Jaetut geenitiet: yhteys Celiac Disease ja Diabetes

Keliakia ja tyypin 1 diabetesta (T1D) ovat molemmat autoimmuunisairauksia, jotka voivat merkittävästi muuttaa ihmisen elämänlaatua. Vuosikymmenten ajan lääkärit ovat havainneet, että nämä kaksi tautia esiintyvät usein yhdessä perheiden sisällä ja yksittäisten potilaiden keskuudessa. Nykyaikainen genomitutkimus on nyt vahvistanut, että yhdistys ei ole vain sattumanvarainen ja mdash; se on juurtunut yhteisiin geneettisiin muunnelmiin, erityisesti ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) järjestelmässä. Tämän geneettisen päällekkäisyyden ymmärtäminen on välttämätöntä varhaisen havaitsemisen, perheterapian ja kohdennetumpien hoitojen kehittämiseksi.

Molemmat olosuhteet syntyvät, kun immuunijärjestelmä vahingossa hyökkää kehon omia kudoksia. Keliakiassa tavoitteena on limakalvo ohutsuolen jälkeen altistuminen gluteenille vehnä, ohra, tai ruis. Tyypin 1 diabetes, immuunijärjestelmä tuhoaa insuliinin tuottavia beetasoluja haiman. Vaikka vaikuttavat eri elinten, taustalla immunologiset mekanismit ovat silmiinpistävän samanlaisia. Tässä artikkelissa tutkitaan geneettisiä perustuksia ja keliakia ja diabetes, kliinisiä vaikutuksia, ja mitä potilaiden ja terveydenhuollon tarjoajien pitäisi seurata.

Autoimmuuniprosessit takana sairaudet

Keliakia: Immuunivaste gluteenille

Keliakia laukaisee kun geeniherkkä yksilö syö gluteenia. Immuunijärjestelmän vaste liittyy ensisijaisesti CD4+ T -soluihin, jotka tunnistavat HLA-DQ2:een tai HLA-DQ8:aan sidottuja gluteenipeptidejä antigeenia esittävien solujen molekyylissä. Tämä aktivointi johtaa suoliston villin tulehdukseen ja vaurioihin, mikä johtaa ravinteiden imeytymistä, ruoansulatuskanavan oireita ja runsaasti suoliston ulkopuolisia ilmentymiä. Tila on elinikäinen ja vaatii tiukkaa noudattamista gluteenittomassa ruokavaliossa.

Keliakkisen sairauden esiintyvyyden yleisessä populaatiossa arvioidaan olevan noin 1%, vaikka monet tapaukset ovat edelleen diagnosoimattomia. Geneettinen komponentti on merkittävä; ensimmäisen asteen sukulaisten sairastuneiden henkilöiden on 10%-15% riski sairastua. Kuitenkin, genetiikka yksin ei ole riittävä —ympäristö laukaisimet, mukaan lukien virusinfektiot ja muutokset suoliston mikrobiota, todennäköisesti rooli taudin puhkeamiseen.

Tyypin 1 diabetes: Haimaperäinen Beta-Cell Destruction

Tyypin 1 diabetes johtuu haiman beetasolujen autoimmuunituhosta. Tämä prosessi välittyy autoreaktiivisten T-solujen välityksellä ja sille on ominaista autovasta-aineiden esiintyminen insuliinia, glutamiinihappodekarboksylaasi (GAD) ja muita beetasolujen antigeenit. Tyypillisesti ilmenee lapsuudessa tai nuoruus, mutta voi esiintyä missä iässä tahansa. Ilman insuliinikorvaushoitoa T1D on kuolemaan.

Kuten keliakia, T1D on vahva geneettinen perusta. Elinikäinen riski ensimmäisen asteen sukulainen jonkun T1D on noin 5% - 6%, verrattuna 0,3 prosenttia koko väestöstä. Twin tutkimukset osoittavat korkeampi vastaavuus monotsygoottisten kaksoset kuin ditsygoottisilla kaksoset, vahvistaa merkittävä periytyvä komponentti. Yli 60 geneettinen loci on liitetty T1D riski, mutta vaikutusvaltaisin edelleen HLA geenit kromosomi 6p21.

