Ymmärtäminen yhteys välillä tyypin 2 diabetes ja krooninen tulehdus

Tyypin 2 diabetes (T2D) on monimutkainen metabolinen häiriö ominaista insuliiniresistenssi ja progressiivinen beeta-solujen toimintahäiriö. Kuitenkin, tauti ei ole pelkästään ongelma glukoosiaineenvaihdunta. Kasvava elin näyttöä tunnistaa krooninen alhainen tulehdus sekä kuljettaja ja seuraus T2D. Tulehdus sytokiinit kuten kasvainnekroosi tekijä alfa (TNF-α), interleukiini-6 (IL-6), ja akuutti-vaiheen proteiinit kuten C-reaktiivinen proteiini (CRP) ovat usein koholla yksilöillä T2D. Tämä inflammatorinen milieuu edistää insuliiniresistenssiä, endoteelihäiriö, ja kehitystä mikro- ja makrovaskulaarisia komplikaatioita.

Hyperglykemia itsessään laukaisee hapetusstressiä ja aktivoi tulehdusreittejä, mukaan lukien ydintekijä-kappa B (NF-κB) -signaalia, joka vahvistaa sytokiinin tuotantoa entisestään. Adipoosikudos, erityisesti sisäelinten rasva, toimii endokriinisenä elimenä, joka erittää pro-inflammatorisia adipokineja kuten leponiinia ja vastuksena, samalla kun vähentää tulehdusta estävää adiponektiinia. Tämä luo itseperpetuoivan syklin, jossa tulehdus pahentaa aineenvaihduntaa, ja huono metabolinen kontrolli polttoaineet enemmän tulehdusta. Näin ollen terapeuttisia strategioita, jotka eivät vain laske veren glukoosia, mutta myös lievittää systeemistä tulehdusta, ovat erityisen lupaavia parantamaan pitkän aikavälin tuloksia potilailla, joilla on T2D.

GLP-1:n reseptorisalpaajien rooli aineenvaihdunta- ja tulehdusasetuksissa

Glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonistit ovat muodostuneet glukoosia alentaviksi aineiksi, jotka jäljittelevät endogeenisen inkretiinihormonin vaikutusta. Alun perin kehitetty parantamaan insuliinin eritystä glukoosista riippuvaisella tavalla, nämä yhdisteet ovat osoittaneet pleiotrooppisia vaikutuksia paljon enemmän kuin glykeemiset kontrolli. Kliiniset tutkimukset ovat yhdistäneet GLP-1 RA -hoitoon, jossa on vähennetty kardiovaskulaarisia tapahtumia, jatkuvaa painon alenemista ja vähentynyt verenkierrossa olevien tulehdusmerkkiaineiden määrää. Nämä edut ovat asettaneet GLP-1 RA:t kulmakiviksi hoitoja modernissa T2D:n hoidossa.

GLP-1:n tulehdusta estävät mekanismit ovat monimuotoisia. Ne sisältävät insuliiniherkkyyden paranemista, oksidatiivisen stressin vähenemistä, immuunisolujen toiminnan modulaatiota ja suoria vaikutuksia verisuonien endoteeliin. GLP-1:n reseptorit ilmaistaan immuunisoluihin, kuten monosyytteihin, makrofageihin ja lymfosyytteihin, jolloin nämä lääkeaineet voivat suoraan moduloida tulehdussignaaleja. Lisäksi GLP-1:n aiheuttamaa painonlaskua voidaan käyttää myös suun kautta annettavana lääkemuotona. Suun kautta annettavalla hoidolla on merkittäviä vaikutuksia potilaiden pääsyyn ja hoitoon.

Suun kautta Semaglutidi: Ensimmäinen suun kautta annettava GLP-1 RA ja sen ainutlaatuinen edut

Suun kautta annettava semaglutidi, jota markkinoidaan nimellä Rybelsus, on merkittävä edistysaskel diabeteksen hoidossa. Muotoilemalla semaglutidia imeytymistä tehostavan natriumin kanssa N[]]]-(8-[2-hydroksibentsoyyli] amino) kaprylaatti (SNAC) voi imeytyä mahan limakalvon läpi, jolloin saavutetaan terapeuttista vaikutusta riittävä systeeminen hyötyosuus. Tämä suun kautta annettava reitti poistaa injektioiden tarpeen, mikä on merkittävä este hoidon aloittamiselle ja osallistumiselle monille potilaille.

