Ympäristön endokriinisten häiriöiden ymmärtäminen:

Ympäristö hormonaaliset haitta-aineet (EDC) ovat synteettisiä tai luonnollisia yhdisteitä, jotka häiritsevät endokriinisen järjestelmän, verkoston rauhasten ja hormonit, jotka säätelevät aineenvaihduntaa, kasvua, lisääntymistä ja immuniteetteja. Löydetty muovit, torjunta-aineet, henkilökohtaisen hoidon tuotteet, ja teollisuuskemikaalit, nämä aineet ovat tulleet laajalle levinneitä nykyajan. Huolimatta niiden laaja käyttö, kasvava näyttö osoittaa, että krooninen pieniannoksinen altistuminen EDC voi edistää erilaisia terveyskysymyksiä, mukaan lukien autoimmuunisairaudet. Vaikka linkki pysyy monimutkainen ja epätäydellisesti ymmärretty, näiden kemikaalien mahdollisuus häiritä immuuni homeostaasi vaatii huolellista tarkastelua.

EDC:t jäljittelevät, estävät tai muuttavat endogeenisten hormonien synteesiä ja signaalia. Yhteisiä esimerkkejä ovat bisfenoli A (BPA), jota käytetään polykarbonaattimuovien ja epoksihartsien kanssa; ftalaatit, joita esiintyy pehmeissä muovi- ja hajusteissa; polyklooratut bifenyylit (PCB:t), vaikka ne ovatkin kiellettyjä monissa maissa, pysyvät ympäristössä; ja tietyt torjunta-aineet ja sienilääkkeet. Nämä yhdisteet tulevat elimistöön nielemisen, inhalaation tai ihon imeytymisen kautta ja voivat kerääntyä rasvakudokseen ja aiheuttaa vaikutuksia kauan altistumisen jälkeen. EDC:n toiminnan monimutkaisuus johtuu niiden kyvystä toimia vuorovaikutuksessa useiden hormonireseptorien kanssa, kuten estrogeenin, androgeenin, kilpirauhasen ja jopa immuunivälitteisen reseptorien kanssa, kun pitoisuudet ovat paljon pienempiä kuin ne aiheuttavat liiallista toksisuutta.

Mitä ovat Endokrinic Disruptors?

Altistuksen lähteet ja reitit

Umpieritystä häiritsevät aineet eivät rajoitu tehdasasetuksiin; ne ovat läsnä arkisissa ympäristöissä. BPA-vuotoja ruoka- ja juoma-astioista, erityisesti lämmitettäessä. Ftalaatit pehmittävät vinyylituotteita ja ovat usein piilossa hajustevalmisteissa. Tietyt torjunta-aineet, kuten glyfosaatti ja atratsiini, levitetään viljelykasveihin ja ne voivat säilyä maaperässä ja vedessä. Jopa palonestoaineet (polybromatut difenyylieetterit, PBDE:t) kerääntyvät kotitalouspölyyn. Työaltistuminen on edelleen huolenaihe maatalous- ja valmistustyöntekijöille, mutta väestön, ruokavalion, henkilökohtaisten hoitotuotteiden ja sisäilman osalta ovat ensisijaisia lähteitä.

Umpierityshäiriöt

EDC:t voivat vaikuttaa monin tavoin:

  • Reseptien sitoutuminen ja aktivointi:[] Monet EDC:t sitoutuvat ydinhormonireseptoreihin, kuten estrogeenireseptoreihin (ERα, ERβ), androgeenireseptoreihin tai kilpirauhashormonireseptoreihin joko aktivoiden tai estäen niiden signaalinantoreitit.
  • Ei-reseptorivälitteinen:[] EDC:t voivat muuttaa hormonisynteesiä, aineenvaihduntaa ja puhdistumaa. Esimerkiksi jotkut yhdisteet estävät aromataasi- tai sulfotransferaasientsyymejä, jotka vaikuttavat steroidihormonien saatavuuteen.
  • Epigeneettiset muutokset:[] Altistuminen kriittisten kehitysikkunoiden aikana voi aiheuttaa DNA-metylaatiota ja histonimuutoksia, jotka muuttavat geenien ilmentymistä muuttamatta DNA-sekvenssiä, mahdollisesti lisää alttiutta autoimmuunisairauksille myöhemmin elämässä.
  • Suora immuunimodulaatio:[] Tietyt EDC:t ovat vuorovaikutuksessa immuunisolureseptorien kanssa vaikuttaen sytokiinien tuotantoon, T-solujen erilaistumiseen ja antigeenin esiintymiseen.

