Kasvava esiintyvyys autoimmuunisairauksien eri kehittyneissä maissa on johtanut uudelleenarviointia siitä, miten varhaisen elämän ympäristöt muoto pitkän aikavälin immuunisairaus. Autoimmuunisairaudet. Jos immuunijärjestelmä vahingossa hyökkää kehon omia kudoksia.Nyt vaikuttaa jopa 10% maailman väestöstä, tilat kuten tyypin 1 diabetes, multippeliskleroosi, nivelreuma, ja tulehduksellinen suolistosairaus on nousussa. Kasvava elin näyttöä osoittaa kriittisen roolin varhaisen elämän mikrobialtistuminen ohjelmoinnissa kehittyvän immuunijärjestelmän. Mikrobit kohtaamme lapsena ja lapsuuden . Siirrymme geneettisten synnytyksestä muutaman ensimmäisen vuoden . vaikuttaa olevan ratkaiseva tekijä immuunitoleranssin luomisessa, sääntelemällä tulehdusreaktioita, ja vähentämällä autoimmuniteetin riskiä myöhemmin elämässä.

Mikrobialtistuksen rooli immuunijärjestelmän kehityksessä

Immuunijärjestelmä on vastasyntyneen aikana ja varhaisessa lapsuudessa erittäin muovinen ja reagoi ympäristökysymyksiin. Altistuminen erilaisille mikrobien, virusten, sienien ja loisten ryhmille .Auttaa erottamaan immuunijärjestelmän haitallisten taudinaiheuttajien ja vaarattomien antigeenien, kuten itseaiheiden, elintarvikepartikkeleiden ja kommentaalimikrobien, välillä. Tämä koulutusprosessi on välttämätön immuunitoleranssin kehittymiselle, tilassa, jossa immuunijärjestelmä ei hyökkää elimistön omia soluja tai hyvänlaatuisia ympäristöaineita vastaan. Ilman riittävää mikrobistimulaatiota immuunijärjestelmä ei ehkä opi tätä ratkaisevaa syrjintää, mikä johtaa epäasianmukaisiin tulehdusreaktioihin ja lopulta autoimmuunitautiin.

Tärkeimmät immunologiset tapahtumat varhaisessa elämässä ovat säätelyn T-solujen kypsyminen (Tregs), joka estää liialliset immuunireaktiot, ja siirtyminen Th2-dominantti sikiön immuuniprofiili tasapainoiseen Th1/Th2-vasteeseen. Kommensaalismikrobit, erityisesti suolistoa kolonisoivatvat mikrobit, ovat suorassa osassa näissä prosesseissa. Esimerkiksi tietyt Bacteroides[ -lajit edistävät Tregin kehitystä, kun taas -clostridium[[[ -klusterit suolistossa ovat tunnettuja tulehdusta estäviä reittejä (esim. lyhytketjuiset rasvahapot, propionaatti, asetaatti) jotka on tuotettu ravinnon fermentaatiossa. Näiden mikrobien puuttuminen kriittisissä ikkunoissa voi johtaa pysyvään keidyyntymiseen.

Hygienia-hypoteesi ja sen kehitys

Hygienia hypoteesi, joka oli ensimmäinen David Strachanin vuonna 1989 ehdottama, ehdotti, että vähentynyt altistuminen infektioille ja mikrobeille puhtaassa, kaupunkiympäristössä voisi selittää allergisten ja autoimmuunisairauksien määrän nousun. Hypoteesi perustui havaintoihin, että suurempien perheiden lapset tai ne, jotka osallistuivat päivähoitoon varhaisessa vaiheessa. Jos altistuminen erilaisille bakteereille oli suurempi . Oli alhaisempi heinänuha ja ekseema. Ajan mittaan tämä käsite laajennettiin autoimmuuni-olosuhteisiin, mikä yhdisti korkeampia hygieniastandardeja teollisuusmaissa lisääntynyt esiintyvyys sairauksia kuten tyypin 1 diabetes, multippeliskleroosi, ja Crohnin tauti.