Soveltuvuus suun kautta annettu on laajentanut potilaiden, jotka voivat hyötyä GLP-1 nivelreuma hoito. Potilaat, joilla on neulan fobia, jotka matkustavat usein, ja henkilöt, jotka yksinkertaisesti mieluummin suun kautta lääkkeitä nyt ovat käytettävissä tämän voimakkaan terapeuttisen luokan. Imeytymisen ominaisuudet suun kautta semaglutidi vaatii erityisiä anto- ohjeita: tabletti on otettava tyhjään vatsaan pieni määrä puhdasta vettä, vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäinen ateria. Tämä hoito takaa johdonmukaisen imeytymisen ja ennustettavissa farmakokinetiikka. Saatavissa olevat 3 mg, 7 mg, ja 14 mg annokset mahdollistavat joustavan titrauksen perusteella potilaan yksilöllinen vaste ja siedettävyys.

Kliiniset todisteet tulehtumisen merkkien vähentämisestä

C-reaktiivinen proteiini (CRP)

Korkean herkkyyden CRP (hs-CRP) on riippumaton ennustaja sydän- ja verisuoniriskin riski diabeteksessa ja koko väestössä. PIONEER-tutkimuksessa suun kautta annettava semaglutidi laski jatkuvasti hs-CRP-tasoja lumelääkkeeseen verrattuna. Esimerkiksi PIONEER 5 -tutkimuksessa, jossa potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, arvioitiin hs-CRP-hoidon ero noin - 16% 26 viikon hoidon jälkeen. Samanlaisia pienennyksiä on havaittu muissa PIONEER-alatutkimuksissa, joissa on todettu GLP-1 RA:n luokkavaikutus, joka vaikuttaa olevan vähintään osittain riippumaton glyseemisen paranemisesta.

CRP-arvon pieneneminen suun kautta annetun semaglutidin yhteydessä on kliinisesti merkittävää. Jokainen CRP:n keskihajonta pienenee noin 20-30% kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin pienenemisestä väestötutkimuksissa. Vaikka kaikki tämä riski ei johdu suoraan CRP-arvon pienenemisestä, nämä tiedot viittaavat merkittävään vaskulaariseen suojaan. Tärkeää on, että tulehdusta estävä vaikutus CRP:hen havaitaan jo 4-8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, ennen kuin merkittävä painon muutos on yleensä tarpeen 12-16 viikon kuluttua.

Kasvainnekroositekijä-Alfa (TNF-α)

TNF-α on tärkeä tulehdusta edistävä sytokiini, joka häiritsee insuliinin signaalia seriinifosforyloivan insuliinireseptorin substraatti-1:n avulla ja heikentää siten insuliinin vaikutusta solutasolla. TNF-α-arvojen suureneminen on T2D:n tulehdukselliselle tilan ominaispiirre ja korreloi suoraan insuliiniresistenssin vaikeusasteen kanssa. []2021 satunnaistetussa tutkimuksessa suun kautta otettavaan semaglutidiin perehtyneiden potilaiden seerumin TNF-α-pitoisuus pieneni tilastollisesti merkitsevästi viikolla 26.

Tämä vaikutus TNF-α: n hoitoon liittyi adiponektiinin pitoisuuksien paraneminen, suojaava adipokiini, johon liittyy tulehdusta ja insuliinia herkistäviä ominaisuuksia.Adiponektiinin samanaikainen lisääntyminen ja TNF-α: n väheneminen luovat suotuisamman tulehdustasapainon. Tällainen sytokiinien modulaatio voi parantaa endoteelitoimintaa, vähentää leukosyyttien kiinnittymistä verisuoniin ja vähentää aherogeneesiä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia prekliinisten mallien havaintojen kanssa, joissa GLP- 1 - reseptorin aktivoituminen supisti suoraan TNF- α: n tuotantoa aktivoiduista makrofageista.

