Johdanto

Diabeteslääkkeet ovat muuttaneet tyypin 2 diabeteksen hoitoa, mikä mahdollistaa miljoonien potilaiden saada aikaan verensokerin hallinnan ja vähentää mikrovaskulaarisia ja makrovaskulaarisia komplikaatioita. Kuitenkin, kasvava joukko näyttöä osoittaa, että tietyt luokat näistä lääkkeistä vaikuttavat tahattomasti pitkällä aikavälillä luun terveyteen, mukaan lukien vähentynyt luun mineraalitiheys ja lisääntynyt riski murtumien. Tämä riski koskee erityisesti vanhempia aikuisia, postmenopausaalisia naisia, ja yksilöitä, joilla on jo osteopenia tai osteoporoosi. Ymmärtäminen mitä lääkkeitä on mukana, taustalla mekanismit, ja miten lieventää näitä riskejä on välttämätöntä kliinikoille ja potilaille, jotka pyrkivät tasapainottamaan tehokasta diabeteksen hallintaa luuston eheyden.

Tässä artikkelissa tarkastellaan kattavasti diabeteksen lääkehoidon ja luun terveyden suhdetta ja keskitytään tutkittuihin aineisiin: tiatsolidiinidionit, natrium-glukoosin kuljettajaproteiini 2 -estäjät ja glukagonin kaltaiset peptidi 1 -reseptoriagonistit. Siinä tarkastellaan myös strategioita, joilla seurataan luun terveyttä diabetespotilailla, ja keskustellaan vaihtoehtoisista hoitotavoista, joilla säilytetään sekä glykeeminen kontrolli että luun vahvuus.

Diabetes luutaudin riippumattomana riskitekijänä

Ennen kuin tutkitaan lääkitys vaikutuksia, on tärkeää huomata, että tyypin 2 diabetes itsessään liittyy lisääntynyt murtumariski, vaikka säätämällä luun mineraalitiheyden. Diabetes on yleensä korkeampi luun mineraalitiheys kuin koko väestö, mutta paradoksaalisesti he kokevat enemmän murtumia. Tämä johtuu osittain heikentynyttä luun laatua kertyminen pitkälle glykaatio lopputuotteiden kollageeni, vähentynyt luun vaihtuvuus, ja lisääntynyt kortikaalinen huokos. Lisäksi, diabetes lisää riskiä kaatuu kautta neuropatia, näön menetys, ja hypoglykeemisiä tapahtumia.

Spectrum Diabetes Lääkkeet ja niiden luustovaikutuksia

Useita lääkeluokkia on saatavilla tyypin 2 diabeteksen hoitoon, ja jokaisella on erilliset vaikutusmekanismit ja sivuvaikutukset. Vaikka useimpien suun kautta otettavien hypoglykeemisten aineiden katsotaan olevan turvallisia luulle, useat niistä ovat liittyneet haittavaikutuksiin havainnointitutkimuksissa ja kliinisissä tutkimuksissa.

Metformiini

Metformiini on edelleen tyypin 2 diabeteksen ensilinjan hoito, koska sen teho, kustannukset ovat alhaiset ja turvallisuusprofiili on suotuisa. Suuret kohorttitutkimukset osoittavat, että metformiinilla on joko neutraali tai mahdollisesti hyödyllinen vaikutus luun terveyteen. Metformiini aktivoi metformiinin avulla AMP-aktivoitua proteiinikinaasia, mikä voi edistää osteoblastien erilaistumista ja estää osteoklastien aktiivisuutta. Meta-analyysi satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole osoittanut merkittävää murtumien riskin lisääntymistä metformiinissa.

Sulfonyyliureat ja meglitinidit

Nämä insuliinin eritystä lisäävät aineet stimuloivat endogeenista insuliinin vapautumista ja ovat olleet käytössä vuosikymmeniä. Populaatiopohjaiset tutkimukset ovat raportoineet sekalaisia tuloksia murtumien riski. Jotkut analyysit osoittavat lievää lisääntymistä murtumien ilmaantuvuus, mahdollisesti hypoglykemian ja kaatumisten eikä suoria luuvaikutuksia. Tällä hetkellä todisteet eivät yhdistä voimakkaasti sulfonyyliureaa tai meglitinadia luukatoon, mutta varovaisuutta on noudatettava heikkoja vanhempia aikuisia, jotka ovat alttiita kaatumaan.

