Ihmisen immuunijärjestelmä ei synny täysin muodostunut syntymän aikana; se on veistetty yli kuukausien ja vuosien kautta monimutkainen vuoropuhelu genetiikan ja ympäristön. Tehokkaimpia ympäristövaikutuksia ovat mikrobialtistukset, jotka esiintyvät lapsena, erityisesti ruoansulatuskanavan. Varhaiset antibiootit ovat tullut keskeinen kohta immunologian tutkimusta, koska ne voivat radikaalisti muuttaa tätä mikrobikasvatusta, mahdollisesti häiritsemällä perustamista pitkän aikavälin immuunitoleranssia. Vaikka antibiootit ovat edelleen välttämättömiä hoitoon bakteeri-infektioiden, niiden laaja-alainen käyttö TEN olosuhteissa, jotka eivät vaadi niitä . Coincides kanssa kriittinen kehitysikkuna. Ymmärtää, miten nämä lääkkeet muodostavat immuuni-ohjaus on välttämätöntä klinikoille, vanhemmille, ja julkisen terveydenhuollon virkamiehet, jotka pyrkivät tasapainottamaan välitöntä hyötyä infektioiden hallintaan vastaan eliniän kestäviä seurauksia immuuniterveydelle.

Varhaiset antibiootit Altistuminen ja immuunijärjestelmän mutaatio

Imeväiset ja pienet lapset saavat antibiootteja useammin kuin mikään muu ikäryhmä, hengitystieinfektioita, välikorvatulehdus, ja virtsatieinfektiot huomioon suurin osa reseptilääkkeitä. Silti ensimmäiset 1000 päivää elämän iästä kaksi.Erityisen herkkä ajanjakso immuunikehitykseen. Tänä aikana immuunijärjestelmä käy läpi nopea koulutus, oppia syrjimään haitallisia taudinaiheuttajia, vaarattomia kommentteja, elintarvikeantigeeneja, ja itse-asiat. Tämä koulutus on ajanut pitkälti mikrobien signaalit suolistosta, ihosta ja hengitysteiden. Suolimikrobiome, erityisesti, toimii master säätelijänä immuuni kypsyminen.

-hygieenihypoteesi[ alun perin ehdotti, että lasten infektioiden väheneminen puhdistatuissa ympäristöissä vaikutti allergioiden lisääntymiseen. Tänään käsite on kehittynyt mikrobilääkevajehypoteesiksi[, jossa korostetaan varhaisvaiheen antibioottien käytön, keisarinan synnytyksen, kaavojen ruokinnan ja muiden mikrobien monimuotoisuutta heikentävien tekijöiden roolia. Antibiootit ovat erityisen häiritseviä, koska ne eivät valikoidusti kohdistu patogeeneihin; ne tappavat tai estävät laajan kirjon bakteereja, mukaan lukien immuunijärjestelmän kannalta olennaiset kommenssikannat. Nämä muutokset asettavat vaiheen immuunisietoisuuden hajoamiselle.

Immuuneja sietävien mekanismien seuraukset

Immuunitoleranssi on prosessi, jolla immuunijärjestelmä välttää hyökkäämistä kehon omia kudoksia, ruokavalion antigeenit, ja hyödyllisiä mikrobit. Keski-toleranssi tapahtuu kateenkorvan ja luuytimen, jossa itsereaktiiviset lymfosyytit poistetaan tai tehdään allergisiksi. Perifeerinen siedettävyys edellyttää lisätakeita: Tregs tukahduttaa autoreaktiivisia soluja, anergy estää epäasianmukaisen aktivoinnin, ja immuuni-invalidisuoja suojaa tiettyjä kudoksia. Suolessa mikrobiota on kriittinen rooli muotoilussa sekä keskus-ja perifeerinen siedettävyys tarjoamalla antigeenistimulaatiota ja tuottaa metaboliitteja, jotka moduloivat immuunisolujen toimintaa.