Interleukiini-6 (IL-6)

IL-6 on toinen keskeinen tulehdusta edistävä sytokiini, joka liittyy akuutin vaiheen vasteeseen ja krooniseen diabetekseen. Se toimii keskeisenä tulehduskaskadin välittäjänä ja stimuloi akuutin vaiheen proteiinien, kuten CRP:n, tuotantoa maksassa. PIONEER-tutkimusten post-hoc-analyyseistä saadut tiedot osoittavat, että suun kautta annettuun semaglutidihoitoon liittyy 10...155%:n lasku IL-6:n pitoisuuksissa, mikä säilyi, kun painoa ja HbA1c:n muutoksia oli muutettu. Tämä viittaa tulehdusta estävään vaikutukseen, joka on vähintään osittain riippumaton metabolisista parannuksista.

IL-6:n määrän pieneneminen suun kautta otettavan semaglutidin yhteydessä on erityisen huomionarvoista, koska IL-6 liittyy myös diabeettisten komplikaatioiden patogeneesiin. Kohonneet IL-6-tasot liittyvät nefropatian, retinopatian ja neuropatian riskin lisääntymiseen. Laskemalla IL-6:ta, suun kautta otettava semaglutidi voi auttaa keskeyttämään näitä komplikaatioita ajavat tulehduskaskadit. Lisäksi IL-6:n väheneminen vähentää maksan CRP-synteesiä ja luo positiivisen tulehdusta estävän takaisinkytkentäsilmukkan.

Muut tulensuojatut merkkiaineet

CRP:n, TNF-α:n ja IL-6:n tunnettujen merkkiaineiden lisäksi esiin nousee näyttöä siitä, että suun kautta annettu semaglutidi vaikuttaa muihin tulehdusparametreihin. Fibrinogeeni, akuuttivaiheinen proteiini, joka edistää tromboosia ja kohoaa kroonisessa tulehduksessa, on osoittanut vähäistä vähenemistä joissakin analyyseissä. Chemokyynejä, kuten monosyyttien kemoattrantin proteiini-1:tä (MCP-1), jotka rekrytoivat monosyyttejä tulehduspaikkoihin, mukaan lukien ateroskleroosilaatat, voivat myös olla säänneltyjä. Adhesion-molekyylit, mukaan lukien vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli-1:tä (VCAM-1) ja solujen välistä adheesiomolekyyli-1:tä (ICAM-1), jotka helpottavat leukosyyttien adheteotiota endoteeliin, vaikuttavat vastaavasti.

Ehdotetut tulehdusta ehkäisevän toiminnan mekanismit

Tarkkoja reittejä, joiden kautta suun kautta annettu semaglutidi lievittää tulehdusta tutkitaan edelleen aktiivisesti, mutta kokeellisesta ja kliinisestä tutkimuksesta on tullut esiin useita hyvin tuettuja hypoteesia:

  • Insuliiniherkkyyden parantaminen[ . ... Vähentämällä insuliiniresistenssiä semaglutidi vähentää epäsuorasti rasvakudoksesta ja aktivoiduista makrofageista peräisin olevien tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa.
  • Hapettavissa olevien rasitusten väheneminen . ... GLP-1-reseptoriaktivaation on osoitettu vähentävän reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa endoteelisoluissa ja monosyyteissä. Tämä oksidatiivisen stressin väheneminen auttaa sammuttamaan tulehduskaskadin, sillä ROS toimii keskeisenä signaalinantomolekyylinä tulehdusreaktoreissa.
  • Ydintekijä-κB (NF-κB) -signaalin muuttaminen[ . ... Semaglutidi estää NF-κB:n aktiivisuutta leukosyyttien osalta, vähentää TNF-α:n, IL-6:n ja muiden tulehdusvälittäjäaineiden transkriptiota. NF-κB toimii tulehduksen pääkytkimenä ja sen esto aiheuttaa laajoja tulehdusta estäviä vaikutuksia.
  • Vaippa makrofagipolarisaatiossa[ . ... GLP-1 RA:t edistävät siirtymistä tulehdusta edistävistä M1-makrofageista adipoosikudoksen M2-makrofageihin. Tämä muutos vähentää tulehdussyklonaalisten sytokiinien eritystä ja lisää tulehdusta estävien tekijöiden, kuten IL-10:n tuotantoa.
  • Gut-johdetut tulehdusta estävät vaikutukset[] ... .................................................................................................................................................................................................................................