Tiatsolidiinidionit

Thiatsolidiinidionit, mukaan lukien pioglitatsoni ja rosiglitatsoni, ovat peroksisomien proliferatoriaktivoitu gammareseptori (PPAR-γ) -agonistit. Ne parantavat insuliiniherkkyyttä lisäämällä glukoosin soluunottoa rasvakudoksessa, lihaksissa ja maksassa. Kuitenkin PPAR-γ:n aktivointi luuytimen mesenkymaalisissa kantasoluissa siirtää erilaistumista pois osteoblastista ja kohti adiposyyttejä, mikä johtaa luun muodostumisen vähenemiseen. Lisäksi tiatsolidiinidionit lisäävät osteoklastin aktiivisuutta ja edistävät luun resorptiota. Maamerkki Womens Health Initiative -tutkimus ja sitä seuraavat meta-analyytit ovat johdonmukaisesti havainneet tiatsolidiinidionin käytön aiheuttaman murtumariskin kasvavan 30-50%, erityisesti naisilla ja vanhemmilla aikuisilla.

DPP-4:n estäjät

Dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4:n) estäjiä, kuten sitagliptiinia ja saksagliptiinia, pidetään yleensä luun terveyteen nähden neutraaleina. Ne nostavat endogeenista GLP-1-tasoa, jolla voi olla suotuisa vaikutus luun aineenvaihduntaan. Suuret kardiovaskulaariset tutkimukset ja havainnointitutkimukset eivät ole osoittaneet DPP-4-estäjillä suurentuneen murtumien riskiä. Pitkäaikaistiedot ovat kuitenkin rajallisia, ja joissakin tutkimuksissa luun mineraalitiheyden mahdollinen lievä väheneminen pitkittyneen käytön yhteydessä on edelleen elinkelpoinen vaihtoehto potilaille, jotka ovat huolissaan luustovaikutuksista.

GLP-1-reseptorisalpaajasalpaaja

GLP-1-reseptoriagonistit (esim. liraglutidi, semaglutidi, eksenatidi) ovat saaneet suosiota, koska niiden teho on alentunut glykeemisessä kontrollissa ja painon laskussa. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että GLP-1-reseptorit ilmaistaan osteoblastien ja osteoklastien yhteydessä, ja aktivaatio voi edistää luun muodostumista samalla kun resorptiota estävät tiedot ovat vähemmän yhdenmukaisia: joissakin tutkimuksissa murtumariski on pienentynyt liraglutidin käytön aikana, kun taas toisissa tutkimuksissa ei ole merkittävää eroa. Leader-tutkimuksessa todettiin, että liraglutidia saaneilla potilailla todettiin hiljattain pienempi murtumien ilmaantuvuus kuin lumelääkettä saaneilla potilailla.

SGLT2 -estäjät

SGLT2-estäjät (esim. kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, empagliflotsiini) ovat uudempi luokka, joka vähentää veren glukoosipitoisuutta edistämällä glukoosin erittymistä virtsaan. CANVAS-tutkimuksessa ilmeni aluksi huolta luun turvallisuudesta, ja sen mukaan kanagliflotsiinin aiheuttama murtumien määrä oli suurempi, erityisesti potilailla, joilla oli aiempi murtuma tai sydän- ja verisuonisairaus. Myöhemmissä tutkimuksissa on saatu aikaan ristiriitaisia tuloksia. Hypotesiinin mekanismeihin kuuluvat nestehukka, joka johtaa kaatumiseen, kalsiumin ja fosfaatin homeostaasiin, ja lisäkilpirauhashormonin (PTH) pitoisuuksien nousu. Potilaita, joilla oli aikaisemmin todettu luustosairaus, olisi seurattava, jos SGLT2-estäjiä ei ole osoitettu.

Insuliini

Insuliinihoito on usein tarpeen pitkälle edenneen diabeteksen. Hyperinsulinemia voi stimuloida luunmuodostusta insuliinin kaltaisten kasvutekijä-1-reseptorien kautta, mutta hypoglykemian ja laskun riski tasapainottaa mahdollisen hyödyn. Suuret havainnointitutkimukset osoittavat joko mitään yhteyttä tai vähäistä murtumien riskin lisääntymistä insuliinin käyttäjien keskuudessa, mikä johtuu todennäköisesti sairauden vaikeusasteesta ja heikkoudesta eikä suoraan lääkevaikutuksesta. Insuliini on edelleen välttämätön monille potilaille, mutta kaatumisen ehkäisystrategiat ovat tärkeitä.