HLA-järjestelmä: Yhteinen geneettinen maaperä

HLA-DQ2 ja HLA-DQ8: Avainten jaetut variantit

Ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) järjestelmä koodaa proteiineja, jotka edustavat peptidifragmentteja T-soluihin, mikä mahdollistaa immuunijärjestelmän erottamaan itsensä muista. Tietyt HLA-variantit liittyvät vahvasti autoimmuunisairauksiin. Noin 90% keliakia sairastavista henkilöistä kuljettaa HLA-DQ2:ta, ja suurin osa jäljelle jäävistä HLA-DQ8-varianteista on myös rikastettu T1D-populaatiossa. Tutkimukset osoittavat, että T1D-potilailla on 3-5 kertaa suurempi esiintyvyys keliakia kuin yleisellä väestöllä, ja tämä yhdistys selittyy suurelta osin HLA-DQ2:n ja HLA-DQ8-haplotyyppien yhteiskäytöllä.

HLA-DQ2:n ja DQ8:n spesifinen aminohappokonfiguraatio antaa niille mahdollisuuden sitoa gluteeniperäisiä peptidejä (keliakiassa) ja myös altistaa beetasolujen autoimmuniteettille. Miksi samat HLA-variantit voivat vaikuttaa kahteen eri elinspesifiseen autoimmuunitautiin on aktiivinen tutkimusalue. Uskotaan, että gluteenipeptidien ja beetasolujen antigeenien molekyylimikimmukkeella voi olla rooli, samoin kuin muilla kuin HLA-geenisillä tekijöillä, jotka määrittävät kohde-elintä.

Muut kuin HLA-geenit: Muuttuva riski

HLA:n lisäksi genomilaaveilla yhdistystutkimuksissa on havaittu lukuisia ei-HLA-losi, jotka vaikuttavat sekä keliakiaan että T1D:hen. Näihin kuuluvat geenit kuten CTLA4[]], PTPN22[]], [], [SH2B3[[]], jotka ovat mukana T-solujen säätelyssä ja immuunitoleranssissa. Riskivariantti yhdessä näistä geeneistä lisää jonkin verran alttiutta molemmille edellytyksille.

Levinneisyys ja Overlap: Kuinka usein ne Coexist?

Julkaistu tieto osoittaa johdonmukaisesti, että keliakia esiintyy 4%:n ja 12%:n välillä T1D-potilailla riippuen populaatiosta ja seulontamenetelmästä. Toisaalta T1D-taudin esiintyvyys keliakia sairastavilla potilailla on noin 1%:sta 2%:iin, mikä johtuu keliakiasta. Seulontasuositukset monissa maissa suosittelevat nyt, että kaikki äskettäin diagnosoidut T1D-potilaat testataan keliakiaaseen (transglutaminaasi IgA) varalta, ja päinvastoin, jos oireet tai sukuhistoria sitä edellyttävät.

Lapset diagnosoitu T1D välillä 2 ja 10 ovat suurin riski samanaikaisen keliakia. Suurin osa potilaista, joilla molemmat edellytykset kehittyä yksi ennen toisiaan; noin 80% tapauksista, T1D diagnosoidaan ensin. Hiljainen tai epätyypillisen keliakia on yleinen, kun T1D, mikä tarkoittaa, että monet potilaat eivät ole selvä ruoansulatuskanavan oireita. Tämä edellyttää yleistä seulontaa eikä oire-pohjainen testaus.

Kliiniset vaikutukset diagnoosiin ja hoitoon

Diagnostiset haasteet ja seulontastrategiat

Jaettu geneettinen yhteys on tärkeä merkitys diagnoosin. Jos potilas on diagnosoitu keliakia, terveydenhuollon tarjoajien pitäisi arvioida diabeteksen riskitekijöitä, kuten sukuhistoria, ikä, ja läsnäolon muiden autovasta-aineita. Samoin, kaikki potilaat T1D olisi seulottava keliakia, vaikka ei ole oireita. Diagnostinen tutkimus liittyy serologia (tTG-IgA tai IgG), jota seuraa suolistobiopsia, jos serologia on positiivinen. Mittaaminen kokonais IgA on tärkeää sulkea pois IgA puute, joka voi aiheuttaa vääriä negatiivisia tuloksia.

Geneettinen testaus HLA-DQ2 ja DQ8 voivat olla hyödyllisiä tietyissä tilanteissa. Kielteinen testi molemmille haplotyypeille sulkee pois keliakia, joka voi auttaa välttämään tarpeettomia biopsioita potilailla, joilla on T1D, joilla on rajaserologia. Kuitenkin näiden alleelien suuri esiintyvyys koko väestössä (jopa 40% valkoihoisilla) tarkoittaa, että positiivinen tulos ei vahvista tautia; se vain osoittaa lisääntynyttä riskiä.