Nämä monitahoiset toimet tekevät EDC:t erityisen haastavaksi tutkia; vaikutukset riippuvat usein altistumisen ajoituksesta, kestosta ja tasosta sekä yksilön sukupuolesta ja geneettisestä taustasta.

Autoimmuunisairaudet: Kasvava terveys

Autoimmuunisairaudet vaikuttavat noin 5.8% maailman väestöstä, naisten suhteettoman vaikuttaa. Näissä olosuhteissa, immuunijärjestelmä menettää kykynsä erottaa itsensä ei-minä, käynnistää hyökkäyksiä kehon’ oma kudos. Yleinen autoimmuunisairaudet ovat nivelreuma (RA), systeeminen lupus erythematosus (SLE), multippeli skleroosi (MS), tyypin 1 diabetes, ja Hashimoto’s kilpirauhastulehdus. Monien autoimmuunisairauksien esiintyvyys on lisääntynyt viime vuosikymmeninä, erityisesti teollisissa maissa, trendi, jota ei voida selittää pelkästään parannettu diagnoosi tai geneettisiä tekijöitä. Tämä havainto osoittaa voimakkaasti ympäristövaikutuksia, mukaan lukien rooli synteettisiä kemikaaleja.

Geneettinen ja ympäristöllinen vuorovaikutus

Geneettinen taipumus on tärkeää, mutta ei riitä sairauden puhkeamiseen. Esimerkiksi monotsygoottisten kaksosten vastaavuusluvut ovat vain noin 15 .30% useimmissa autoimmuunisairauksissa, mikä viittaa tarpeeseen saada ympäristö laukaisimia. Infektiot, tupakointi, ruokavalio, stressi ja kemikaalialtistukset ovat kaikki mukana. EDC:t ovat nyt tunnustettu uskottaviksi osallistujiksi, koska ne voivat dysregulatory immuunitoleranssi, edistää tulehdusta ja häiritä aivan hormoneja, jotka vaikuttavat immuunivasteita.

Seksihormonien rooli

Monet autoimmuunisairaudet ovat vahva sukupuoli puolueellisuus; esimerkiksi lupus on jopa yhdeksän kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä. Estrogeeni, progesteroni, ja androgeeni reseptorit ilmaistaan immuunisoluja, ja hormonaaliset vaihtelut kuukautiskierron aikana, raskaus, ja vaihdevuodet voivat vaikuttaa taudin toimintaa. EDC, jotka toimivat estrogeeni jäljitelmiä tai antagonistit voivat häiritä tätä herkkää hormonaalista. immuunitasapainoa, mahdollisesti edistää kehitystä tai pahenemista autoimmuniteetti. Tämä on keskeinen ala käynnissä tutkimus, koska vuorovaikutus EDC, sukupuolihormonit, ja immuunitoiminnan on vain osittain tiedossa.

Mahdolliset yhteydet endokriinisten häiriöiden ja autoimmuniteettien välillä

EDC:n immuunijärjestelmän säätelymekanismit

Mekanististen tutkimusten mukaan EDC: n toiminta voi laukaista tai pahentaa autoimmuuniprosesseja:

  1. Kroninen tulehdus:[] EDC:t voivat aktivoida tulenarkoja sytokiinien, kuten IL-1β:n, IL-6:n ja TNF-α:n, vapautumista ja niiden leviämistä. Jatkuva matalan asteen tulehdus on monien autoimmuunisairauksien tunnusmerkki.
  2. T-solun homeostaasin disruption:[] BPA:n ja ftalaattien on osoitettu muuttavan tasapainoa T-apureiden 1 (Th1), Th2, Th17:n ja sääntely-T-solujen (Tregs) välillä. Siirtyminen kohti tulehdusta Th17 tai Th1:n vasteet Tregeihin voivat rikkoa itsesi siedettävyyden.
  3. B-solujen aktivointi ja autovasta-aineiden tuotanto:[] Jotkut EDC:t stimuloivat suoraan B-soluja, mikä johtaa autovasta-aineiden tuotannon lisääntymiseen. Esimerkiksi työperäinen altistuminen silikalle ja joillekin torjunta-aineille on yhdistetty lupuksen kaltaisiin autovasta-aineprofiileihin.
  4. Molekulaarinen matkiminen ja hapten formation:[] Orgaanisten fosfaattien kaltaiset torjunta-aineet voivat muodostaa hapteneja, jotka sitoutuvat itseproteiineihin ja tuottavat neoantegeeneja, jotka voivat laukaista ristireaktiivisia immuunivasteita.
  5. Epigeneettiset muutokset, jotka vaikuttavat immuunigeenien:[] Prenataali- tai varhaisvaiheen altistuminen EDC:lle voivat muuttaa immuunijärjestelmän säätelyyn liittyvien geenien metyylinmuodostusmalleja, kuten FOXP3 (Trugsin pääasiallinen säätelijä), altistaa yksilöille autoimmuniteettia myöhemmin elämässä.