Diabeteslääkkeiden aiheuttamat luunhukkamekanismit

Diabeteslääkkeiden luustovaikutukset ilmenevät useiden toisiinsa liittyvien reittien kautta, jotka häiritsevät herkkää tasapainoa luun resorption ja muodostumisen välillä.

PPAR-γ-aktivointi ja kapea-adipositiivisuus

PPAR-γ on adipogenaasin keskeinen säätelijä. Luuydinmikroympäristön PPAR-γ-aktivaatio ohjaa mesenchymal kantasoluja osteoblastilinjasta adipoosisoluihin. Tämä muutos vähentää osteoblastien määrää ja aktiivisuutta, mikä johtaa luun muodostumisen vähenemiseen. Samaan aikaan PPAR-γ-signaalin antaminen voi lisätä osteoklastigenesia tiatsolidiinidionin käyttäjillä, joka korreloi luun respression kanssa. Nettovaikutus on negatiivinen luutasapaino ja nopeutunut luun menetys, erityisesti kortikaalisilla paikoilla. Histomorfometriset tutkimukset osoittavat, että luuytimen adipoosin määrä on lisääntynyt tiatsolidiinidionin käyttäjillä.

Osteoblasti ja osteoklastien epätasapaino

SGLT2:n estäjillä seerumin fosfaattipitoisuuden lisääntyminen munuaisten kautta stimuloi fibroblastin kasvutekijää 23 (FGF23) ja PTH:ta. Kohonnut PTH ajaa luun resorptiota, johtaa kortikaaliseen ohenemiseen ja huokoisuuden lisääntymiseen. Lisäksi glukosurian aiheuttama nestevaje voi aktivoida reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän, jolla voi olla angiotensiini II:n kautta proresorptiivisia vaikutuksia. Sen sijaan GLP-1-agonistit sitoutuvat osteoblastien reseptoreihin, lisäävät syklistä AMP:tä ja edistävät osteoblastien eloonjäämistä ja toimintaa.

Hormonaaliset muutokset ja kalsiumin homeostaasi

Diabetes itsessään liittyy vähentynyt IGF-1 tasot ja muuttunut sukupuoli steroidi aineenvaihdunta, joka voi heikentää luun terveyttä. Jotkut lääkkeet edelleen muuntaa näitä hormoneja. Thiatsolidiinidionit alentaa verenkierrossa estrogeeni estämällä aromataasi aktiivisuutta, mikä voi pahentaa luun menetys postmenopausaalisilla naisilla. Insuliinihoito nostaa IGF-1, joka teoriassa tukee luun muodostumista, mutta suojaava vaikutus voi olla kompensoitu lisääntynyt sklerostiininin tasot. SGLT2-estäjät, lievä metabolinen asidoosi ketonin tuotannon voi myös stimuloi luun resorptio lisäämällä osteoklasti toimintaa. Ymmärtäminen nämä monimutkaiset yhteisvaikutukset on kriittinen ennustamaan yksittäisen potilaan riskiä.

Kliiniset vaikutukset ja riskinarviointi

Koska luun häviäminen on mahdollista, terveydenhuollon tarjoajien on arvioitava murtumien riski aloitettaessa tai jatkettaessa tiettyjä diabeteslääkkeitä, erityisesti riskiryhmiin kuuluvia potilaita.

Potilasryhmät, joilla on suurempi riski

  • Postmenopausaaliset naiset:[ Jo suurentunut riski estrogeenin puutoksesta johtuvalle osteoporoosille ovat näille naisille alttiimpia tiatsolidiinidionin aiheuttamalle luunmenetykselle. PPAR-γ-aktivaation ja estrogeenin vähentymisen yhdistelmällä on synergistinen negatiivinen vaikutus luun tiheyden kehittymiseen.
  • Old (≥ 65-vuotiaat):[]] Ikään liittyvä luun mineraalitiheyden väheneminen, sarkopenia ja suurempi kaatumisriski vahvistavat luiden vahvuutta vaarantavien lääkkeiden vaikutuksia.
  • Potilas, jolla on aiemmin ollut murtuma tai alhainen luun mineraalitiheys:[] Historiassa haurausmurtuma tai T-pistemäärä alle -2,5 on syytä käynnistää huolellinen lääkevalinta ja mahdollisesti välttää tiatsolidiinidionien tai kanagliflotsiinin käyttöä.
  • krooninen munuaissairaus: Munuaisten vajaatoiminta muuttaa kalsiumin ja fosfaattien metaboliaa, ja SGLT2-estäjät ovat vasta-aiheisia pitkälle edenneen kroonista munuaistautia (eGFR < 30 ml/min). Kuitenkin tiatsolidiinidionit saattavat kertyä ja pahentaa nesteen kertymistä, mikä voi vaikuttaa haitallisesti luustoon liikuntarajoitteisen liikkuvuuden kautta.
  • Glokortikoideihin tai muihin luukatoa aiheuttaviin aineisiin vaikuttavat henkilöt:[ Lääkeinteraktiot voivat aiheuttaa luustohaittoja. Esimerkiksi glukokortikoidit vähentävät luun muodostumista ja lisäävät resorptiota lisäämällä tiatsolidiinidionien vaikutuksia.

