Tyypin 1 diabeteksen ymmärtäminen

Tyypin 1 diabetes (T1D) on krooninen autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä vahingossa hyökkää ja tuhoaa insuliinin tuottavia beetasoluja sijaitsevat haiman saarekkeet Langerhans. Tämä tuhoaminen johtaa absoluuttinen puute insuliinin, hormoni välttämätön säätelemään veren glukoosin. Ilman riittävää insuliinia, glukoosi kertyy verenkiertoon, aiheuttaa hyperglykemiaa, joka voi vahingoittaa elimiä ja kudoksia ajan. T1D tyypillisesti esiintyy lapsuudessa tai nuoruus, mutta se voidaan diagnosoida missä iässä tahansa, mukaan lukien aikuisuus (joskus kutsutaan piilevä autoimmuuni diabetes aikuisilla, tai LADA). Toisin kuin tyypin 2 diabetes, joka on vahvasti yhteydessä insuliiniresistenssiin ja elämäntapaan, T1D on ensisijaisesti ajaa geneettinen alttius ja ympäristö laukaisimet. Ymmärtää tarkat mekanismit käynnistymisen ja etenemisen beeta-solujen autoimmunkulaation on kriittinen edistymisen strategioita ja kehittää hoitoja, jotka voivat pysäyttää tai kääntää sairauden.

Tyypin 1 diabeteksen geneettinen komponentti

Genetiikka on perustavan tärkeässä asemassa määritettäessä yksilön riski kehittää T1D. Vaikka perintömalli ei ole yksinkertainen Mendelian, lukuisia tutkimuksia.Näin ollen perhetutkimukset, kaksoistutkimukset, ja genomi-laaja-yhdistyminen tutkimukset (GWAS) . ovat osoittaneet, että geneettisiä tekijöitä muodostavat merkittävän osan tautialttiutta. Seuraavat kohdat tiivistää ensisijainen geneettinen osuus T1D riski.

  • ]Perhehistoria ja periytyvyys:[] T1D:n elinikä on noin 0,4 prosenttia. Kuitenkin ensimmäisen asteen sukulainen t1D:llä nostaa riskiä merkittävästi: noin 6% sisaruksille, 3.4% sairastuneen isän jälkeläisille ja 2...3% sairastuneen äidin jälkeläisille. Monozygoottisten kaksosten vastaavuusaste on 30.50%, kun taas ditsygoottisten kaksosten riski on noin 6...10%, kun otetaan huomioon voimakas periytyvä komponentti.
  • HLA-alue .HLA-alue . Suuri geneettinen määrittävä tekijä:[.T1D:hen liittyvä tärkein geneettinen sijainti on kromosomi 6p21:n (MHC) suurin histokompetenssikompleksi (MHC), joka tunnetaan ihmisen leukosyyttiantigeenina (HLA-alue).Toiset HLA-luokat II alleeleet.Erityisesti DR3-DQ2 ja DR4-DQ8. Confer suurin riski. Noin 90% T1D-lapsista kantaa yhtä tai molempia haplotyyppejä. Toisaalta jotkut alleelit, kuten DQB1*0602 ovat voimakkaasti suojaavia. HLA-geenit koodaavat proteiineja, jotka aiheuttavat T-soluille antigeenia, joten vaihtelut vaikuttavat suoraan immuunijärjestelmään.
  • Polygeeninen rakenne:[ HLA-alueen ulkopuolella on havaittu yli 60:tä muuta locia, jotka ovat moduloivia T1D-riskejä. Näitä ovat immuunijärjestelmään, insuliinin ilmentymiseen ja T-solujen aktivointiin liittyvät geenit. Esimerkkejä ovat IL2RA (CD25), IL-2-reseptorin alfaketju. Kukin losi vaikuttaa pieneen vaikutukseen, mutta kumulatiivisesti ne muuttavat immuunitasapainoa ja kynnystä autoimmunisiteetin kehittymiselle.