Epidemiologiset todisteet

Useissa väestötutkimuksissa on raportoitu EDC-altistuksen ja autoimmuunitulosten välisiä yhteyksiä.

  • A 2018 analyysi US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) tiedot osoittivat, että korkeammat pitoisuudet virtsassa olivat yhteydessä lisääntynyt kertoimet lääkärin diagnosoima nivelreuma. PubMed linkki[]
  • Työperäisen altistumisen torjunta-aineille on johdonmukaisesti liitetty kohonnut riski sairastua lupus, nivelreuma, ja MS-tauti. Meta-analyysi maataloustyöntekijöiden osoitti 1,5-kaksinkertainen kasvu autoimmuunidiagnoosit. PubMed linkki[]
  • Ftalaatin käyttöön lapsilla on liittynyt suurentunut allergisten autoimmuunisairauksien riski, vaikka suorat yhteydet klassisiin autoimmuunitauteihin vaativat lisätutkimuksia.
  • Vaikka PCB-yhdisteet on kielletty vuosikymmeniä sitten, ne ovat edelleen ympäristössä ja yhteydessä kilpirauhasen autoimmuniteettiin ja vasta-aineiden tuotannon muutoksiin altistuneissa populaatioissa.

On tärkeää huomata, että nämä tutkimukset ovat havaittavia eivätkä ne voi osoittaa syy-yhteyttä. Ne kuitenkin antavat pakottavan syyn jatkaa tutkimuksia, erityisesti kun otetaan huomioon laboratoriomallien tukema biologinen uskottavuus.

Eläin- ja solututkimukset

Jyrsijöillä ja ihmissolulinjoilla tehdyt kokeelliset tutkimukset tarjoavat mekanistista tukea.

  • BPA:[] BPA:n antaminen lupus-hiirille nopeutti taudin puhkeamista ja lisäsi dsDNA-vasta-aineita ja proteinuriaa. Muissa malleissa BPA häiritsi Treg-populaatioita ja aiheutti Th17-vuoron.
  • Ftalat: [ Di(2-etyyliheksyyli) ftalaatin (DEHP) altistus hiirillä paransi Th2- ja Th17-vasteita ja vähensi Treg-lukuja, mikä pahentaa tulehduksellisen suolistosairauden kaltaista patologiaa.
  • Testisidit:[] Atratsiini muutti immuunisolujen koostumusta ja lisäsi herkkyyttä kokeelliselle autoimmuunienkefalomyeliittille (MS-taudin malli) hiirillä.
  • Ihmisin vitro tutkimukset: Ihmisen primaariset immuunisolut, jotka altistuivat pienille BPA- tai ftalaattiannoksille, osoittivat pro-inflammatoristen sytokiinien vapautumisen lisääntyneen ja estrogeenireseptoreihin liittyvien immuunigeenien muuttuneen ilmentymisen.

Nämä kokeelliset löydökset tarjoavat mekanistisen kehyksen, joka yhdistää EDC:t autoimmuniteettiin, vaikka ekstrapoloinnin ihmisen todellisiin altistuksiin on oltava osoitus annoksesta, seoksista ja yksilöllisestä herkkyydestä.

Syy-seuraussuhteen syntymisen nykyiset haasteet

Lupaavista todisteista huolimatta tiedeyhteisö on edelleen varovainen ilmoittaessaan lopullisen syy-yhteyden EDC:n ja autoimmuunisairauksien välille.

