Virusinfektioiden ja autoimmuunidiabetes

Tutkijat ovat vuosikymmenien ajan pyrkineet ymmärtämään, miksi tietyt yksilöt kehittävät tyypin 1 diabetesta, kun taas toiset joillakin muilla ei ole samanlaisia geneettisiä taustoja. Vaikka geneettinen taipumus on selkeä rooli, ympäristö laukaisimet näyttävät olevan yhtä kriittisiä. Niistä kaikkein pakottavimmat ympäristöehdokkaat ovat virusinfektioita, erityisesti enterovirusten aiheuttamia. Viimeaikaiset epidemiologiset ja molekyylitutkimukset ovat antaneet lisätodisteita siitä, että enterovirusinfektiot voivat käynnistää tai nopeuttaa insuliinin tuottavien beetasolujen autoimmuunituhoa haimassa. Tämä suhde ei ole vain akateeminen harjoitus; se tarjoaa mahdollisia reittejä ennaltaehkäiseville rokotteille, viruslääkkeille ja varhaisen intervention strategioille, jotka voivat muuttaa tämän kroonisen taudin kulkua.

Mitä Enterovirusten?

Enterovirus on suuri suku RNA-viruksia kuuluvat perheeseen Picorinaviridae. Ne ovat yksi yleisimmistä ihmisen taudinaiheuttajia maailmanlaajuisesti, tartuttaa arviolta miljardeja yksilöitä, erityisesti pikkulapsia ja pikkulapsia. sukuun kuuluvat poliovirukset, coxsackievirusten A ja B, kaikuvirukset, ja viime aikoina tunnistettu enterovirus D68 ja A71. Nämä virukset ovat erittäin tarttuvia ja tyypillisesti leviää kautta ulosteeseen reitti, vaikka hengitys pisarat ja suora kosketus saastuneiden pintojen myös edistää niiden leviämistä.

Useimmat enterovirusinfektiot ovat oireettomia tai tuottavat vain lieviä oireita, kuten kuumetta, huonovointisuutta ja lievää hengitys- tai ruoansulatushäiriöitä. Kuitenkin tietyt serotyypit voivat aiheuttaa vakavampia sairauksia, kuten käsi-, jalka- ja suusairautta, virusperäistä aivokalvontulehdusta, sydänlihastulehdusta, sydänpussitulehdusta ja akuuttia vulkaanista myeliittiä. Koska nämä virukset ovat kaikkialla ja tartuttavat lähes kaikki lapset aikuisuuteen mennessä, niiden mahdollinen rooli kroonisten autoimmuunisairauksien, kuten tyypin 1 diabeteksen, laukaisemisessa on merkittävä kansanterveydellinen.

Diabetesta sairastavat keskeiset Enterovirus- serotyypit

Kaikki enterovirukset eivät näytä liittyvän yhtä lailla tyypin 1 diabetes. Useimmat tutkimukset ovat keskittyneet coxsackievirus B-ryhmään, erityisesti CVB1, CVB3, CVB4, ja CVB5. Nämä serotyypit osoittavat tietyn tropismin haimakudokseen ja on havaittu haimassa äskettäin diagnosoitu tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden. Enterovirus A71 ja tietyt kaikuvirukset on myös yhdistetty saaren autoimmuniteettiin, mutta todisteet ovat vahvimpia B-ryhmälle coxsackievirusten.

Tyyppi 1 Diabetes: Lyhyt yleiskatsaus

Tyypin 1 Diabetes on autoimmuunisairaus ominaista selektiivinen tuhoutuminen insuliinin tuottavien beetasolujen haiman saarekkeiden Langerhans. Tämä tuhoaminen johtaa absoluuttinen insuliinin puutos, joka vaatii elinikäistä eksogeenistä insuliinihoitoa. Sairaus ilmenee tyypillisesti lapsuudessa tai nuoruus, vaikka aikuisten-onset tapaukset ovat yhä tunnustettu. Geneettinen herkkyys, ensisijaisesti myönnetty ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) luokan II geenit, on tarpeen, mutta ei riitä sairauden kehittymiseen. Vastaavuusnopeus identtisten kaksosten on vain noin 30-50 prosenttia, osoittaa, että ympäristötekijät ovat myös välttämättömiä.