Nämä toimet on eritelty -katsauksessa ]-lehden [Frontiers in Pharmalogy[]-lehdessä julkaistusta GLP-1 RA-tulehdusta estävistä ominaisuuksista.

Vaikutukset sydän- ja verisuoniriskin vähentämiseen

Sydän- ja verisuonitauti (CVD) on edelleen tärkein sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja T2D:ssä. Krooninen tulehdus on ateroskleroosin perustekijä, joka alkaa vuosia ennen kliinisten tapahtumien ilmaantumista. Laskemalla CRP-, TNF-α- ja IL-6:n pitoisuutta, suun kautta annettu semaglutidi saattaa heikentää ateroskleroosin plakkien etenemistä, vähentää plakin haavoittuvuutta ja vähentää repeämän ja tromboosin riskiä. SUSTAIN-6 kardiovaskulaarisia tuloksia sisältävä tutkimus, johon liittyi injisoitava semaglutidi, osoitti merkitsevää 26% vähenemistä yhdistetyssä päätetapahtumassa, joka oli sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, ei-kuolema sydäninfarkti tai ei-fataalinen aivohalvaus (riskisuhde 0,74).

Vaikka suun kautta annettavan lääkemuodon erityinen kardiovaskulaarisia tuloksia koskeva tutkimus on vielä kesken, samankaltaisuus farmakokinetiikassa, farmakodynamiikkassa ja kliinisissä vaikutuksissa viittaa vahvasti vastaavaan kardiovaskulaariseen suojeluun. Suun kautta otettavan semaglutidin tulehdusta estävät vaikutukset todennäköisesti vähentävät tätä riskiä ja täydentävät glyseemisestä kontrollista ja painon laskusta saatavia hyötyjä. Lisäksi semaglutidin yhteydessä havaitut verenpaineen ja rasva-arvojen parannukset lisäävät sydän- ja verisuoniperäistä hyötyä.

Vaikutus diabeettisiin komplikaatioihin CVD:n ulkopuolella

Systeeminen tulehdus edistää kaikkien suurten diabeettisten komplikaatioiden patogeneesiä sydän- ja verisuonitaudin lisäksi. Diabeettinen nefropatia, glomerulusten sisällä esiintyvät tulehduskaskadit ajavat mesangiaalista laajentumista, podulosyyttien vaurioita ja albumiiniuriaa. Prekliiniset mallit osoittavat, että GLP-1 nivelreumat voivat vähentää virtsan albumiinin eritystä ja säilyttää podulosyyttien toiminnan, vaikutukset, jotka välittyvät osittain tulehdusta estävistä mekanismeista. Suun semaglutidin kyky vähentää tulehdusta aiheuttavia merkkiaineita voi siten muuttua suojaavaksi hyödyksi.

Diabeettisessa retinopatiassa, verkkokalvon mikrogliaaliaktivaatiossa ja tulehduksessa on mukana verisuonivuotoja, neovaskulaarisia vaurioita ja neuronaalisia vaurioita. GLP-1-reseptorit ilmaistaan verkkokalvosoluissa ja niiden aktivoitumisen on osoitettu vähentävän oksidatiivisea stressiä ja verkkokalvon tulehdusta. Vaikka suun semaglutidin vaikutukset retinopatiaan vaativat erityistutkimusta, tulehdusprofiili viittaa mahdollisiin hyötyihin. Diabeettisen perifeerisen neuropatian osalta tulehdus vaikuttaa hermokuituvaurioihin ja kipusignaaliin. GLP-1 RA:t ovat osoittaneet neuroprotektion vaikutuksia eläinmalleissa ja lisäävät mahdollisuutta, että suun kautta annettu semaglutidi voi hidastaa neuropatian etenemistä tulehdus- ja neurotrotrotrotrofisten toimien kautta.