Varhaiset antibioottikuurit voivat häiritä näitä reittejä monin tavoin:

  • ]hyötyjen bakteerisukujen väheneminen ... Antibiootit vähentävät Treg-eriytymisen edistämiseksi tunnettuja -bakteeripopulaatioita. Niiden menetys johtaa tulehdusta estävien sytokiinien, kuten IL-10:n ja TGF-β:n, tuotannon vähenemiseen.
  • Mikrobiologisen monimuotoisuuden heikkeneminen[ . ......................................................................................................................................................................................................................................
  • Lyhytketjuisen rasvahappon (SCFA) puute[] ... SCFA-lääkkeet, kuten butyraatti, propionaatti ja asetaatti, tuotetaan kommentaalibakteereilla ruokavaliokuidun käymisen aikana. Butyraatti on voimakas histonideasetyyliaasin estäjä, joka parantaa Foxp3- ilmentymän Tregsissä. Antibioottien aiheuttama SCFA-depleetio vaarantaa siten Treg-toiminnan ja suoliston esteen eheyden.
  • Th1/Th2-epätasapaino . ... Mikrobisignaalien väheneminen voi kääntää immuunivasteen kohti Th2-dominanttia profiilia, mikä suosii IgE-tuotantoa ja allergista tulehdusta. Tämän muutoksen uskotaan johtuvan Th1-proteiineista, kuten IL-12:sta ja interferoni-γ:stä.
  • ]Suoliston este häiriö[ . Antibiootit voivat vahingoittaa suoliston epiteelieste suoraan tai mikrobimuutosten kautta, jolloin bakteeriantigeenit ja lipopolysakkaridi (LPS) pääsevät verenkiertoon. Tämä alhainen-laatuinen endotoxemia voi laukaista systeemisen tulehduksen ja rikkoa sietokyvyn.

Kummelingin ja muiden (2007) tekemän semenaalisen tutkimuksen mukaan antibiootteja ensimmäisen elinvuoden aikana saaneilla pikkulapsilla oli 2,5-kertainen astman kehittymisen riski seitsemän vuoden iässä sen jälkeen, kun he olivat sopeutuneet sekoittaviin tekijöihin, kuten vanhempien allergiahistoriaan ja sosioekonomiseen asemaan.

Kokeelliset mallit antavat mekanistista selkeyttä. Laajaspektriantibiooteilla vastasyntyneen aikana hoidetuilla hiirillä esiintyy vähemmän Foxp3+-säätely-T-solujen esiintymistiheys suolistoon liittyvissä imukudoksessa ja mesenterellisissa imusolmukkeissa. Kun myöhemmin on altistunut allergeeneille (esim. ovalbumiini tai talon pölypunkki), näille hiirille kehittyy liioiteltu hengitystietulehdus, eosinofiilinen infiltraatio ja allergeeni-spesifiset IgE-vasteet. Samoin antibioottien aiheuttama dysbioosi hiiren malleissa nopeuttaa tyypin 1 diabeteksen puhkeamista non-beenisissä diabeteshiirissä (NOD), jotka aliarvioivat mikrobiomin roolia autoimmuniteettiin.

Epidemiologiset todisteet ja pitkäaikaissairauksien riskit

Laaja-alaiset havainnointitutkimukset ovat johdonmukaisesti liittäneet varhaisen antibioottialtistuksen erilaisiin immuunivälitteisiin sairauksiin. 21 tutkimuksen, joista yli 200 000 oli lapsia, meta-analyysissä todettiin, että antibioottien käyttöön ennen ikää liittyi 50 prosentin kasvuriski lapsuuden astmalle (ods-suhde [OR] 1,50, 95 prosenttia CI 1,35.

Atooppisen ihottuman osalta systemaattinen 12 tutkimuksen katsaus osoitti, että OR oli 1,26 (95 prosenttia CI 1,15.38) antibioottialtistusta lapsen syntymän aikana. Ruoka-allergioiden kuvio on samankaltainen: Ruotsin yli miljoonan lapsen kohortissa havaittiin 14 prosentin kasvu ruoka-allergiadiagnoosissa jokaisen ylimääräisen antibioottikuurin aikana ensimmäisen vuoden aikana. Allergisten sairauksien lisäksi varhaiseen antibioottien käyttöön on liittynyt tulehdussuolen sairautta (IBD). Tanskan maanlaajuisessa kohorttitutkimuksessa raportoitiin 40 prosentin suurempi riski Crohn.

Näyttö ulottuu myös autoimmuunisairauksiin. Suomalainen synnytyskohortti havaitsi tyypin 1 diabeteksen lisääntyneen lapsilla, jotka saivat useita antibioottikuuria ennen 2-vuotiasta. Vaikka jäännöskonsentroomaa ei voida sulkea pois, eri populaatioiden välinen johdonmukaisuus, annos-vastegradientit ja uskottavat biologiset mekanismit tukevat voimakkaasti syy-yhteyttä. Kaksi hyödyllistä viittausta klinikoille ovat [] Vatanen et al. (2018) mikrobiome.