Autoimmuuniprosessi alkaa usein kuukausia ennen kuin kliinisiä oireita ilmaantuu. Tässä prekliinisessä vaiheessa autovasta-aineet vastaan insuliini, glutamiinihappo dekarboksylaasi (GAD65), insulinomaan liittyvä antigeeni-2 (IA-2), ja sinkki kuljettaja 8 (ZnT8) näkyvät veressä. Kahden tai useamman näistä autovasta-aineista ennustaa voimakkaasti etenemistä kliiniseen diabetekseen. Kysymys on, mikä laukaisee tämän autoimmuunikaskadin geneettisesti herkillä henkilöillä. Virusinfektiot, erityisesti enterovirukset, ovat ilmaantuneet johtaviksi ehdokkaiksi.

Todisteet, jotka yhdistävät Enterovirukset tyypin 1 diabetes

Oletus siitä, että enterovirukset voivat aiheuttaa tyypin 1 diabetes ei ole uusi. Varhaiset tapaus raportit 1960-luvulla kuvattu lapset, jotka kehittivät diabeteksen pian kokemisen jälkeen coxsackievirus infektioita. Sittemmin laaja joukko tutkimusta on kertynyt epidemiologisista tutkimuksista, virusten havaitsemista määrityksiä, eläinmalleja, ja ihmisen patologian näytteitä.

Epidemiologiset tutkimukset

Lukuisat tutkimukset ovat havainneet, että enterovirusinfektioiden esiintyvyys on suurempi lapsilla, joille kehittyy myöhemmin saareke-autovasta-aineita tai taudin eteneminen kliiniseen tyypin 1 diabetekseen verrattuna. Meta-analyysi yli 20 tapaus-kontrollitutkimuksesta raportoi tilastollisesti merkitsevän kertoimen suhde noin 3-4 enterovirusinfektion suhteen diabeetikoilla verrattuna ei-diabetesta sairastaviin henkilöihin. Yhdistys on erityisen voimakas, kun infektioita esiintyy varhaislapsuudessa, kriittinen ajanjakso immuunijärjestelmän kehityksen ja sietokyvyn kannalta.

Esikoissyntymäkohorttitutkimukset, kuten Suomen tyypin 1 diabetesta ennustava ja ehkäisevä (DIPP) tutkimus ja Diabetes Autoimmuniteettitutkimus (Diabetes) Nuorilla, ovat jäljittäneet lapsia lapsen syntymästä nuoruuden läpi. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että ulosteessa tai verinäytteissä havaitut enterovirusinfektiot ovat usein ennen saareketta sisältävien autovasta-aineiden ilmaantumista viikolta toiselle. Aikasuhde tukee syy-yhteyttä eikä pelkkää sattumaa.

Virus-RNA:n osoittaminen haimakudoksesta

Ehkä suorin näyttö tulee tutkimuksista haimakudoksen saatu elinluovuttajat tyypin 1 diabetes. Käyttämällä erittäin herkkiä tekniikoita, kuten RT-PCR ja in situ hybridization, useat tutkimusryhmät ovat havainneet enterovirus RNA saarekkeet diabeetikkojen taajuuksia huomattavasti enemmän kuin ei-diabetes kontrollissa. Virus RNA on paikannettu beetasoluja itse, ja sen läsnäolo korreloi merkkejä tulehduksen ja beeta-solu stressi. Jotkut tutkimukset ovat myös havainneet enterovirus proteiinia saarekkeet, mikä osoittaa aktiivista virusten replikaatio.

Vaikka kaikki tutkimukset eivät ole tuottaneet positiivisia tuloksia, kokonaiskuvio on yhdenmukainen: osalla tyypin 1 diabetespotilailla on näyttöä enteroviruksen pysyvyydestä haimassaan. Tämä pysyvyys voi aiheuttaa kroonisen, matalan tulehduksen vasteen, joka vähitellen aiheuttaa beetasolujen massan.

Eläinmallit

Inokulointi alttiita hiirikantoja tiettyjen coxsackievirus B serotyyppejä voi aiheuttaa diabetes-tyyppinen oireyhtymä ominaista hyperglykemia, insuliitti, ja beeta-solujen tuhoaminen. Nämä mallit mahdollistavat tutkijoiden leikata molekyylimekanismit taustalla virus-aiheinen autoimmuniteetti. Esimerkiksi, coxsackievirus B4 on osoitettu tartuttaa beetasoluja suoraan, mikä johtaa heikentynyt insuliinin erityksen ja solujen kuoleman. Joissakin hiirimalleissa infektio laukaisee ristireaktiivinen immuunivaste, joka kohdistuu sekä virusantigeenejä ja itse-antigeenien beetasoluja, ilmiö tunnetaan molekulaarisen mimikry.