Kuitenkin alkuperäinen hygienia-oletus on jalostettu niin sanotuksi ]"vanhaksi ystäväksi" -hypoteesiksi[], jota Graham Rook ehdotti. Tämä päivitetty kehys korostaa, että se ei ole vain likaa tai infektiota vaan pikemminkin tiettyjä mikro-organismeja, jotka ovat vaikuttaneet ihmisten (vanhat ystävät), jotka ovat välttämättömiä normaalin immuunikehityksen. Näitä ovat ympäristöön mikrobiologiaa löytyy maaperästä, vedestä ja kotieläinten, sekä suoliston commensals. Nykyaikainen sisäelintavat, yhdistettynä laaja-alainen antibioottien käyttö, C-osiot, ja käsitelty ruokavalio, on dramaattisesti vähentänyt altistumista näitä hyödyllisiä mikrobeja. Näin ollen immuunijärjestelmä ei saa tarvittavia signaaleja kehittää asianmukaisia sääntelymekanismeja, mikä johtaa lisääntyneeseen riski autoimmuunisairauksia.

Tukitodisteita saadaan epidemiologisista tutkimuksista, jotka osoittavat, että perinteisillä tiloilla kasvaneilla lapsilla on huomattavasti vähemmän astmaa, allergioita ja autoimmuunisairauksia kuin kaupunkilaisilla lapsilla. julkaistussa New England Journal of Medicine[] -lehdessä julkaistu maamerkkitutkimus osoittaa, että altistuminen tuotantoeläimille ja maatilan ympäristölle varhaisessa elämässä vähensi atooppisten sairauksien riskiä 50 prosentilla [[]1[].]. Samanlaisia malleja on syntymässä autoimmuunisairauksien osalta. Esimerkiksi MS-tautien esiintyvyys on vähentynyt henkilöillä, joilla on korkeampi varhaisen elämän mikrobialtistuma.

Mikrobiomien monimuotoisuus ja autoimmuuniriski

Ihmisen suoliston mikrobiome on koottu kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana ja on voimakkaasti vaikuttanut toimitustapa, ruokavalio, antibioottien käyttö, ja ympäristö kontaktit. Monipuolinen ja vakaa suoliston mikrobiome tämän kriittisen ikkunan liittyy voimakkaasti pienempi autoimmuuniriski. Toisaalta vähentynyt mikrobien monimuotoisuus on usein havaittu imeväisille toimitetaan cesarean osa, nämä kaava-ruokkia eikä rintaruokittu, tai ne, jotka altistuvat useita antibiootti kursseja.

Erityiset mikrobit liittyvät yhä enemmän autoimmuunituloksiin. Esimerkiksi imeväisillä, joiden määrä on alhainen , Bifidobacterium[ ja -laje]Lactobacillus-lajeilla on suurempi riski sairastua tyypin 1 diabetekseen myöhemmin lapsuudessa. Suomalaisessa tutkimuksessa lapsilla, jotka myöhemmin etenivät tyypin 1 diabetekseen, oli vähemmän erilaisia suolistomikrobiomeeneja vuoden iässä, ja butyraattia tuottavien bakteerien määrä väheni []2[]]]. Vastaavasti erot rintaruokinnan ja kaavaruokinnan välillä voivat osittain selittää rintaruokinnan ja muiden autoimmuunien osalta.

Mekanismit, jotka yhdistävät mikrobiomin monimuotoisuuden autoimmuniteettiin, ulottuvat suoliston ulkopuolelle. Gut. immuuniakseliin kuuluvat suoliston esteen eheys, mikrobilääkkeiden peptidien tuotanto ja immunoglobuliini A:n (IgA) vasteiden säätely. Dysbioottimikrobioomilla on pieni monimuotoisuus, ja usein esiintyy heikentynyttä limakerrosta, suolen läpäisevyyden lisääntymistä (liukoista suolistoa), ja liioiteltuja immuunivasteita ravinnon ja bakteerien antigeenien suhteen. Tämä voi laukaista systeemisen tulehduksen ja molekyyli-imitriumin, jossa bakteeriproteiinit muistuttavat itseantigeenejä, mahdollisesti ohjata ristireaktiivisia immuunihyökkäyksiä isäntäkudoksia vastaan.

