Mitä tiatsolidiinidionit ovat?

Thiazolinedionit ovat suun kautta otettavia verensokeria alentavia lääkkeitä, jotka parantavat insuliiniherkkyyttä aktivoimalla peroksisomin proliferatori-aktivoitua gammareseptoria (PPAR-γ). Tätä ydinreseptoria moduloi geenien ilmentymistä, joka liittyy adipogeneesiin, glukoosin soluun ja rasva-aineenvaihdunnan hoitoon. Tämän ryhmän kaksi päälääkettä ovat pioglitatsoni ja rosiglitatsoni. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkealan agentti FDA: n 1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alkupuolella hyväksymää lääkettä käytettiin yleisesti toisen tai kolmannen linjan hoitona tyypin 2 diabeteksen hoitoon, usein yhdistettynä metformiiniin, sulfonyyliureaan tai insuliiniin. Vaikka niiden käyttö on vähentynyt, koska ne ovat olleet turvallisempia ja niillä on todettu merkittäviä luustoon liittyviä haittavaikutuksia: suurentunut murtumien riski.

TZD:n kemiallinen rakenne sisältää tiatsolidiini-2,4-dionirenkaan, joka on välttämätön PPAR-γ-sitoutumiselle. Rosiglitatsoni (merkki Avandia) ja pioglitatsoni (Actos) eroavat toisistaan sitoutumisaffiniteettinsa ja jatkovaikutustensa suhteen.

Historiallisesti tZD-lääkkeitä pidettiin läpimurtona insuliiniresistenssin hallinnassa. Kuitenkin turvallisuustietojen kertyessä sääntelyvirastot asettivat rajoituksia niiden käytölle. FDA julkaisi vuonna 2011 turvallisuustiedonannon rosiglitatsonin sydän- ja verisuoniriskeistä, ja tuoreemmat varoitukset ovat tuoneet esiin murtumavaaran. Tänään pioglitatsonia määrätään yleisemmin kuin rosiglitatsonia, mutta molemmat vaativat huolellista luun terveyttä ennen hoidon aloittamista.

Todisteet tzD:ien ja luumurtumien yhdistämisestä

Kliiniset tutkimukset

Ensimmäinen selvä osoitus luun haittavaikutuksesta tuli ADOPT-tutkimuksesta (Diabetestulos Progression Trial, 2006), jossa satunnaistettiin 4360 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta saamaan rosiglitatsonia, metformiinia tai glutyburidia. Naisilla, jotka saivat rosiglitatsonia, oli huomattavasti enemmän murtumia. Erityisesti käsivarsi- ja jalka- ja jalka- murtumia. DREAM- tutkimuksessa arvioitiin rosiglitatsonia potilailla, joilla glukoosin sietokyky oli heikentynyt, havaittiin myös lisääntynyttä murtumien määrää.

Tämän jälkeen tehdyissä analyyseissä ja veteraanien diabetestutkimuksessa (VADT) vahvistettiin nämä tulokset. Rosiglitatsonia käyttäneiden naisten murtumien määrä oli 30% suurempi kuin muiden veren glukoosipitoisuutta pienentävien hoitojen.

Meta-Analyses ja havaintotiedot

Useissa meta-analyyseissä on vahvistettu ja määritetty vaara. A 2016 Diabeteshoito[] meta-analyysi (yli 60 000 osallistujaa) raportoi naisten murtumien 1,45:n ja 1,20:n (jälkimmäisten ei tilastollista merkitystä) suhteellisen riskin, ja vuoden 2020 meta-analyysissä 22:n yli 2,5 miljoonan osallistujan tutkimuksen yhteydessä ilmoitettiin, että TZD:n käyttö aiheutti 35%:n suuremman murtumariskin miehillä ja 20%:n suuremman riskin miehillä.

Riski ilmenee ensimmäisen käyttövuoden aikana ja jatkuu jatkuva altistuminen. Murtumapaikat ovat pääasiassa ei-nikamien: ranteen, olkaluun, lonkan ja jalka. Lonkanmurtumat ovat erityisen huolissaan niiden korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi vanhemmilla potilailla. Tärkeää, nikamamurtumat . jotka ovat ominaisia postmenopausaalinen osteoporoosi. Ne eivät ole merkittävästi koholla, mikä viittaa selvään luuston haurauden kuvioon aiheuttama TZD.