Viruksesta johtuvan beta-soluvaurion mekanismit

Miten enterovirukset laukaistaan tai nopeuttaa tyypin 1 diabetes? Vastaus todennäköisesti liittyy useita, toisiinsa liittyviä mekanismeja, jotka vaihtelevat viruskannan, isäntä genetiikan, ja altistumisen ajoitus.

Suora virusinfektio Betasoluja

Enterovirus voi tartuttaa ihmisen beetasoluja in vitro ja in vivo. Virus pääsee soluihin spesifisten reseptorien kautta, joista tärkeimpiä ovat coxsacievirus ja adenovirusreseptori (CAR) ja degrade-aceleroiva tekijä (DAF). Kun virus on sisällä, se toistaa, aiheuttaa solujä stressiä, insuliinin synteesin heikkenemistä ja lopulta solulyysiä. Jopa sublyyttiset infektiotasot voivat häiritä beetasolujen toimintaa muuttamalla geenien ilmentymistä ja laukaisemalla endoplasminen retikuloomia. Jos riittävä määrä beetasoluja tuhoutuu suoran viruslyysin seurauksena, kliininen diabetes voi johtaa ilman merkittävää autoimmuunikomponenttia. Kuitenkin monissa tapauksissa vaurio näyttää olevan immuunivälitteinen.

Sivustan aktivointi automaattisen reaktiivisen T-solujen

Kun enterovirusten tartuttaa haiman, tuloksena tulehdus rekrytoi immuunisoluja sivustoon. Aktivoidut T-solut, makrofagit, ja dendritic solut vapauttavat sytokiinit kuten interferoni-alfa ja kasvaimen nekroosin tekijä-alfa. Tämä tulehduksellinen milieu voi aktivoida autoreaktiiviset T-solut, jotka olivat aiemmin uinuneet. Nämä T-solut sitten kohdistaa beetasoluja, tunnistaa itse-antigeenit vapautuu vaurioituneista soluista ja edistää edelleen immuunituhoa. Tämä sivustakatsoja aktivointimekanismi ei vaadi virus jakaa molekyyli yhtäläisyyksiä beeta-solu antigeenit.

Molekyyli-imitaatio

Tarkempi mekanismi sisältää ristireaktiivisuutta virusproteiinien ja beetasoluautoantigeenien välillä. Esimerkiksi coxsackievirus B:n P2-C-proteiinin sekvenssi homology glutamaattidekarboksylaasin (GAD65), joka on merkittävä autoantigeeni tyypin 1 diabetesta sairastavissa. T-solut tai vasta-aineet, jotka on tuotettu virusproteiinia vastaan, voivat virheellisesti tunnistaa beetasoluja GAD65, mikä johtaa autoimmuunihyökkäykseen. Todisteita molekulaarisesta jäljittelystä on löydetty sekä ihmistutkimuksista että eläinmalleista, vaikka sen suhteellisesta vaikutuksesta verrattuna sivullisten aktivointiin on edelleen keskusteltu.

Interferoni - ja autoimmuunihoidon induktio

Beetasolujen Enterovirus-infektio laukaisee vahvan synnynnäisen immuunivasteen, mukaan lukien tyypin I interferonien tuotanto. Vaikka interferonit ovat välttämättömiä virusten puolustukselle, ne myös edistävät autoreaktiivisten lymfosyyttien aktivoitumista ja säätelevät HLA-luokan I molekyylien ilmentymistä beetasoluissa. Tämä lisääntynyt HLA- ilmentyminen lisää beetasolujen näkyvyyttä sytotoksisille T-soluille, mikä lisää autoimmuunituhon riskiä. Tyypin 1 diabetesta sairastavien haimakudoksen tutkimukset ovat osoittaneet ominaisen interferonin allekirjoituksen, mikä viittaa jatkuvaan antiviraaliseen vasteeseen isissä.

Geneettinen alttius ja virusten yhteisvaikutukset

Ei kaikki tartunnan enterovirus kehittää tyypin 1 Diabetes. Geneettinen tausta on ratkaisevassa asemassa määritettäessä, onko virusinfektio laukaisee autoimmuniteetti tai on selvitetty ilman seurauksia. Vahvimmat geneettiset riskitekijät asuvat alueella HLA-alueella, erityisesti HLA-DR3 ja HLA-DR4 haplotyypit. Nämä molekyylit ovat antigeenit T-soluja, ja tietyt HLA-variantit voivat olla tehokkaampia esittämään viruspeptidejä tai itsepeptidejä, jotka laukaisevat ristireaktiivisia reaktioita.