Luuterveyden seuranta

Kaksienergiaisen röntgensäteilyn perusarvojen määritys on suositeltavaa potilaille, jotka aloittavat tiatsolidiinidionin tai kanagliflotsiinin käytön, erityisesti jos heillä on muita riskitekijöitä. DXA-arvon toistaminen 1-2 vuoden välein voi seurata luun mineraalitiheyden muutoksia. Terveydenhuollon tarjoajien tulisi myös arvioida munuaisten toimintaa, seerumin kalsium-, fosfaatti- ja D-vitamiinitasoja. Laskeutumisriskin arviointi ja tasapainokoulutus tulisi sisällyttää rutiinihoitoon. Pitkäaikaisia tiatsolidiinidionien lähteitä sairastavien potilaiden kohdalla palveluntarjoajien tulisi harkita siirtymistä luun neutraaliin vaihtoehtoon, jos luun mineraalitiheys vähenee yli 3-5 prosenttia vuodessa. Murtumariskin arviointityökalua (FRAX) voidaan käyttää 10 vuoden murtumatodennäköisyyden määrittämiseen, vaikka se voi aliarvioida diabeteksen riskiä aiemmin mainittujen luun laatuongelmien vuoksi.

Toimitusjohtaja Diabetes Vaikka suojaa luut

Diabeetikon hoidon optimointi ei vaadi luunterveyden uhraamista. Monitekijäinen lähestymistapa, joka yhdistää elämäntapatoimenpiteet ja huomaavainen lääkehoito voi saavuttaa molemmat tavoitteet.

Elintapainterventiot

Painoa kantava liikunta (esim. kävely, lenkki, portaiden kiipeily) parantaa luun tiheyttä ja vähentää kaatumisriskiä. Resistenssikoulutus kaksi-kolme kertaa viikossa vahvistaa lihaksia ja tukee luun muodostumista. Riittävä kalsiumin saanti (1000-1200 mg/vrk ruokavaliosta ja lisäravinteista) ja D-vitamiini (800-1000 IU/vrk) ovat välttämättömiä erityisesti tiatsolidiinidionia tai SGLT2-estäjiä käyttäville potilaille. Tupakoinnin lopettaminen ja alkoholinkulutuksen hillitseminen voivat edelleen suojella luun terveyttä. Rekisteröity ruokavaliotyöntekijä voi auttaa suunnittelemaan suunnitelman, joka tukee myös glykeemisiä tavoitteita, kuten hiilihydraattien laskemista ja annoksen hallintaa. Diabeteksen osalta suositellaan painon alenemista, mutta äärimmäinen kalorinen rajoitus voi nopeuttaa luun häviämistä.

Farmakologiset vaihtoehdot

Jos tiatsolidiinidionihoito ei ole sopivaa tai jos havaitaan luukatoa, on olemassa useita vaihtoehtoja:

  • Metformiini on edelleen selkäranka ja on turvallinen luulle. Se voidaan yhdistää useimpiin muihin aineisiin.
  • GLP-1-reseptoriagonistit tarjoavat kardiovaskulaarisia ja painoisia etuja, ja niillä on mahdollinen luuston suoja. Liraglutidi ja semaglutidi ovat suositeltavia osteopeniaa sairastavilla potilailla.
  • DPP-4-estäjät ovat neutraaleja ja niitä voidaan käyttää yhdessä metformiinin kanssa.
  • SGLT2-estäjät[ (paitsi kanagliflotsiini) ovat yleensä turvallisia. Empagliflotsiini tai dapagliflotsiini voidaan valita potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta tai krooninen munuaissairaus.
  • Insulin voi olla tarpeen, mutta siitä on määrättävä syksyn ehkäisysuunnitelmissa.
  • Jos potilas tarvitsee tiatsolidiinidionia (esim. vaikea insuliiniresistenssi), harkitse bisfosfonaatin tai denosumabin lisäämistä luunmenetyksen estämiseksi, kun hän on käynyt luulääkärin kanssa. D-vitamiinia ja kalsiumlisää tulisi määrätä samanaikaisesti bisfosfonaatteja käytettäessä.