Suun kautta otetun Semaglutidin turvallisuusprofiili ja siedettävyys

Suun semaglutidi on yleensä hyvin siedetty eri potilasryhmissä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan luonteeltaan, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ja ummetus. Nämä oireet, jotka ovat annosriippuvaisia, taipumus vähentää ajan mittaan ja tehokkaasti lieventämällä asteittain annoksen suurentaminen. Vaiheittainen titrausohjelma 3 mg 7 mg: sta 14 mg: aan on suunniteltu erityisesti parantamaan ruoansulatuskanavan siedettävyyttä.

Pieni mutta tärkeä riski akuutti haimatulehdus on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Potilaita tulee neuvoa tunnistamaan oireita, kuten vaikea vatsakipu säteilevä selkä, pahoinvointi ja oksentelu. Koska teoreettinen riski C-solujen hyperplasia havaittu jyrsijätutkimuksissa, semaglutidi on vasta-aiheinen potilailla, joilla on ollut medullaarinen kilpirauhassyöpä. Tärkeää, lisääntynyttä haimatulehduksen tai haimasyövän riskiä ei ole vahvistettu laajamittaisissa yhdistetyissä analyyseissä, mutta jatkuva seuranta on edelleen varovainen. Suun kautta annetun semaglutidin vaikutus tulehdusmarkkkereihin ei näytä tuovan uusia tai odottamattomia turvallisuussignaaleja, koska tulehdusvaikutukset ovat yhdenmukaiset vakiintuneiden GLP-1 RA-hoitomekanismien kanssa.

Vertailu injektoitavaan Semaglutidiin ja muihin GLP-1:n nivelreuma-aikoihin

PIONEER 4 - tutkimuksessa verrattiin suoraan suun kautta annettavaa 14 mg:aa ja injisoitavaa liraglutidia 1, 8 mg:aan, mikä osoittaa vastaavan HbA1c:n, kehon painon ja tulehdusmarkkerien pienenemisen.

Kun harkitaan muita suun kautta otettavia glukoosia alentavia aineita, muita GLP-1-RA:n estäjiä ei tällä hetkellä ole saatavilla suun kautta. DPP- 4- estäjillä, kuten sitagliptiinilla, on minimaalinen vaikutus tulehdusta vastaan, sillä ne nostavat vain hieman endogeenista GLP-1-tasoa. SGLT2-estäjät, mukaan lukien empagliflotsiini ja kanagliflotsiini, vähentävät tulehdusta eri väylillä, mukaan lukien virtsahappopitoisuuden lasku ja adipokiiniprofiilien paraneminen.

Suun kautta annetun semaglutidin integrointi kliiniseen käytäntöön

Kun otetaan huomioon aineisto, suun kautta otettavaa semaglutidia on harkittava hoidon alussa potilailla, joilla on T2D ja jotka tarvitsevat glukoosipitoisuutta alentavaa hoitoa ja painonhallintaa, erityisesti niillä potilailla, joilla on kohonnut sydän- ja verisuoniriski. Tulehduskipulääkkeet lisäävät kliinistä arvoa, mahdollisesti oikeuttavat sen käytön myös potilailla, joilla ei ole todettua sydän- ja verisuoniperäistä CVD:tä, mutta joilla on näyttöä systeemisestä tulehduksesta. Käytännön kliininen lähestymistapa edellyttää hoidon aloittamista 3 mg:n annoksella vuorokaudessa 30 päivän ajan, minkä jälkeen annosta nostetaan edelleen 7 mg:aan, ja sitä nostetaan edelleen 14 mg:aan, jos tarvitaan lisägleemia tai painon laskua.