Mekanistiset tiet: SCFA:n ulkopuolella

Vaikka SCFA-vaje on tunnustettu, viimeaikaisessa tutkimuksessa on paljastunut lisämekanismeja, jotka yhdistävät antibiootit immuunijärjestelmän häiriöihin:

  • Biilihapon aineenvaihduntamuutokset[ . Gut-bakteerit säätelevät primaaristen sekundaaristen sappihappojen muuntamista, jotka toimivat immuunisolujen signaalimolekyyleinä TGR5- ja FXR-reseptorien kautta. Antibioottien aiheuttamat muutokset sappihappoprofiileissa voivat heikentää Tregin induktiota ja edistää pro-inflammatorisia vasteita.
  • Tryptofaanin metabolia[ . ... ...................................................................................................................................................................................................................................
  • Mest solumodulaatio . Mikrobiome vaikuttaa syöttösolun kypsymiseen ja aktivointiin. Varhaisten antibioottien aiheuttama Dysbioosi voi johtaa mastosolun hyper-reaktiivisuuteen, mikä edistää allergista tulehdusta.
  • Epigeneettinen uudelleenohjelmointi[ ... SCFA-yhdisteet ja muut mikrobimetaboliitit voivat muuttaa DNA-metylaatiota ja histoniasetyylisaatiota immuunisoluissa. Antibiootti-aiheiset muutokset tähän epigeneettiseen maisemaan voivat vaikuttaa pysyvästi geenien ilmentymiseen toleranssin vuoksi.
  • Thymus [] . Mikrobisignaalit saavuttavat kateenkorvan ja vaikuttavat T-solun kokoelmaan. Mikrobien moninaisuuden väheneminen voi muuttaa naiivien T-solujen timoottisen tuotoksen ja heikentää sen keskeistä sietokykyä, mikä saattaa mahdollistaa itsereaktiivisten kloonien poistumisen.

Nämä reitit todennäköisesti toimivat yhdessä; nettovaikutus riippuu antibioottityypistä, kestosta, jaksojen määrästä ja vauvan lähtötilanteen mikrobiomien koostumuksesta.Altistumisen ajoitus on erityisen kriittinen.Ensimmäisten kuuden elinkuukauden aikana on kriittinen ikkuna, jonka aikana suolistomikrobiometri on kaikkein muokattavissa ja immuunijärjestelmä on aktiivisin.

Pitkän aikavälin riskien lieventämiseen liittyvät käytännön strategiat

Terveydenhuollon tarjoajat voivat toteuttaa näyttöön perustuvia toimenpiteitä, joilla vähennetään varhaisten antibioottien tahattomia immunologisia seurauksia ja hallitaan edelleen tehokkaasti bakteeri-infektioita:

  • Harjoittele mikrobilääkehoitoa[ ...30 prosenttia avohoidossa olevista lapsipotilaista antibioottihoito on tarpeetonta, erityisesti akuutin välikorvatulehduksen ja oletetusta virusperäisen ylähengitystieinfektion osalta. Klinikoiden olisi käytettävä tiukkoja diagnostisia kriteerejä, harkittava tarkkailujaksoja (esim. lievän otitiitin osalta) ja käytettävä hoitopaikan biomarkkereita, kuten C-reaktiivista proteiinia tai prokalsitoniinia, bakteerien erottamiseksi virusinfektioista.
  • Perustele kapea-spektrisiä aineita[] . Amoksisilliini on kapein tehokas vaihtoehto monissa tavallisissa infektioissa ja aiheuttaa vähemmän sivuvaurioita mikrobioomille kuin amoksisilliini-klavulanaatti, makrolidit, tai kefalosporiinit. Käyttämällä kapein aine lyhyimmän tehokkaan keston minimoidaan dysbioosi.
  • ]Satunnaistetut samanaikaiset probiootit[] ... Vaikka todisteet ovat sekalaisia, useat meta-analyysit viittaavat siihen, että laktobacillus[ ja ]]Bifidobacterium[] -sisältävät antibiootteja, voivat vähentää antibioottiin liittyvän ripulin riskiä ja auttaa säilyttämään mikrobien monimuotoisuuden. Prebiootit, kuten galacto-oligosakkaridit, voivat myös tukea hyödyllisiä bakteereja.
  • Encourage imetys[] ........................................................................................................................................................................................................................................
  • Monitor erittäin riskialttiita lapsia . ... Lapset, jotka saavat useita antibioottikuurin jälkeläisille, erityisesti laajakirjoisia aineita, tulee seurata esiin nousevien allergisten (vaipastus, ekseema, ruokareaktiot) tai autoimmuunioireiden varalta.
  • Opettajat [ . Yhteistä päätöksentekoa hoitajien kanssa antibioottihoidon riskeistä ja hyödyistä on ratkaisevan tärkeää. Selittäminen siitä, että monet yleiset infektiot häviävät ilman antibiootteja ja että tarpeettomalla käytöllä voi olla pitkäaikaisia immuunivaikutuksia, auttaa vastaamaan odotuksia.