Yhteispäätös on ratkaisevan tärkeää: lääkärit pitäisi keskustella tasapainosta glykeemisten hyötyjen ja luun riskejä, sisällyttämällä potilaiden mieltymykset ja samanaikaisia sairauksia. Vanhemmilla aikuisilla, joilla on suuri murtumariski, välttämällä tiatsolidiinidionit ja kanagliflotsiini voivat olla varovainen ensimmäinen askel.

Putoamisten ehkäisystrategiat

Koska monet diabetekseen liittyvät murtumat johtuvat kaatumisista, putoamisen ehkäisy on keskeinen osa luun terveyden hallinta. Tähän kuuluu tarkistaa lääkkeitä, jotka aiheuttavat ortostaattista hypotoniaa tai hypoglykemiaa, optimoimalla näkö ja jalkahoito, arvioimalla kotiturvallisuutta (esim., poistamalla matkavaarat, parantamalla valaistus), ja rohkaisemalla tasapainoharjoituksia kuten taihi tai jooga. Insuliini- tai sulfonyyliureapotilaille, vähentää hypoglykemiariskiä huolellisesti annoksen säätäminen ja jatkuva glukoosin seuranta voi vähentää kaatumisesta johtuvia murtumia.

Tulevaisuuden suuntaviivat tutkimuksessa

Käynnissä olevilla tutkimuksilla pyritään selkeyttämään uudempien diabeteslääkkeiden luuston turvallisuutta ja tunnistamaan luun häviämistä ennustavia biomarkkereita. Korkearesoluutioisia perifeerisiä kvantitatiivisia tomografiatutkimuksia käytetään arvioimaan luun mikroarkkitehtuurin muutoksia luun mineraalitiheyden ulkopuolella, jolloin saadaan kattavampi kuva lääkkeen vaikutuksista luun laatuun. Lisäksi suoliston mikrobiomin rooli luun metabolian säätelyssä inkretiinihormonien kuten GLP-1:n avulla on nouseva raja. Suuret prospektiiviset tutkimukset, joissa murtuma on ensisijainen päätepiste, ovat tarpeen syy-seuraussuhteen määrittämiseksi ja kliinisten päätösten ohjaamiseksi.

Päätelmä

Tietyt diabeteslääkkeet, erityisesti tiatsolidiinidionit ja mahdollisesti kanagliflotsiini, aiheuttavat pitkän aikavälin riskejä luun terveydelle, joka vaatii huomiota. Mekanismit sisältävät PPAR-γ-aktivaatiota, kalsiumin homeostaasia ja hormonaalisia muutoksia, jotka johtavat luuntiheyden vähenemiseen ja murtumien esiintyvyyden lisääntymiseen. Sen sijaan metformiini, GLP- 1-agonistit ja useimmat DPP- 4-estäjät ovat turvallisia luulle. Diabeteksen hallinta osteoporoosin riskipotilailla edellyttää ennakoivaa lähestymistapaa: perustason kaksienergia-röntgenmittaus, säännöllinen seuranta, elämäntapojen optimointi ja luuneutraaleista tai luunsuojaavista lääkkeistä koostuvan hoidon valinta. Koska diabetesfarmakoopia laajenee, lääkärien on sisällytettävä luuston turvallisuus henkilökohtaiseen hoitoon suunnitelmia. Jatkuva tutkimus parantaa ymmärrystämme ja toivoa herättävää lääkitystä, joka säätelee glukoosia tinnomaan tinn.

]Lisätietoja: American Diabetes Association. Diabetes.org), Yhdistyneen kuningaskunnan prospektive Diabetes Study ([], UK PDS 33[]), CANVAS-tutkimusanalyysi ([[]]]], Neal et al., 2017]) sekä äskettäin tehty diabetesta ja luun terveyttä koskeva katsaus ([]) Lecka-Czernik & Rosen, 2020[).[[[]]]