Yksityiskohtaiset geneettiset tekijät

  • HLA-luokka II Genes:[ Ensisijainen riski haplotyypit ovat DBB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DR3) ja DBB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4). Nämä haplotyypit johtavat HLA-molekyylien ilmentymiseen, joka tehokkaasti esittää beetasolujen autoantigeenejä (kuten insuliini, GAD65, IA-2 ja ZnT8) CD4+ T -soluissa, mikä käynnistää autoimmuunikakasadin.
  • Insulingeeni (INS):[] Muuttujalukutandem-toisto (VNTR) ennen insuliinigeeniä vaikuttaa insuliinin ilmentymisen tasoon kateenkorvassa. I-luokan VNTR-alleelit (lyhyimmät toistot) johtavat kateenkorvan ilmentymisen vähenemiseen, sentraation vähenemiseen ja insuliinireaktiivisten T-solujen poiston välttämiseen. Tämä lisää T1D-riskiä.
  • Muut epäilysgeenit:[ PTPN22 (rs2476601) koodaa tyrosiinifosfataasin, joka alentaa T-solujen aktivoitumista; riskivariantti vähentää tätä kontrollia. CTLA4-polymorfismit (esim. rs3087243) vaikuttavat CTLA-4:n ilmentymiseen, immuunitarkastuspistemolekyylin. IL2RA (rs12251307) muuttaa säätelyn T-solujen (Tregs) ja efektori T-solujen välistä tasapainoa. Lisägeenit, kuten IFIH1 (virus-RNA-anturoinnin yhteydessä) ja BACH2:n (transkriptional regulator) yhteyttä synnynnäiseen ja mukautuvaan t1D-riskiin.

Ympäristövaikutukset tyypin 1 diabetekseen

Geneettinen herkkyys ei yksin riitä aiheuttamaan T1D:tä; ympäristötekijät ovat olennaisia aiheuttajia, jotka käynnistävät tai nopeuttavat autoimmuuniprosessia. T1D-esiintyvyys on kasvanut nopeasti viime vuosikymmeninä, erityisesti länsimaissa, osoittaa voimakkaasti muuttuvaan ympäristöaltistumiseen. Lisäksi iältään alkanut suuntaus on muuttunut nuoremmaksi, mikä viittaa siihen, että aiheuttajia esiintyy aikaisemmin elämässä. Tutkijat ovat tunnistaneet useita hakijoita ympäristötekijöiksi, vaikka tarkat vaikutukset ja vuorovaikutukset ovat edelleen aktiivisia tutkimusalueita.

Virusinfektiot

Epidemiologisten ja laboratoriotutkimusten perusteella voidaan todeta, että virusinfektioiden (esim. coxsackievirus B. virusinfektion) kehittyminen voi aiheuttaa autoimmuniteetin useiden mekanismien avulla: molekyyli-immunikaatio (beeta-soluantigeenejä muistuttavat virusproteiinit), sivullisten aktivaatio (tulehdus, joka edistää itseantigeenien esiintymistä) tai beetasolujen suora vaurioituminen. DAISY- ja TEDDTY-tutkimukset ovat osoittaneet, että ulosteessa tai seerumissa havaittujen enterovirusinfektioiden riski on lisääntynyt, kun on kyse isoviraalisista autovasta-aineista geneettisesti riskialttiissa lapsissa.

Ruokavalion tekijät

Imeväisruoka ja varhainen ravitsemus ovat saaneet huomattavaa huomiota T1D-riskin mahdollisina muuntajina. []Ennenaikainen altistuminen lehmille [].Erityiskohtaisesti ennen 3...4 kuukauden ikää ...on yhdistetty suurentuneeseen riskiin joissakin tutkimuksissa, mahdollisesti beta-kasiinipeptidien vuoksi, jotka ovat ristireagoineet beeta-antigeenien kanssa. Samoin ] gluteenien varhaisvaiheen tuonti [ (viljat ennen 4 kuukautta tai 6 kuukautta) saattaa vaikuttaa immuunikypsytettyyn.TriGR-tutkimuksessa tutkittiin, onko vieroitettu laajasti hydrolysoituneeseen äidinmaidon proteiiniin (johtumattomien lehmien välttämiseksi) T1D-riskiä.

D-vitamiinin puute

Alhaiset D-vitamiinitasot raskauden ja varhaisen elämän aikana ovat johdonmukaisesti liittyneet suurempaan T1D-riskiin. D-vitamiinireseptorin (VDR) kautta immuunijärjestelmään vaikuttavat D-vitamiinin reseptori (D-reseptori) ilmaistuna antigeenia esittävillä soluilla ja T-soluissa. VDR-geenin polymorfismit ovat myös liittyneet T1D-herkkyyteen. Auringonvaloaltistus, ravinnon saanti ja lisäravinto vaikuttavat kaikkeen D-vitamiinin tilaan; T1D-ilmaantuvuus vaihtelee maantieteellisesti ja korreloi UVB-altistumiseen.