Murtumisriski Luutiheyden muutokset

Luutiheyden (BMD) lasku noin 1...2 prosentin vuositasolla on dokumentoitu TZD-käyttäjillä, mikä on verrannollinen varhaiseen postmenopausaaliseen menetykseen. Tämä menetys vaikuttaa erityisesti aivoluuhun lonkassa ja kyynärvarressa, mikä on yhdenmukaista havaitun murtumajakauman kanssa. Kaksienergiarön absorptiometria (DXA) osoittaa, että TZD-aiheinen luun mineraalitiheyden menetys on riippumaton lähtötilanteesta, mikä tarkoittaa sitä, että myös potilaat, joilla on normaali luumassa, ovat vaarassa, vaikka potilaat, joilla on aiemmin ollut osteopenia tai osteoporoosi, kokevat suurimman absoluuttisen riskin kasvun ] Osteoporoosi International [ -tutkimuksessa 2022 systemaattisen katsauksen kokonaislon jälkeen.

Murtumariski voidaan aliarvioida pelkästään luun mineraalitiheyden muutosten vuoksi. Jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että myös luun laatu heikkenee tZD-potilailla, erityisesti ne vähentävät luun tiheyttä tiheyden ollessa indeptoitu kollageenin ristisiteiden ja mikroarkkitehtuurin muutosten seurauksena. Korkearesoluutioiset perifeeriset tietokonetomografiatutkimukset (HR-pQCT) ovat osoittaneet, että tZD-käyttäjillä on ohuempia kortikosteroideja ja vähemmän trabekulaarisia luun tilavuuslukuja kuin muilla kuin käyttäjillä, jotka vastaavat luun mineraalitiheyden osalta.

TZD-induktiivisen luun menetyksen mekanismit

PPAR-γ ja Mesenchymal kantasolun kohtalo

PPAR-γ ilmaistaan luuytimen mesenkymalisten kantasolujen, osteoblastien ja osteoklastien muodossa. Kun tZD aktivoi PPAR-γ:n, se osoittaa mesenkymaalisen kantasoluerittelyn tasapainon osteoblastogenesis-kasvusta adipogeneesiin. Tämä vähentää luunmuodostuvien osteoblastien määrää ja lisää luuytimen adipositeettia. Histomorfometriatutkimukset eläimillä ja ihmisillä vahvistavat luunmuodostumien vähentyneen ja trabekulaarisen paksuuden vähentyneen. Vaikutus välittyy pääasiassa PPAR-γ2-isoformin kautta, joka ilmenee ensisijaisesti adipogeneesina ja osteoblastin esiasteina. Koputushiiren malleissa PPAR-γ:n poistaminen mesenkymaalisten kantasolujen osalta estää täysin TZD-aiheisen luun häviämisen.

Osteoklastiaktiivisuus ja luun resorptio

Tukahdutusreaktion lisäksi tZD:t voivat lisätä osteoklastin aktiivisuutta säätelemällä ydintekijä-κB ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattoria ja vähentämällä osteoprotegeriinipitoisuuksia. Nettovaikutus on negatiivinen luutasapaino: luun resorptio joko lisääntyy tai pysyy muuttumattomana luun muodostuessa. Markkerit, kuten prokollageenin tyyppi 1 N-terminaalipropeptidi (P1NP) -drop, kun taas C-telopeptidi (CTX) usein nousee tai pysyy vakaana. Jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet, että TZD:t lisäävät skleroosin tuotantoa, joka on Wnt-signaalin estäjä, joka estää osteoblastin toimintaa. Tämä kaksoismekanismi.

Muut luustovaikutukset

PPAR-γ-reitin ulkopuolella tZD- annokset voivat heikentää insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1 (IGF- 1) paikallista tuotantoa, mikä yleensä tukee luun muodostumista. Ne voivat myös muuttaa kalsium- ja fosfaattitasapainoa, vaikka nämä mekanismit ovatkin vähemmän vakiintuneita. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että TZD-hoidetut eläimet kehittävät ohuempia kortikooseja, vähentynyttä trabekulaarista määrää ja heikentynyttä luuainesta, mikä liittyy hallittujen lastaustestien lisääntyneeseen murtumanopeuteen. Ihmisen luubiopsien TZD-altistus liittyy osteoidin paksuuden vähenemiseen ja mineralisaation viiveeseen, mikä osoittaa, että luun vähäinen vaihtuvuus voi heikentää mikrovaurioiden korjaamista.