Samanaikaisten tautien hoito

Kun potilaalla on sekä keliakia että tyypin 1 diabetes, hoito muuttuu monimutkaisemmaksi. Gluteenittoman ruokavalion tiukka noudattaminen on keliakiahoidon kulmakivi. Ravinto ei paranna vain suoliston limakalvoja vaan voi myös parantaa glykeemistä valvontaa. Tutkimukset viittaavat siihen, että potilailla, joilla on molemmat edellytykset, jotka eivät noudata gluteenitonta ruokavaliota, on korkeampi HbA1c-taso ja useammin hypoglykeemisiä episodeja kuin niillä, jotka noudattavat.

Gluteenittoman ruokavalion voi olla diabeetikolle haastavaa. Monet gluteenittomat tuotteet ovat hiilihydraatteja ja glykeemisiä valmisteita korkeampia kuin niiden gluteenia sisältävät. Tämä edellyttää huolellista hiilihydraattien laskentaa ja insuliiniannoksen muuttamista. Lisäksi keliakiasta johtuva imeytymishäiriö voi aiheuttaa erratistista verensokeria: aktiivisen sairauden aikana glukoosin imeytyminen voi viivästyä, mikä voi johtaa arvaamattomiin aterian jälkeisiin piikkeihin. Kun suoliston absorptio palautuu, se normalisoituu, mikä saattaa edellyttää insuliiniherkkyyden muutoksia.

Lääketieteellinen ravitsemushoito potilaille, joilla on molemmat sairaudet, tulisi räätälöidä. Dieetti, joka on kokenut sekä keliakia että diabetes on korvaamaton. Painotus tulee kiinnittää luonnollisesti gluteenittomiin kokonaisiin jyviin, palkoviljoihin, vihanneksiin ja vähärasvaisiin proteiineihin eikä käsiteltyihin gluteenittomiin korvikkeisiin. Usein veren glukoosin seuranta ja jatkuva glukoosin seuranta (CGM) ovat erittäin suositeltavia havaita kuvioita, joihin suoliston terveys vaikuttaa.

Pitkän aikavälin seuranta- ja komplikaatioriski

Potilailla, joilla on sekä keliakia että T1D:tä, on suurempi riski saada muita autoimmuunisairauksia, mukaan lukien autoimmuuni kilpirauhastulehdus (Hashimoto&rskoo; s-tauti), addison-tauti ja autoimmuunigastriitti. Kilpirauhasen toiminnan vuosittainen seulonta ja muiden autovasta-aineiden säännöllinen arviointi on varovainen. Lisäksi hoitamattomaan keliakiaan liittyvä tulehdustila voi kiihdyttää diabeteksen mikrovaskulaarisia ja makrovaskulaarisia komplikaatioita, kuten retinopatiaa, nefropatiaa ja kardiovaskulaarisia sairauksia.

]

on näyttöä siitä, että keliakia sairastavien potilaiden, joilla ei ole gluteenitonta ruokavaliota, aiheuttama systeeminen tulehdus on vähentynyt ja saattaa hidastaa diabeettisten komplikaatioiden etenemistä Diabetes hoito.].

Ympäristön kannalta otolliset toimet ja ennaltaehkäisystrategiat

Vakavaraisuusasetuksen 4 artiklan 1 kohdan 114 kohta

Koska geneettinen herkkyys on yhteinen, tutkijat tutkivat, laukaiseeko myös varhaisen elämän altistus, joka laukaisee yhden autoimmuunisairauden. Virusinfektiot, erityisesti enterovirukset ja rotavirus, ovat olleet mukana sekä T1D- että keliakiassa. Gluteenien tuonnin ajoitus lapsena voi myös muuttaa riskiä; joidenkin tutkimusten mukaan gluteenin käyttö 4-6 kuukauden iässä, mieluiten lapsen imettäessä, voi vähentää molempien sairauksien riskiä geneettisesti alttiilla lapsilla.

Diabetesta sairastavien genotyypin omaavien lasten seuranta on ollut laajaa monikansallista ja prospektiivista kohorttia, joka on jäljittänyt lapsia, joilla on suuri riski HLA-genotyypeistä T1D- ja keliakia laukaisevien sairauksien aiheuttajien tunnistamiseksi. Alustavat tiedot osoittavat, että suoliston mikrobiomien koostumus varhaislapsuudessa vaihtelee niiden lasten välillä, jotka myöhemmin kehittävät autoimmuniteettia, ja niiden välillä, jotka eivät kehity. Esimerkiksi [] tutkimuksessa, joka tehtiin luontomikrobiologiassa , havaittiin, että [ Bifidobacterium[[[] -bakteerin määrä oli vähentynyt ennen kuin sekä isolet autoimmuniteetti- että celiakia sairastavilla lapsilla alkoi.