Ei-HLA-geenit myös vaikuttavat. Polymorfismit geenien mukana synnynnäisen immuniteetin, kuten [] IFIH1[[]]] []]] (koodaus virus-RNA-anturi MDA5) ja TLR3[]][[]]] (tullin kaltainen reseptori, joka tunnistaa virus-kaksinkertainen RNA), vaikuttaa antiviraalisen vasteen vahvuuteen ja laatuun. Heikomman interferonivasteen antavat virusten voi antaa jatkua pidempään isännnössä, mikä lisää autoimmuuni-induktiointiin liittyvää mahdollisuutta. Toisaalta liian voimakas vaste voi aiheuttaa liiallista kudosvauriota ja tulehdusta.

Vaikutukset ennaltaehkäisyyn ja hoitoon

Kasvava näyttö yhdistää enterovirusten tyypin 1 diabetes avaa useita lupaavia keinoja interventioon. Jos syy-yhteys vahvistetaan, estää laukaiseva infektio voisi teoriassa vähentää diabeteksen ilmaantuvuutta. Jopa osittainen ehkäisy olisi valtava kansanterveydellinen hyöty, kun otetaan huomioon elinikäinen taakka insuliiniriippuvuudesta ja diabetekseen liittyviä komplikaatioita.

Virusrokotteet

Rokotteen kohteena enterovirus serotyyppejä eniten liittyvät tyypin 1 Diabetes voisi olla tehokas ehkäisevä työkalu. Useat ehdokas rokotteet coxsackievirus B ovat prekliininen ja varhaisessa kliinisessä kehityksessä. Tehokas rokote olisi katettava useita serotyyppejä tarjota laaja suoja. Ottaen huomioon, että enterovirus infektiot esiintyy pääasiassa varhaisessa lapsuudessa, ihanteellinen rokote olisi annettava lapsenkengissä, joten se olisi yhteensopiva nykyisten lapsuuden immunisaatio-ohjelmat.

FDA ja muut sääntelyvirastot vaativat vankat turvallisuus- ja tehokkuustiedot, mukaan lukien todisteet siitä, että rokotus ei vahingossa lisää autoimmuunisairauden riskiä. Poliorokotteen ennakkotapaus osoittaa kuitenkin, että enterovirusrokotus on mahdollista ja voi vähentää merkittävästi tautitaakkaa.

Viruslääkkeet

Lapsille, jotka ovat jo altistuneet enterovirus ja osoittavat varhaisia merkkejä saareke autoimmuniteetti, viruslääkkeet voivat auttaa säilyttämään beetasolujen toimintaa. Suora-aktiiviset viruslääkkeet, kuten kapsidinsitovat estäjät (esim., plekonaril) ja proteaasinestäjät ovat tutkimuksen kohteena, vaikka yhtäkään ei ole vielä hyväksytty enterovirusinfektioiden ihmisillä. Varhainen hoito voisi teoriassa hävittää pysyviä virusvarastot haimassa ja pysäyttää autoimmuuniprosessin ennen kuin se muuttuu peruuttamattomaksi.

Kliiniset tutkimukset, joissa testataan viruslääkkeitä henkilöillä, joilla on suuri riski saada tyypin 1 diabetes, ovat alkuvaiheessa. Tällaiset tutkimukset vaativat huolellista seurantaa autovasta-aineen status, metaboliset markkereita, ja kliinisiä tuloksia vuosien seurannan, joten ne ovat logistisesti haastavia mutta välttämättömiä.

Immuuneja muuttavat lähestymistavat

Vaihtoehtoinen tai täydentävä strategia edellyttää immuunivasteen muuttamista viruksen aiheuttaman autoimmuniteetin estämiseksi vaarantamatta antiviraalista immuniteettia. Esimerkiksi tyypin I interferonin signaalin tai tulehdusta edistävien erityisten reittien estäminen saattaa vähentää beetasolujen tuhoutumisriskiä, kun taas viruspuhdistuma on edelleen mahdollista. Useat immunomodulatiiviset lääkeaineet, kuten teplitsumabi (CD3-vasta-aine), ovat osoittaneet lupaavansa viivästyttää tyypin 1 diabeteksen puhkeamista riskialttiilla henkilöillä, vaikka nämä hoidot kohdistuvat autoimmuunivasteeseen eivätkä laukaisevaan infektioon.