Vaikutus luun laatuun tiheyden ulkopuolella

Kasvava näyttö viittaa siihen, että tZD-lääkkeet vaikuttavat luun kollageeniin ja mineralisaatioon. Eläinmallit osoittavat, että TZD-hoito lisää kypsymättömien ja kypsien kollageenin ristilinkkien suhdetta ja vähentää luun sitkeyttä. Lisäksi TZD- muutokset luuytimen rasvakoostumuksessa voivat häiritä osyyttien normaalia mekanosenssia. Nämä ei-tiheysvaikutukset voivat selittää murtumariskin suurenevan enemmän kuin pelkän luun mineraalitiheyden odotetaan kasvavan.

Potilasryhmät, joilla on suurin riski

Postmenopausaaliset naiset

Seksuaalinen dimorfismi on vankka löytö: naisilla, erityisesti miehillä, joilla on ollut vaihdevuodet, on huomattavasti suurempi murtumariski kuin miehillä. Estrogeenin puutos kiihdyttää jo luun häviämistä ja tzD:t lisäävät tätä vaikutusta. ADOPT-tutkimuksessa murtumien ilmaantuvuus rosiglitatsonilla oli 9,3 tapausta 1000 potilasvuotta kohti ja 3,5 tapausta tuhatta kohti metformiiniryhmässä. Postmenopausaalisilla naisilla on noin kaksinkertainen murtumariski muiden kuin käyttäjien keskuudessa.

Iäkkäät aikuiset

Yli 65-vuotiailla potilailla on korkeampi absoluuttinen murtuma, vaikka suhteellinen riski kasvaakin yhtä paljon eri ikäryhmissä. Hauraus, sarkopenia ja heikentynyt tasapaino lisäävät kaatumisvaaraa, joka usein aiheuttaa murtumia. TZD:n aiheuttama luun hauraus ja ikään liittyvä kaatumisriski ovat erityisen vaarallisia. Kaiser Permanente Northern California -tietokannasta tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että 70-vuotiailla ja sitä vanhemmilla tritiumdioksideilla oli lonkkamurtuman ilmaantuvuus 14,5 per 1000 henkilö -vuotta, kun taas muualla kuin käyttäjillä oli 8,2 tapausta 1000:a kohden.

Potilaat, joilla on jo ollut osteoporoosi tai alhainen luun mineraalitiheys

Henkilöt, joilla on alhainen luumassa tai aiempi haurausmurtuma, ovat kaikkein haavoittuvimpia. tZD-arvot voivat nopeuttaa luun häviämistä, työntää osteopeniaa sairastavat potilaat nopeasti osteoporoottisiin. National Osteoporoosi Foundation suosittelee välttämään tZD-arvoja potilailla, joilla on aiempi haurausmurtuma tai T-pistemäärä alle . ...2.5 ([]]Luontoterveyden ja osteoporoosin säätiö[[]). Potilailla, joilla on ollut ranteen tai lonkanmurtuma, absoluuttinen riski voi kasvaa TZD-hoidon aikana jopa 2.03 ylimääräistä murtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Hoidon kesto ja kumulatiivinen altistus

Murtumariski on annoksesta ja kestosta riippuvainen. Kuuden tutkimuksen meta-analyysissä ilmoitettiin, että murtumariski oli 1,3 ≤ 12 kuukauden hoidon aikana, 1,5 12.24 kuukauden ajan ja 1.7 >24 kuukauden ajan. Pitkäkestoiset käyttäjät kohtaavat suurimman vaaran ja riski jatkuu vielä hoidon lopettamisen jälkeenkin, vaikkakin se saattaa ajan mittaan vähentyä. Tanskalaisessa vuoden 2018 kohorttitutkimuksessa todettiin, että murtumariski oli suurentunut vähintään kahden vuoden ajan tzD-hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että luun vaje ei ole palautunut nopeasti.