Ennalta ehkäisevät kliiniset tutkimukset

Tunnustus siitä, että genetiikka on päällekkäin, on herättänyt kiinnostusta primaarien ehkäisytutkimuksissa. Esimerkiksi suun kautta tapahtuvaa gluteenipeptidien käyttöä testataan keliakia vastaan riskialttiilla lapsilla; samanaikaisesti tutkijat seuraavat saaren autovasta-aineiden esiintymistä nähdäkseen, onko myös T1D-esiintyvyys vähentynyt. Samoin immuunijärjestelmää muuntelevien probioottien tai prebioottien tutkimukset voivat hyödyttää molempia olosuhteita. Vaikka ei vielä ole todistettuja ennaltaehkäiseviä strategioita, koordinoitu tutkimustyö tarjoaa toivoa tulevaisuuteen.

Tulevaisuuden ohjeet: Personoitu lääketiede ja terapia

Geneettisen riskin stratifiointi

Koska kustannukset genomisekvensointi vähenee, polygeeninen riskipisteet voivat liittyä lasten rutiinihoitoon. Lapsi, jolla on suuri riski HLA haplotype ja useita ei-HLA riski alleelia voitaisiin seurata sarjaserologia sekä keliakia ja T1D jo varhaisessa iässä. Tämä mahdollistaisi varhaisemman diagnoosin ja intervention, mahdollisesti estää komplikaatioita kuten diabeettinen ketoasidoosi tai vakava aliravitsemus diagnosoitu keliakia. Lisäksi indeksi potilaiden perheenjäsenet voitaisiin osittaa ja neuvoa oman riskinsä.

Yhteiset hoitotavoitteet

Immunoteiden päällekkäisyys on avannut mahdollisuuden hoitoihin, jotka voivat hoitaa molempia tiloja samanaikaisesti. Esimerkiksi lääkkeet, jotka palauttavat immuunitoleranssin estämällä kostimulatorisia molekyylejä (esim. CTLA4-Ig-analogit) tai edistämällä sääntely-T-soluja, tutkitaan sekä keliakia että T1D:tä. Immunologian [ frontiers] -tutkimuksessa tarkastellaan antigeenispesifisen immunoterapian potentiaalia, joka voisi kohdistua sekä gluteenispesifisiin T-soluihin että diabetogeenisiin T-soluihin.

Toinen jännittävä keino on gluteenia suolessa hajottavien entsyymihoitojen, kuten latiglutenaasi (AN-PEP), käyttö. Nämä entsyymit voivat estää keliakiassa gluteenivälitteistä suolistovauriota ja vähentää systeemistä tulehdusta ja mahdollisesti parantaa diabetesglykeemistä kontrollia. Vaikka latiglutenaasi on vasta toisessa vaiheessa tehdyissä keliakia koskevissa tutkimuksissa, sen vaikutusta T1D-spesifisiin tuloksiin ei ole vielä tutkittu, mutta sen perustelut ovat vahvat.

Potilaiden ja palveluntarjoajien käytännön tavat

Päätelmä

Geeninen yhteys keliakia ja tyypin 1 diabetes on yksi selkeimmistä esimerkeistä pleiotropiasta autoimmuunisairauksien genetiikassa. Molempia tiloja ohjaa HLA-riskivarianttien ydinjoukko, erityisesti HLA-DQ2 ja DQ8, sekä immuunijärjestelmää muokkaavien ei-HLA-geenien konstellaatio. Tämä yhteinen geneettinen arkkitehtuuri selittää samanaikaisen esiintymisen suuren määrän ja korostaa tarvetta integroidun hoidon. Näiden reittien ymmärtäminen ei ainoastaan paranna diagnoosia ja hallintaa tänään vaan myös tasoittaa tietä kohdennetulle ehkäisylle ja hoidoille, jotka voivat jonain päivänä muuttaa näiden elinkaarien kulkua.

Klinikoille, ruoka on yksinkertainen: kun näet yhden autoimmuunisairaus, etsiä toista. Potilaille, tieto geneettinen linkki antaa heille mahdollisuuden puolustaa asianmukaisia seulonta ja tunnistaa, että niiden riski ulottuu pidemmälle kuin yksi diagnoosi. Jatkuva tutkimus vuorovaikutuksen genetiikan, ympäristön ja immuniteetin lupauksia muuttaa lähestymistapamme reaktiivinen hoito proaktiiviseen, personoituun ennaltaehkäisyyn.

Lähteet:[