Mekanismit, joilla varhaisen elämän mikrobit yhdistetään autoimmuunien ehkäisyyn

Neljä päämekanismia erottuvat toisistaan:

  • Sääntelyn T-solujen induktio: Kommensal bakteerit, erityisesti ]Clostridium klusterit IV ja XIVa, edistää erilaistumista Treg-solujen paksunnos. Nämä Tregs tukahduttaa autoreaktiivisia T-soluja ja auttaa ylläpitämään sietokykyä.
  • Lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA-yhdisteiden) tuotanto: Butyraatti ja propionaatti kuitufermentaatiosta lisäävät Tregin erilaistumista, vähentävät suoliston läpäisevyyttä ja muuttavat antigeeniä esittävien solujen toimintaa, vähentävät pro-inflammatorista sytokiinituotantoa.
  • ] Epiteli-esteen vahvistaminen:[ Mikrobit, kuten Lactobacillus-lajit, auttavat pitämään tiukasti yhteyttä suoliston epiteelisolujen välillä estäen mikrobiantigeenien siirtymisen, joka voi aiheuttaa autoimmuniteetin.
  • IgA:n vasteiden sääntely:[] Suolen mikrobiome stimuloi Peyerin laastareita tuottamaan IgA:n vasta-aineita, jotka peittävät kommentaalibakteerit, rajoittavat niiden kosketusta immuunijärjestelmään ja estävät epäasianmukaisen tulehduksen.

Nämä mekanismit eivät toimi erillään vaan muodostavat verkotetun järjestelmän. Häiriö missä tahansa vaiheessa . Epätäydellinen mikrobialtistuminen tai dysbioosi ...voi kääntää tasapainon toleranssista autoimmuniteettiin.

Autoimmuunisairaudet, jotka liittyvät varhaisvaiheen mikrobibioomiin

Vaikka tarkat laukaisevat tekijät vaihtelevat, useat autoimmuunisairaudet ovat epidemiologisesti ja mekaanisesti liittyneet varhaisen elämän mikrobialtistumiseen:

Tyypin 1 diabetes

Tyypin 1 diabetes (T1D) on seurausta insuliinin tuottavien haiman beetasolujen autoimmuunituhosta. T1D:n esiintyvyys on lisääntynyt huomattavasti kehittyneissä maissa, erityisesti Suomessa ja Ruotsissa. Etukäteen kohortin tutkimukset ovat osoittaneet, että lapsilla, joille kehittyy T1D:n suoliston mikrobiometriset erot jo yhden vuoden iässä, mukaan lukien []]]Bifidobacterium ja ]]Prevotella[[] ja lisääntynyt [[[]]Bacteroides[[[[]]. Gut mikrobiome voi vaikuttaa T1D-riskiin suolistoon liittyvän lymfaattikudoksen immuunijärjestelmään kohdistuvien vaikutusten kautta.

Multippeli skleroosi

MS-tauti on krooninen tulehduksellinen demyelinoiva keskushermostosairaus. Vaikka geneetikoilla (erityisesti HLA-DRB1*1501) on tärkeä rooli, ympäristötekijät ovat vahvoja muuntimia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MS-riski on pienempi henkilöillä, jotka varttuivat lemmikkieläimillä, maatiloilla tai suurperheissä.MMS-potilaiden suolistomikrobioomille on usein ominaista vähentynyt monimuotoisuus ja erityiset muutokset, kuten vähentyneet ] Prevotella[] ja ]Faecalibakteeri[[ -lajien. Eläinmallit osoittavat, että suolistobakteerit voivat vaikuttaa Th17-solujen erilaistumiseen.

Tulehduksellinen boolitauti

Crohnin tauti ja haavainen koliitti ovat maha-suolikanavan tulehdustiloja, joihin suoliston mikrobioomi vaikuttaa voimakkaasti. Varhaisvaiheen antibioottien käyttö on vakiintunut riskitekijä, todennäköisesti siksi, että se vähentää mikrobien monimuotoisuutta ja häiritsee kolonisaatiota kriittisen kehitysikkunan aikana. Lisäksi C-osiossa syntyneillä lapsilla on suurempi riski saada IBD, mahdollisesti äidin ihoympäristöstä peräisin olevien mikrobien muuttuneena kuin emättimen mikrobioomin vuoksi.

Nivelreuma

Nivelreuma (RA) on systeeminen autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti niveliin. Kehittyvä näyttö viittaa siihen, että suun ja suoliston mikrobiootit ovat mukana patogeneesissä. Periodontaaliset taudinaiheuttajat kuten ]Porphyromonas gigivalis[ voi laukaista proteiinien sitrulliinaation, mikä johtaa autovasta-aineiden muodostumiseen. Imetyksen on osoitettu vähentävän nivelreuman riskiä myöhemmässä elämässä, mahdollisesti edistämällä tasapainoista mikrobioomaa ja immuunitekijöiden siirtoa.