Viruslääkityksen ja immuunimodulaation yhdistelmä voisi olla erityisen tehokas, ja se voisi vaikuttaa sekä ärsyttävän laukaisevan aineen että myöhemmän vaiheen autoimmuunikaskadin käyttöön.

Tulevaisuuden tutkimuksen ohjeet

Tärkeät kysymykset ovat edelleen vastaamatta. Mitkä enteroviruksen serotyypit ovat eniten diabetogeenisia? Onko tartunnan ajoitus suhteessa ikään ja muihin ympäristöaltistuksia? Ovatko jotkut lapset geneettisesti alttiita pysyviä enterovirusinfektioita, ja voimme tunnistaa ne ennen autoimmuniteetti kehittyy? Laaja-alaiset prospektiiviset tutkimukset usein virusnäytteenotto ja herkkä molekyylien havaitsemiseen menetelmiä tarvitaan selventää näitä kysymyksiä.

CDC tarjoaa yksityiskohtaista tietoa enteroviruksen tarttumisesta ja tautirasituksesta[. Näiden virusten ekologian ymmärtäminen eri populaatioissa auttaa parantamaan ennaltaehkäisystrategioita.

Elinluovutusverkostojen edistyminen on tehnyt haimakudoksesta helpommin tutkimuskohteen. Yhteistyöaloitteet, kuten Diabetesta (nPOD) koskeva haiman elinluovuttajien verkosto, ovat tuottaneet korvaamattomia näytteitä virusten roolin tutkimiseen diabeteksen patogeneesissä. Kattava katsaus, joka on julkaistu []Diabetologia[]][], on tiivistänyt todisteita, jotka yhdistävät enteroviruksen tyypin 1 diabetestautiin ja korostavat tiedon puutteita[.

Ihmisen enterovirusrokotteen kehittäminen on edelleen erittäin tärkeää. [KliininenTrials.gov luettelee useita meneillään olevia tutkimuksia, joissa tutkitaan enterovirussairauksien viruslääkkeitä ja rokotteita[. Näiden tutkimusten edetessä tutkijat toivovat, että löydökset muunnettaisiin kliiniseksi käytännöksi.

Nainen Diabetes- ja Ruoansulatus- ja munuaistautien instituutti (NIDDK) tarjoaa perusteellisen taustan tyypin 1 diabetes-patofysiologialle ja tutkimuksen painopisteille[. Virologian integrointi immunologiaan ja genetiikkaan on olennaista tämän taudin monimutkaisen syy-yhteyden purkamiseksi.

Päätelmä

Enterovirusten ja tyypin 1 diabeteksen välinen suhde on yksi lupaavimmista johtolanoista autoimmuunitaudin ympäristölaukaisevien tekijöiden ymmärtämisessä. Epidemiologiasta, patologiasta, molekyylibiologiasta ja eläinmalleista saatu näyttö tukee oletusta, että enterovirusinfektiot, erityisesti coxsackievirus B -serotyypit, voivat käynnistää tai nopeuttaa beetasolujen tuhoutumista geneettisesti herkillä henkilöillä. Useat mekanismit todennäköisesti vaikuttavat, mukaan lukien suora virus sytotoksisuus, sivullinen immuuniaktivaatio, molekyyli-imikaatio ja interferoni-ohjautuva autoimmuniteetti.

Jos enterovirusten syy-osuus vahvistetaan, kansanterveydelliset vaikutukset ovat merkittäviä. Turvallinen ja tehokas enterovirusrokote, joka annetaan varhaisessa vaiheessa elämää, voi estää osan tyypin 1 diabetes tapauksista, kun taas viruslääkkeet ja immuunivastetta säätelevät lääkkeet saattavat hidastaa etenemistä niillä, jotka ovat jo kehittäneet autoimmuniteetin. Jatkuva tutkimusinvestoinnit, yhteistyö kudosten jakamisverkostot ja hyvin suunnitellut kliiniset tutkimukset ovat välttämättömiä, jotta nämä tieteelliset oivallukset voidaan muuntaa konkreettisiksi hyödyiksi tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille ja perheille.

Todisteet ovat riittävän vahvat, jotta voidaan ryhtyä kiireellisiin toimiin. Eteenpäin on tehtävä monialaisia ponnisteluja, joilla yhdistetään virologit, immunologit, endokrinologit ja epidemiologit yhteiseen tehtävään tämän haastavan taudin aiheuttaman taakan vähentämiseksi.