Maantieteellinen sijainti ja kausittaisuus

T1D:n esiintyvyys vaihtelee maantieteellisesti huomattavasti. Suomessa esiintyy maailman korkeinta määrää (noin 65 uutta tapausta 100 000 lasta kohti vuodessa), kun taas Kiinassa ja Venezuelassa on hyvin alhainen (< 1 / 100 000). Tämä pohjois-etelän kaltevuus heijastaa todennäköisesti geneettistä syntyperää, D-vitamiinisynteesiä ja tarttuvia sairauksia. Syntymän ja diagnoosin kausittaisuus . Syntymän ja diagnoosin T1D-arvon nousu syksyllä ja talvella .

Gut Microbiome

Ihmisen suolistomikrobiomilla on keskeinen rooli immuunikehityksen ja -sääntelyn kannalta. Useissa tutkimuksissa on havaittu eroja suoliston mikrobiootin koostumuksessa ja monimuotoisuudessa lasten välillä, jotka etenevät T1D:ksi ja terveiksi. ]Lähdetty monimuotoisuus[]] ja epätasapainoinen suhde yritysten ja bakteeriideiden välillä on havaittu ennen serokonversiota. Erityiset bakteerikannat, kuten Bifidobacterium[], [[]]Lactobacillus[[[]], ja tietyt butyraattia tuottavat bakteerit, voivat vaikuttaa suoliston läpäisevyyteen ja limakalvon immuniteettiin, mikä vaikuttaa beeta-solun autoimmuniteettiin.

Stressi ja muut tekijät

Psykologista stressiä, sekä ennen syntymää että lapsuutta, on ehdotettu mahdollisena laukaisevana tekijänä hypotalamuksen ja aivolisäkkeen akselin dysregulation kautta ja immuunitoiminnan muuttumisen vuoksi. Epidemiologista näyttöä on kuitenkin edelleen sekaisin. Muita tutkimuksen kohteena olevia tekijöitä ovat puhdistustuotteiden ja hygienian [] rooli (hygieniahypoteesi.

Genetiikan ja ympäristön välinen monimutkainen vuorovaikutus

Tyypin 1 diabetes ei kehity ellei geneettisesti altis yksilö kohtaa oikea ympäristö laukaisija herkässä vaiheessa. Tämä geenien ympäristö yhteisvaikutus on keskeinen sairaus.

Gene-Ympäristö - Vuorovaikutus

Tietyt geneettiset muunnokset voivat vain nostaa T1D-riskiä, kun niitä yhdistetään erityisiin ympäristöaltistuksiin. Esimerkiksi henkilöt, joilla on suuri riski HLA haplotyypeille, ovat alttiimpia enterovirusten aiheuttamalle autoimmuniteettille. IFIH1-geeni, joka koodaa virus-RNA-anturin, on muunnelmia, jotka muuttavat enterovirusten immuunivastetta; riskialleelit voivat vahvistaa infektion tulehdusvastetta, mikä lisää beetasoluvaurioiden todennäköisyyttä. Samoin suojaava HLA-alleeli voi heikentää virusten laukaisijoiden vaikutusta.

Altistuksen ajoitus ... Kriittiset Windows

Ympäristöaltistumisten ajoitus suhteessa immuunikehitykseen on kriittinen. Ensimmäiset elinvuodet edustavat haavoittuvuuden ikkunaa . Kun immuunijärjestelmä kypsyy ja sen sietokyky on vakaa. Altistuminen lehmälle ennen 3 kuukautta, gluteenin varhaiskäyttö ja enterovirusinfektiot lapsena kaikilla näyttävät olevan voimakkaampia vaikutuksia kuin altistuksilla myöhemmin lapsuudessa. TEDDTY-tutkimus on osoittanut, että isolet autovasta-aineet ovat tyypillisesti 1-3 vuoden ikäisiä, mikä osoittaa, että autoimmuuniprosessi aloitetaan aikaisin. Näin ollen ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä .

Epigeneettiset mekanismit

Ympäristötekijät voivat aiheuttaa pysyviä muutoksia geenien ilmentymisessä epigeneettisten muutosten .DNA metylaatio, histonimuutokset, ja ei-koodaus RNAs. Esimerkiksi D-vitamiini voi vaikuttaa metylaatiosta tila immuunivälitteisten geenien. Virusinfektiot voivat laukaista muutoksia metyylin kuvioita HLA tai insuliinigeeni loci. Tutkimukset monotsygoottisia kaksoset discordant T1D paljastaa epigeneettiset erot geenien mukana immuunifunktion ja beetasolubiologia. Ymmärtäminen nämä epigeneettiset merkit voivat johtaa biomarkkereitä lähestyvän sairauden ja mahdolliset tavoitteet ympäristöinterventioiden.