Keliakia

Keliakia laukaisee gluteeni, joka on geneettisesti altis. Ensimmäisen gluteeniin tulon ikä ja alkusynnytyksen mikrobiomin koostumus näyttävät muuttavan riskiä. Gluteenin käyttöönoton yhteydessä imetys aiheuttaa pienemmän riskin ja eroja suoliston mikrobioomissa on havaittu niiden imeväisten välillä, joille myöhemmin kehittyy keliakia ja kontrollia.

Mikrobialtistuksessa käytettävän autoimmuunitaudin ehkäisyn strategiat

Varhaisten mikrobien voiman valjastaminen autoimmuunisairauksien ehkäisemiseksi edellyttää moniulotteista lähestymistapaa.

1. Edistää luonnollista syntymää

Vaginan synnytyksen aikana vagina ja ulosteen mikrobit, mukaan lukien ]Lactobacillus[], []Prevotella[[], ja ]Sneathia[]] -lajit. Keisarinleikkausta, sen sijaan, liittyy ihon mikrobien, kuten Staphylococcus[ - ja -bakteerin, emätinbakteerin [[[] -bakteerin, joka johtaa pienempään monimuotoisuuteen ja immuunikehityksen muutoksiin, aiheuttama riski on kohtalaisen suuri C-osioon kuuluvien lasten osalta.

2. Kannusta imetys

Rintamaito ei tarjoa ainoastaan ravintoa vaan myös hyödyllisiä bakteereja (mukaan lukien ]Bifidobacterium[]], prebioottista ihmisen maitoa sisältäviä oligosakkarideja (HMO), ja immuunia sääteleviä tekijöitä, kuten IgA- ja sytokiinit. HMOt ovat valikoidusti ruokkineet hyödyllisiä suolistobakteereja, ja ne edistävät mikrobiometriä, joka on rikas ]Bifidobakteeri[], johon liittyy vähentynyt tulehdus ja parempi immuuni. Imetys vähintään 4.

3. Vähennä tarpeetonta antibioottikäyttöä

Antibiootit häiritsevät kehittyvää mikrobioomia, mikä vähentää hyödyllisten bakteerien monimuotoisuutta ja runsautta. Jokainen antibioottien jälkeläinen voi lisätä autoimmuunisairauden riskiä, varsinkin jos sitä annetaan ensimmäisenä elinvuotena. Antibioottien hoito on välttämätöntä vain silloin, kun sitä todella tarvitaan ja jos mahdollista on valittava kapeakirjoisia agentteja. Lapsille on tärkeää välttää tarpeettomia antibiootteja virusinfektioihin.

4. Esittele diverse, kuitu-rikas elintarvikkeet aikana täydentävän syönnin

Siirtyminen kiinteään ruokaan (noin 6 kuukautta) on avainikkuna mikrobiomien monipuolistamiseen. Esittelyssä erilaisia vihanneksia, hedelmiä, kokonaisia jyviä ja palkokasveja tarjoaa prebioottisia kuituja, jotka tukevat kasvua hyödyllisiä bakteereja, jotka tuottavat SCFA. Tämä auttaa säilyttämään suoliston esteen eheyttä ja immuunitoleranssia. Perheille suuri riski autoimmuniteetti, varhaisessa vaiheessa käyttöön allergenic elintarvikkeita (kuten maapähkinöitä, munaa, vehnää) lääketieteellisen opastuksen voi myös mukauttaa immuunivasteita, jälkeen LEAP tutkimus paradigma allergian ehkäisy.

5. Harkitse Probiootteja ja Prebiootteja

Probiootit ovat eläviä mikro-organismeja, jotka antavat terveyshyötyjä. Lapsenkengessä tiettyjen probioottisten kantojen (esim. ]]Lactobacillus rhamnosus[]] GG, []]Bifidobakteeri lactis[]]) on osoitettu vähentävän atooppisen ihottuman riskiä ja voivan ehkäistä autoimmuunitoimintaa, vaikkakin todisteet ovat edelleen vähäisiä. Probioottien käyttö raskauden ja varhaislapsuuden aikana on aktiivisen tutkimuksen ala, ja jotkin tutkimukset viittaavat IgE-allergian esiintyvyyden vähenemiseen.