Diabetes - ja lääkitysvuorovaikutukset

Diabetes itsessään heikentää luun mikroarkkitehtuuria hyperglykemian aiheuttaman oksidatiivisen stressin ja kehittyneiden glykaation lopputuotteiden (AGES) kertymisen kautta. AGES-kollageenin ristiside, vähentää luun sitkeyttä ja lisää haurautta. Neuropatia ja retinopatia lisäävät kaatumisriskiä. Samanaikaiset lääkkeet kuten loop-diureetit, glukokortikoidit, protonipumpun estäjät ja selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät voivat edelleen heikentää luun terveyttä. Ennen trisodaatin aloittamista on tärkeää tarkistaa lääkitys; erityistä huomiota on kiinnitettävä ortostaattista hypotensiota tai sedaatiota aiheuttaviin lääkeaineisiin.

Sääntelytoimet ja kliiniset ohjeet

Vuonna 2011 FDA rajoitti rosiglitatsonin annostelua sydän- ja verisuonihuolten vuoksi, mutta murtumariski oli jo merkitty etikettiin. Pioglitazone. Pioglitazone. Etiketti päivitettiin vuonna 2016 sisällyttämään varoitus luunmurtumista naisilla. American Diabetes Association (ADA) Standards of Care suosittelee nyt, että tZD:tä käytetään varoen potilailla, joilla on suuri murtumien riski, erityisesti postmenopausaalisilla naisilla. FRAXin käyttöä (Fracture Risk Assessment Tool) kannustetaan ennen hoidon aloittamista ( WHO FRAX[). Monissa ohjeissa luetellaan nyt TZD:t vaihtoehtona vasta metformiinin jälkeen ja kun muita lääkeaineita on arvioitu, mikä kuvastaa kerääntyvää luusto-aineistoa.

Kliiniset vaikutukset ja hoito

Ennen hoitoa tehty arviointi

Ennen kuin lääkäri määrää tZD:n, hänen on arvioitava murtumariski validoiduilla välineillä kuten FRAX:lla. Jos potilaalla on 10 vuoden merkittävä osteoporoosimurtumariski, joka on yli 20% tai jolla on ollut haurausmurtuma, on vältettävä tZD:tä. DXA-arvon perustasoa suositellaan postmenopausaalisille naisille, miehille ≥ 50 vuotta ja kaikille, joilla on muita riskitekijöitä. Tarkista seerumin kalsium, 25-hydroksi-D-vitamiini ja lisäkilpirauhashormoni, jotta voidaan tunnistaa ja korjata luun terveyden vajeet ennen hoidon aloittamista.

Lisäksi tarkistaa potilaan syksyn historia. Ne, jotka ovat olleet kaksi tai useampia kaatuu viime vuonna ovat erittäin suuri riski murtuman ja ei pitäisi määrätä tzD ellei ehdottoman välttämätöntä ja mukana aggressiivisia kaatumisen ehkäisytoimenpiteitä. Electromyografia tai hermo johtuminen tutkimukset voivat olla perusteltuja, jos perifeerinen neuropatia epäillään.

Seuranta hoidon aikana

Potilaille jo tzDs, toistaa DXA joka 1. . D-vitamiinin lisä (800. ...2,000 IU/vrk) ja riittävä kalsiumin saanti (1 000. ..1,200 mg/vrk ruokavaliosta tai täydentää) ovat välttämättömiä. Vaikka rutiini luun vaihtuvuus markkereita ei yleisesti suositella, ne voivat olla hyödyllisiä tietyissä tapauksissa. Esimerkiksi jos BMD menetys on nopea tai jos antiresorptiivinen hoito lisätään. Matala paasto CTX (alle 100 ng/ml) voi osoittaa luun muodostumista ja auttaa päättämään lopettaa TZD. Fall estostrategioita. Myös lääkitys uudelleen tarkistaa välttää sedaatiota tai hypotensiota, fyysinen hoito tasapainossa ja vahvuus, ja kotiturvallisuusarvioita.

Milloin luunsuoja-aineet lopetetaan tai lisätään

Jos potilaalle kehittyy matalan murtuman tai luun mineraalitiheyden menetys (esim. > 5% lonkassa 1...2 vuoden aikana), TZD-hoito lopetetaan ja siirrytään vaihtoehtoiseen diabeteslääkitykseen. Jos potilas ei voi lopettaa hoitoa (esim. kaikkien muiden lääkeaineiden epäonnistumisen vuoksi), harkitse lääkkeen lisäämistä hoitoon, kuten bisfosfonaattiin (alendronaatti, risedronaatti) tai denosumabiin. Vuoden 2015 satunnaistettu tutkimus osoitti, että alendronaatti 70 mg viikossa estää TZD-hoitoon liittyvän lonkkaan liittyvän luun mineraalitiheyden menetyksen 18 kuukauden aikana. Rajalliset todisteet viittaavat siihen, että raloksifeeni saattaa lievittää TZD-aiheen aiheuttamaa luun menetystä postmenopausaalisilla naisilla, mutta se ei ole FDA-hyväksytty tähän tarkoitukseen.