Tarkkailu tulehdusmarkkerit kuten hs-CRP voi olla hyödyllistä valikoiduille potilaille, erityisesti niille, joilla on korkea lähtötaso, jotka saavat eniten hyötyä tulehduskipulääkityksestä. Klinikoiden on neuvottava potilaita erityisten antotarpeiden mukaan: tabletti on otettava tyhjään vatsaan, jossa on enintään 120 ml pelkkää vettä, vähintään 30 minuuttia ennen ruoan, juomien tai muiden suun kautta otettavien lääkkeiden nauttimista. Kun tabletti on otettu, potilaiden on odotettava vähintään 30 minuuttia ennen syömistä. Tämä hoito varmistaa lääkkeen tasaisen imeytymisen ja optimaaliset kliiniset tulokset. Suun kautta otettava semaglutidi voidaan yhdistää tehokkaasti metformiiniin, SGLT2-estäjiin, perusinsuliiniin tai muihin lääkeaineisiin, vaikka varovaisuutta on noudatettava sulfonyyliurean suurentuneen hypoglykemiariskin vuoksi.

Tulevaisuuden tutkimussuuntaukset ja vastaamattomat kysymykset

Useita tärkeitä tutkimuskysymyksiä on edelleen avoinna. Pitkän aikavälin vaikutus suun semaglutidi kovan kardiovaskulaarinen päätetapahtumat, erityisesti yhteydessä tulehdusta suunnattu ensisijainen mekanismi, ei ole vielä täysin vahvistettu. PIONEER ohjelman sydän- ja verisuonialatutkimukset odotetaan antavan arvokasta tietoa tästä kysymyksestä. On myös epäselvää, onko anti-inflammatorisia vaikutuksia suun semaglutidi ovat säilyneet yli kaksi-kolme vuotta jatkuva hoito ja ovatko ne vähenevät jälkeen lääkkeen käytön lopettaminen. Vuorovaikutus suun kautta semaglutidi ja suoliston mikrobiome edustavat jännittävä nouseva alue, koska alustavien tutkimusten mukaan GLP-1 RAs voivat suotuisasti muuntaa mikrobikoostumusta, joka puolestaan voi osaltaan edistää systeemisiä anti-inflammatorisia vaikutuksia.

Toinen lupaava tutkimusalue on yhdistelmähoito sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on toisiaan täydentäviä tulehduskipulääkkeitä. Suun kautta annettavan semaglutidin ja pieniannoksisen kolkisiinin yhdistelmä, tulehdusta vähentävä lääke, jonka on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumia COLCOT-tutkimuksessa, tai kanakinumabin, IL-1β-estäjän, kanssa, tutkitaan parhaillaan varhaisvaiheen tutkimuksissa. Nämä yhdistelmät voivat tarjota additiivisia tai synergistisiä anti-inflammatorisia hyötyjä. Lopuksi, tutkimus suun kautta otettavan semaglutidin vaikutuksista tulehdukseen prediabetesta ja liikalihavuutta varten, olosuhteet, joissa matalan asteen tulehdus on myös keskeinen patogeenistä, on käynnissä ja saattaa laajentaa käyttöaiheita tälle monipuoliselle aineelle.

Päätelmä

Suun kautta annettu semaglutidi laajentaa GLP-1-RA-hoidon edut laajemmalle potilasryhmälle poistamalla injektioiden tarpeen, jolloin hoito aloitetaan ja hoitoon sitoutuminen on merkittävä este. Sen lisäksi, että lääke on osoittautunut tehokkaaksi glykeemisessä kontrollissa ja painon vähentämisessä, se alentaa jatkuvasti keskeisiä tulehdusmarkkereja, kuten hs-CRP:tä, TNF-α:ää ja IL-6:ta, jotka ovat mekaanisesti yhteydessä diabeettisiin komplikaatioihin ja kardiovaskulaariseen riskiin. Vaikka tulehdusta ehkäiseviin mekanismeihin liittyy insuliiniherkkyyden paranemista, oksidatiivisen stressin vähentämistä, NF-κB-signaalien modulaatiota, makrofagipolarisaation muutoksia ja mahdollisia suolistovälitteitä vaikutuksia yhden suun kautta otettavan hoidon aikana. Vaikkakin tarvitaan lisätutkimusta näiden tulehdusmuutosten pitkäaikaisen kliinisen vaikutuksen täydelliseksi määrittämiseksi, nykyinen näyttö tukee suun kautta annettavan semaglutidin käyttöä arvokkaana aineena tyypin 2 diabeteksen kokonaisvaltaisessa hallinnassa.