6. Kannustaa ympäristön mikrobialtistuminen

Kasvaminen maatilalla, joilla lemmikki (erityisesti koirat), ja viettää aikaa luonnossa ovat jatkuvasti liitetty pienempi autoimmuuni riski. Tämä johtuu todennäköisesti lisääntynyt altistuminen ympäristön mikrobit kuten maaperästä, eläinten tikan, ja lato pöly. Jopa kaupungeissa, jolloin lapset voivat leikkiä ulkona, vuorovaikutuksessa lemmikkien kanssa, ja ovat kosketuksissa luonnon ympäristöt voivat tukea monipuolisempi mikrobioomi.

7. Vältä yli-Sanitaatiota

Antibakteeristen saippua-aineiden, käsien puhdistusaineiden ja tiukkojen hygieniatoimenpiteiden käyttö voi rajoittaa mikrobien suotuisaa altistumista. Säännöllinen käsien pesu tavallisella saippualla ja vedellä riittää useimmissa tilanteissa; bakteerilääkkeet eivät ole tarpeen ja voivat edistää dysbioosia ja antibioottiresistenssiä. Tartuntataudin ehkäisyn ja mikrobialtistuksen välillä on keskeinen tasapaino.

Haasteet ja tulevaisuuden linjaukset

Vaikka yhteys varhaisen elämän mikrobialtistuksen ja autoimmuunisairauksien ehkäisy on pakottava, muuntamalla tämä tieto toimintakelpoisiksi ja turvallisiksi strategioiksi on useita esteitä. Ensinnäkin tarkka "optimaalinen" mikrobikoostumus jokaiselle yksilölle on todennäköisesti muokkaanut genetiikkaa, maantiedettä ja olemassa olevia terveystiloja.Tarvitaan suuria satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, joilla vahvistetaan toimenpiteiden, kuten emättimen siemenityksen, erityisten probioottiyhdistelmien tai varhaisen ravinnon muutoksen, tehokkuutta autoimmuunien ennaltaehkäisyyn.

Tulevaisuuden tutkimuksessa keskitytään yksilöllisiin mikrobiome-pohjaisiin interventioihin, ehkä käyttämällä äidin mikrobiome-modulaatiota raskauden aikana, tai räätälöityjä probiootteja ja prebiootteja perustuen imeväisten ulosteanalyysiin. Ulosteen mikrobiota-siirtojen (FMT) roolia varhaisessa elämässä tutkitaan, mutta tällä hetkellä se rajoittuu tutkimusasetuksiin turvallisuuden ja eettisten näkökohtien vuoksi. Lisäksi, miten mikrobiome vuorovaikutuksessa kehittyvän hermoston (suolistoaivoakseli) kanssa voi paljastaa lisää yhteyksiä neurologisiin autoimmuuniolosuhteisiin, kuten multippeliskleroosiin.

Kansanterveyttä koskevilla aloitteilla voisi myös olla merkitystä: luonnonsyntymisen edistäminen, imetyksen tukeminen, antibioottien määrääminen lastenlääkinnän alalla sekä ulkona tapahtuvan toiminnan edistäminen lastenhoito- ja kouluympäristössä.

Päätelmä

Varhainen mikrobialtistus ei ole vain passiivinen ympäristövaikutus vaan aktiivinen immuunijärjestelmän kypsymisen ja autoimmuunisairauden ehkäisyn kuljettaja. Syntymästä lähtien mikrobit saamme auttaa muokkaamaan tasapainoa suvaitsevaisuuden ja tulehdus. Todisteet tukevat vahvasti sitä, että edistää monipuolista, terveyttä edistävä mikrobiootti kriittisinä alkuvuosina voi vähentää riskiä autoimmuunisairauksien myöhemmin elämässä. Strategiat kuten edistää emättimen syntymän, imetys, varovainen antibioottien käyttö, ja kuiturikas ruokavalio ovat käytännön toimia, jotka voidaan toteuttaa nyt, kun kohdennetummat toimenpiteet odottavat lisävalidointia. Jatkuva tutkimus monimutkainen vuoropuhelu mikrobien ja immuniteetti epäilemättä parantaa näitä lähestymistapoja, tasoittaa tietä tehokkaampaan ja henkilökohtaiseen ennaltaehkäisyyn. Loppujen lopuksi, harkita uudelleen suhdetta mikrobimaailmaan aivan elämän alusta voi olla yksi tehokkaimmista työkaluja vastaan kasvava taakka autoimmuunisairaus.