Putoamisten ehkäiseminen keskeisenä strategiana

Koska monet TZD-liitosmurtumat johtuvat kaatumisista, monipuolinen kaatumisen ehkäisyohjelma voi vähentää riskiä huomattavasti. Ortostaattisen hypotension näyttö, vieroitus tai välttää lääkkeitä, jotka aiheuttavat huimausta tai sedaatiota, suosittelevat D-vitamiinia parantamaan lihasvoimaa, ja määrätä valvottuja liikuntaohjelmia, joihin sisältyy tasapaino- ja resistenssikoulutusta. American Diabetes Association (ADA) korostaa putoamisriskin seulontaa osana kattavaa diabeteshoitoa ([]ADA Standards of Medical Care in Diabetes]). Vuoden 2019 kohorttitutkimuksessa todettiin, että TZD-käyttäjillä, jotka osallistuivat syksyn ehkäisyohjelmiin, oli 40% pienempi murtumien ilmaantuvuus kuin niillä, jotka eivät.

Vaihtoehtoiset diabeteslääkkeet, joilla on luuston turvallisuus

Nyt on saatavilla laaja valikoima glukoosia alentavia aineita, joilla on neutraaleja tai suotuisia luustovaikutuksia. Vaihtoehto on usein yksinkertaisin tapa välttää TZD:hen liittyviä murtumia.

  • Metformiini: Ensilinjan hoito; monissa havainnointitutkimuksissa ei havaittu murtumien riskiä eikä mahdollisesti lievää lonkkamurtumia suojaavaa vaikutusta. Se on edelleen diabeteksen hallinnan kulmakivi.
  • Sulfonyyliureat[: Neutraali luuston aineenvaihdunta, mutta mukana on hypoglykemian ja painonnousun riskejä, jotka voivat lisätä kaatumisriskiä.
  • SGLT2-estäjät[ (kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, empagliflotsiini): CANVAS-tutkimuksen alustavia huolenaiheita kanagliflotsiinin murtumien riskistä ei ole toistettu suuremmissa meta-analyseissa. Tämänhetkiset todisteet viittaavat yleisesti neutraaleihin tai jopa hyödyllisiin vaikutuksiin BMD:hen, mahdollisesti painonpudotuksen ja fyysisen toiminnan paranemisen kautta. Käyttö on varovaista potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus tai suuri murtumariski ([]PubMed-arviointi[]).
  • GLP-1-reseptoriagonistit[ (liraglutidi, semaglutidi, dulaglutidi): Nämä aineet edistävät painonlaskua ja voivat parantaa luunmuodostusta. Murtumariskitiedot ovat sekavia mutta suurelta osin vakuuttavia. Ne ovat järkeviä ehdokkaita TZD-korvaushoitoon, erityisesti potilailla, jotka tarvitsevat painonlaskua.
  • DPP4-estäjät[ (sitagliptiini, saksagliptiini, linagliptiini): Eläinkokeet viittaavat osteoklastin mahdollisen vähenemisen eikä ihmisillä saatuihin tietoihin näytä lisääntyneen murtumien riskiä.
  • Insulin[: Eksogeenisella insuliinilla ei ole suoraa negatiivista vaikutusta luuhun, vaikkakin hypoglykemia voi lisätä kaatumisia. Se on turvallinen vaihtoehto potilaille, jotka tarvitsevat tehokasta glukoosin hallintaa ja joilla on suuri murtumariski.

Siirtyessään TZD:stä, on otettava huomioon potilaan yksilölliset tekijät: liikalihavat voivat hyötyä GLP-1-agonisteista, sydämen vajaatoimintaa tai kroonista munuaistautia sairastavat voivat hyötyä SGLT2-estäjistä ja muut lääkeaineet, jotka eivät siedä DPP4-estäjiä tai sulfonyyliureaa. Potilailla, joilla on todettu osteoporoosi, paras vaihtoehto on metformiini, DPP4-estäjät tai insuliini, koska heillä on kaikkein vakuuttavimmat luutiedot.

