihat ja munat. Kasviruokien seleenipitoisuus, kuten jyviä ja siemeniä, vaihtelee merkittävästi riippuen maaperästä, jossa ne on kasvatettu. Aikuisille suositeltu ruokavalio (RDA) on 55 μg päivässä, tavoitteena saavuttaa plasman seleenipitoisuus 70.120 μg/l. Useimmat diabeetikot voivat täyttää tarpeensa tasapainoisen ruokavalion avulla. Niille, jotka tarvitsevat lisän, koska vahvistettu alhainen tila tai malabsorptiiviset olosuhteet, selenometioniini tai seleeni-rikastettu hiiva on parempi johtuu sen korkea hyötyosuus ja turvallisempi kertyminen profiili.

Käytännön suositukset diabetespotilaille

Ensimmäinen vaihe diabeetikolle harkita seleenilisän saantia on arvioida niiden ruokavalion. Yksinkertainen ruokatiheys kysely voi tunnistaa, onko saanti todennäköisesti riittämätön. Jos puute epäillään, terveydenhuollon tarjoaja voi tilata plasma- tai koko veren seleenitesti. Lisäykset ei yleensä suositella henkilöille, joilla on riittävä lähtötaso (plasma seleeni > 120 μg/l). Niille, jotka ovat puutteellisesti, päivittäinen annos 50..100 μg selenometioniinia on tyypillisesti riittävä palauttamaan optimaalinen tila. On tärkeää välttää monikomponentti "antioksidanttisekoitukset," jotka voivat sisältää piilotettuja mega-annoksia seleeniä.

Potilaat, joilla on diabeettinen munuaissairaus vaativat erityistä varovaisuutta, koska munuaisten vajaatoiminta voi johtaa seleenin kertymisen ja lisääntynyt myrkyllisyyden riski. Samoin, yksilöiden, jotka käyttävät antikoagulantteja tai kemoterapia lääkkeitä olisi kuultava terveydenhuollon tarjoaja ennen kuin aloitat mitään täydentää, koska seleeni voi olla vuorovaikutuksessa näiden lääkkeiden. Paras strategia on usein elintarvikkeiden ensimmäinen lähestymistapa, jossa seleeniä runsaasti elintarvikkeita osana yleistä terveellistä ruokavaliota kuten Välimeren ruokavalio.

Tulevat linjat ja vastaamattomat kysymykset

Seleenin rooli diabeteksen hoidossa on edelleen aktiivinen tutkimusalue. Laajat, pitkäaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, jotka voivat johtaa vaikeisiin kliinisiin päätetapahtumiin. Kuten kardiovaskulaariset tapahtumat, nefropatian eteneminen tai retinopatian kehittyminen.Tulevien tutkimusten on myös katettava seleenin lähtötason tila, geneettiset polymorfismit (kuten GPX1 Pro198Leu- ja SPPE1-variantit) ja seleenin spesifinen muoto. Lisäksi seleenin potentiaali raskausdiabetesta ehkäisevässä hoidossa, kuten ebselen (GPX-mimeetti), on lupaava myös silloin, kun se voi tarjota selenoproteiineille katalyyttisen hyödyn ilman systeemiseen seleenin kertymiseen liittyviä riskejä. Tutkimus seleenin roolista tiineyden diabeteksen ehkäisyssä ja sen vaikutuksesta diabeetikkodiikaan.

Päätelmä

Seleenillä on todellista potentiaalia ravinteena kattavassa diabeteksen hoitosuunnitelmassa, pääasiassa sen keskeisen roolin kautta antioksidanttiselenoproteiineissa. Kliiniset todisteet osoittavat selvästi, että seleenipuutoksen korjaaminen voi vähentää oksidatiivisen stressin ja tulehduksen riskiä. Tiedot ovat kuitenkin yhtä selkeitä, että enemmän ei ole parempi. Riittävän tai korkean seleenitason omaavilla henkilöillä on todellinen metabolisen haitan ja mahdollisen toksisuuden riski. Nykyinen näyttöpohja tukee yksilöllistä lähestymistapaa: arvioida seleenin perustasoa ravinnon arvioinnin tai laboratoriokokeiden avulla, korjata puutteita asianmukaisilla annoksilla biosaatavaa seleeniä (50...200 μg/vrk) ja välttää satunnaisia suuria annoksia sisältäviä lisäravinteita. Kun se on integroitu huolellisesti laajempaan Glysemikontrollin ja ravinteiden dieettiin, seleeni voi olla arvokas väline lievittää oksidatiivisen diabeteksen taakkaa.

Seleeniä ja kroonista tautia koskevaa lisälukea varten on tutustuttava Nih-ruokavaliovalmisteiden toimistoon Seleenin tietosivu, 2020-metanaanalyysiin seleenistä ja oksidatiivisesta stressistä diabeteksessa[ ja [ Amerikan diabetesyhdistyksen ravintohoitostandardeihin.