CDC.s Pediatric Antibiootti Stewardship Toolkit tarjoaa käytännön resursseja klinikoille. Lisäksi WHO:n mikrobilääkeresistenssiä koskeva tietolehti[ korostaa maailmanlaajuista tarvetta määrätä vastuullisen antibiootin määräämistä, ei ainoastaan resistenssin torjumiseksi vaan myös mikrobiome-roolin säilyttämiseksi immuunikoulutuksessa.

Tulevat ohjeet ja kliiniset ohjeet

Lastensuojeluyhdistykset ovat yhä useammin korostaa järkevää antibioottien käyttöä. American Academy of Pediatrics (AAP) suosittelee, että antibiootteja määrätään vain, kun kliininen näyttö osoittaa voimakkaasti bakteeri-infektion, ja että kapein tehokas aine valitaan mahdollisimman lyhyen ajan. AAP edistää myös varoen odottaa komplisoitumaton akuutti välikorvatulehdus yli kuusi kuukautta ikäisille lapsille.

Tulevaisuuden tutkimus todennäköisesti tarkentaa näitä ohjeita edelleen. Laaja-mittaiset satunnaistetut tutkimukset antibioottien huoneenhoito interventioita tarvitaan arvioimaan niiden vaikutusta pitkän aikavälin allergisia ja autoimmuuni tuloksia. Biomarkkerit kuten ulosteen kalproteetti, seerumin tsonulin (markkeri suoliston läpäisevyyttä), ja mikrobimetaboliitit voivat jonakin päivänä tunnistaa imeväiset suurin riski immuunijärjestelmän häiriön säätely antibioottien altistumisen jälkeen. Advances metagenominen sekvensointi ja metabolointi auttaa klinikoita seuraamaan mikrobiometrin sietokykyä ja räätälöidä interventioita.

Toinen nouseva raja on äidin antibioottien käytön rooli raskauden ja imetyksen aikana. Alustavat todisteet viittaavat siihen, että prenataalinen antibioottialtistus voi muuttaa lapsen mikrobia syntymän ja immuunikehitykseen vaikuttamisen yhteydessä. Esimerkiksi norjalainen kohortti totesi, että äidin antibioottien käyttö raskauden aikana liittyi suurempaan astman riskiin jälkeläisissä, myös lapsuuden antibioottien käytön jälkeen. Tulevaisuuden ohjeita saattaa olla tarpeen käsitellä myös perinataaliaikana.

Lopulta yksilöllisiä lääketieteen lähestymistapoja, jotka yhdistävät yksilön mikrobioomin profiilin, geneettisen herkkyyden ja kliinisen historian voisi ohjata antibioottien valinta ja kesto minimoida haitallisia immunologisia vaikutuksia vaarantamatta infektioiden hallinta. Kunnes näistä välineistä tulee rutiini, varovainen käyttö antibioottien ohjaaminen huoneenhoito periaatteet edelleen tehokkain strategia.

Päätelmä

Varhaiset antibioottikurssit voivat muokata kehittyvän immuunijärjestelmän perusteellisesti häiritsemällä suoliston mikrobiotaa, joka normaalisti organisoi immuunitoleranssin. Epidemiologinen näyttö on vankka: altistuminen lapsena, erityisesti toistuville tai laajakirjoisille spektrum-aineille, lisää astman, atooppisen ihottuman, ruoka-allergioiden, tulehduksellisen suolistosairauden ja mahdollisesti tyypin 1 diabeteksen riskiä. Mekanistiset tutkimukset paljastavat useita reittejä.SCFA-depleetio, Th1/Th2-epätasapaino, suoliston estehäiriö, epigeneettiset muutokset, modifioidut sappihappo ja tryptofaanimetabolia. Jatka tutkimusta mikrobiologisen opetuksen roolista ja murtaa sietokyky. Klinikoiden on pystyttävä lieventämään näitä riskejä mikrobilääkkeiden avulla, kapea-spektriantibioottien suosimalla, tukemalla rintaruokimista ja huolellisella seurannalla.