Käytännön suositukset klinikoille

  1. Suorita strukturoitu murtumariskiarviointi käyttäen FRAXia ja kliinisiä riskitekijöitä ennen TZD:n aloittamista. Dokumentoi riski-hyötykeskustelut lääkärinlausunnossa.
  2. Tilaa lähtötilanteessa DXA kaikille ≥ 50-vuotiaille ja ≥ 60-vuotiaille miehille sekä kaikille potilaille, joilla on muita riskitekijöitä (ennen murtumaa, glukokortikoidien käyttöä, alhainen paino, lonkkamurtuman suvussa).
  3. Limit TZD kesto mahdollisimman lyhyeen aikaan, joka on tarpeen glykeemisten tavoitteiden saavuttamiseksi. Tähtää ≤ 12 kuukauden hoitoon, jos mahdollista, erityisesti riskipotilailla.
  4. Kouluta potilaat nimenomaisesti [] lisääntyneestä murtumariskistä. Kannusta heitä ilmoittamaan kaatumisista, murtumista ja kaikista uusista luukipuista. Tarjoa kirjallista opetusmateriaalia.
  5. Monitorinen luun terveys vuosittain[: Toista DXA, jos epänormaali tai jos muita riskitekijöitä kehittyy; tarkista D-vitamiinin ja kalsiumin tila; täydentää tarvittaessa.
  6. Prioritisoi syksyn ehkäisy liikuntamääräykset, lääkitys täsmäytys, ja kotiturvallisuuden arvioinnit.
  7. Tarvitse heti, jos ilmenee murtuma tai jos luun mineraalitiheys laskee merkittävästi. Vaihda vaihtoehtoiseen aineeseen, jolla on parempi luuston turvallisuus.
  8. Konsultoi erikoislääkäri[ (endokrinologi, luunterveyden asiantuntija) potilaille, joilla on todettu osteoporoosi tai jotka tarvitsevat jatkuvaa TZD-hoitoa samanaikaisesti antiressorptiivisen hoidon kanssa.
  9. Pysy nykyisellä[] ja kehittyvällä näytöllä. FDA päivittää edelleen TZD:ien merkintöjä (]FDA TZD:n merkintämuutos[).

Kehittyvä tutkimus ja tulevaisuuden linjaukset

Viimeaikaisissa tutkimuksissa selvitetään, voivatko tietyt TZD-analogit tai selektiiviset PPAR-γ-modulaattorit säilyttää glykeemiset hyödyt ilman luutoksisuutta. Esimerkiksi balaglitatsoni ja muut osittaiset agonistit ovat osoittaneet vähemmän adipogeenista vaikutusta prekliinisissä malleissa. Kliinisissä tutkimuksissa on tarpeen selvittää, voivatko nämä aineet poistaa luustohaitoista johtuvan metabolisen tehon. Lisäksi PPAR-γ:n rooli osteosyyttien mekanosensoinnissa voi johtaa luunkontorapioihin, jotka suojaavat luunkoiria ja sallivat samalla TZD:n käytön. Tällä välin turvallisin lähestymistapa on edelleen käyttää tZD:tä vain potilailla, joilla on pieni murtumariski ja joilla on tarkka luuston terveydentila.

Päätelmä

Tiatsolidiinidionit pysyvät farmakologisesti erottuvassa ryhmässä, joka voi tehokkaasti parantaa insuliiniherkkyyttä ja tyypin 2 diabeteksen hallintaa. Kuitenkin murtumien vaara on vakiintunut PPAR-γ-välitteinen luunmuodostuma, luun resorption lisääntyminen ja nopeutunut BMD:n häviäminen. Naiset (erityisesti postmenopausaalisuus), vanhemmat aikuiset ja potilaat, joilla on luunpuutos, kohtaavat suurimman vaaran. Kun on saatavilla runsaasti vaihtoehtoista diabetesta sisältäviä lääkkeitä, joilla on neutraaleja tai hyödyllisiä luuston vaikutuksia rutiininomaiseen diabeteksen hoitoon, klinikalla on mahdollisuus vähentää hauraiden murtumien taakkaa ja parantaa yleistuloksia potilailla, joilla glyseemiset hyödyt ovat selvästi suuremmat kuin luuston riskit ja joita käytetään silloinkin pienimmällä tehokkaalla annoksella mahdollisimman lyhyen ajan.