Nykyiset tutkimuksen ja tulevaisuuden linjaukset

T1D:n geneettisten ja ympäristöllisten perustekijöiden tutkimus on edennyt jännittävässä translaatiovaiheessa, johon on liittynyt useita suuria konsortioita ja kliinisiä kokeita, jotka ohjaavat edistymistä.

Geneettinen tutkimus ja tarkkuuslääketiede

Laaja-alaiset GWAS- ja sekvensointihankkeet (esim. tyypin 1 diabetesgenetics Consortium, TEDTY) jatkavat harvinaisten koodaus- ja rakennevarianttien tunnistamista, jotka vaikuttavat T1D-riskiin. Polygeenisten riskipisteiden (PRS) tarkennuksena on tunnistaa riskihenkilöt koko väestössä entistä tarkemmin. Tulevaisuudessa PRS-järjestelmä yhdistettynä sukuhistoriaan ja autovasta-aineseulontaan voisi mahdollistaa varhaisen puuttumisen. Lisäksi geneettiset tutkimukset ovat sellaisia reittejä, joita voidaan käyttää nykyisiin lääkkeisiin. Esimerkiksi PTPN22-riskimuuttuja viittaa siihen, että tyrososiinifosfataasia estäjistä on mahdollisesti hyötyä.

Ympäristötutkimukset ja ehkäisytutkimukset

Esikoiskohorttitutkimukset kuten TEDTY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) seuraavat geneettisesti riskialttiita lapsia syntymästä lähtien, keräävät yksityiskohtaisia tietoja infektioista, ruokavaliosta, mikrobioomasta ja biomarkkereista. Näiden tutkimusten tavoitteena on määrittää syy-seuraus-syyt.

  • Oraaliinsuliinitutkimuksissa (esim. TrialNet...
  • Epäillään plekonariilia tai muita enteroviruksen kapsidin estäjiä käyttäviä virustentorjuntatoimenpiteitä[, jotta estetään autovasta-aineiden positiivisuus kliiniseen diabetekseen.
  • Vitamiini D lisäravinteet] lapsena ja varhaislapsuudessa testataan laajoissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa.
  • Ruokavalintojen[], kuten viivästyneen gluteenin tuonnin, testaaminen BABYDIET-tutkimuksessa ja muissa.

Immunoterapia ja Beta- Cell-suojelu

T1D:hen liittyvien immuunireittien ymmärtäminen on johtanut kliinisiin immunomodulatorisiin hoitoihin. Teplitsumabin, monoklonaalisen CD3-vasta-aineen, on osoitettu hidastavan kliinistä T1D:tä noin kahdella vuodella suuririskisillä sukulaisilla. Muita lähestymistapoja ovat kostimulatoristen molekyylien (esim. abataseptin), Treg-infuusioiden ja antigeenispesifisen GAD65- tai insuliinipeptidejä käyttävän hoidon salpaus, joka pyrkii säilyttämään beetasolujen jäännöstoiminnan diagnoosin yhteydessä tai estämään etenemistä prekliinisessä vaiheessa.

Päätelmä

Tyypin 1 diabetes syntyy risteysalueiden perinnöllisen geneettisen riskin ja ympäristön laukaisevia tekijöitä, jotka asettavat vaiheen haiman beetasolujen autoimmuunituholle. HLA-aluetta tutkitaan edelleen voimakkaimmin pitkäaikaisissa kohorttitutkimuksissa ja interventiotutkimuksissa, mutta yhä kattavammat polygeeniset mallit ja epigeneettiset tutkimukset ovat ennakointikykymme ja ehkäpä lopulta taudin ehkäisyn. Ympäristövaikutukset.Erityisvaikutukset .Erityisvaikutukset enteroviraalisiin infektioihin, varhaiseen ruokavalioon, D-vitamiinin statukseen ja kyky hidastaa tai pysäyttää sen etenemistä riskihenkilöissä ovat edelleen intensiivisesti tutkittuja pitkäaikaisissa kohorttitutkimuksissa ja interventiotutkimuksissa. Gene-ympäristön vuorovaikutusten monimutkaisuus, johon vaikuttavat kriittiset varhaisen elämän ikkunat ja epigeneettiset merkit, tarkoittaa, että mikään yksittäinen tekijä ei ole yksin vastuussa.

Lisätietoja tyypin 1 diabetestutkimuksesta saa JDRF ja National Institute of Diabetes and Digestive and Munuais Diseases (NIDDK)[].