  1. Exposure assessment: EDC:llä on lyhyt puoliintumisaika kehossa (tunteja päiviin), jolloin tehdään pistevirtsaisuutta tai verimittauksia epätäydellisistä proxies krooniselle altistukselle. Koska vaikutukset voivat riippua kumulatiivisesta elinikäisestä altistuksesta tai erityisistä herkkyysikkunoista, yhden ajan pistemittaukset voivat johtaa altistuksen virheelliseen luokitteluun.
  2. Mixture effects:[ Ihmiset altistuvat samanaikaisesti kymmenille EDC:ille, ja niillä voi olla additiivisia, synergisiä tai antagonistisia vaikutuksia. Yhden kemikaalin tutkiminen eristyksissä ei välttämättä heijasta todellista riskiä. Uusia tilastollisia lähestymistapoja, kuten kvantiili g-laskentaa ja painotettua kvantiilisummia, kehitetään tämän korjaamiseksi, mutta ne eivät ole vielä standardi.
  3. Koskevat tekijät:[ Elämäntapatekijät, kuten ruokavalio, stressi, sosiaalinen haitta ja samanaikainen altistuminen muille ympäristömyrkyille (esim. ilman saastuminen) voivat sekoittaa yhdistykset. Sopeutuminen näihin on haastavaa, erityisesti suurissa epidemiologisissa kohorteissa.
  4. Altistuksen ajaminen:[] Kehittyvä immuunijärjestelmä kohdussa ja varhaislapsuudessa saattaa olla erityisen altis EDC-häiriölle. Aikuisten altistumisen mittauksiin perustuvat tutkimukset saattavat jäädä kriittisen ikkunan väliin. Pitkän aikavälin seuranta on tarpeen, mutta ne ovat kalliita ja aikaa vieviä.
  5. Taudin heterogeenisyys:[ Autoimmuunisairaudet eivät ole yksittäisiä yksikköjä vaan oireyhtymät, joilla on erilaisia kliinisiä malleja ja taustalla olevia patologisia tauteja. Kemiallinen, joka edistää lupus ei ehkä vaikuta MS-tautiin samalla tavalla. Alaryhmäanalyysit vaativat suuria otoskokoja.

Nämä esteet merkitsevät sitä, että syy-yhteyttä on todennäköisesti vuosien kuluttua. Varoperiaate kuitenkin viittaa siihen, että EDC-yhdisteille altistumisen vähentäminen on järkevää erityisesti heikossa asemassa olevien väestöryhmien, kuten raskaana olevien naisten ja lasten, kannalta.

Altistuksen ja tulevien ohjeiden vähentäminen

Yksilölliset ja kotitalousstrategiat

Vaikka eurooppalaisten tietokeskusten täydellinen välttäminen on nykyympäristössä epärealistista, tietyt toimet voivat vähentää rasitusta:

  • Minimize plastic use:[] Valitse lasi- tai ruostumaton teräs astiat ruokaa ja juomia. Vältä mikroaaltoilu muovilaatikot, koska lämpö edistää huuhtoutumista. Opt BPA-vapaat tuotteet, vaikka huomata, että korvaajilla (esim., BPS) voi olla samanlaisia vaikutuksia.
  • Valitse mahdollisuuksien mukaan orgaaninen tuote:[] Torjunta-ainejäämiä on vähemmän luonnonmukaisissa hedelmissä ja vihanneksissa. Ympäristötyöryhmä “Dirty Dozen” ja “ Clean 15” luettelot voivat ohjata painopisteitä.
  • Vältä hajustettuja tuotteita, joissa on ftalaatteja: Tarkista ainesosaetiketit “fragrance,” jotka voivat piilottaa ftalaatteja. Valitse tuoksumattomia tai luonnollisesti tuoksuvia vaihtoehtoja.
  • Asuntopöly sisältää PBDE:itä, ftalaatteja ja torjunta-aineita. HEPA-suodatintyhjiöt ja kostea pölytys voivat vähentää altistumista.
  • Savuvesi:[] Aktiivihiilisuodattimet voivat poistaa joitakin torjunta-aineita ja teollisuuskemikaaleja, mutta eivät kaikki (esim. per- ja polyfluorialkyyliaineet, PFAS, vaativat erikoissuodatusta).

Poliittiset ja sääntelyaloitteet

Kemikaalien sääntelyn vahvistaminen[ on kriittinen askel. Euroopan unioni’s REACH-ohjelma (Rekisteröinti, arviointi, lupamenettelyt ja kemikaalien rajoitukset) on malli, joka edellyttää turvallisuustestausta ennen kuin kemikaaleja voidaan markkinoida. Yhdysvalloissa myrkyllisten aineiden valvontalakia päivitettiin vuonna 2016, mutta arvostelijat väittävät, että täytäntöönpano on edelleen hidasta ja että uusia kemikaaleja pidetään usein turvallisina, kunnes toisin todistetaan.

  • Hormonitoiminnan häiriöiden Mandatoriset testit osana markkinoille saattamista edeltävää hyväksyntää.
  • Sääntelytoimien alaraja[], kun useista lähteistä (eläin-, ihminen-, in vitro) saadut todisteet viittaavat uskottavaan riskiin.
  • Lisätään biomonitorointiohjelmia, jotta voidaan seurata EDC-altistustasoja koko populaatiossa ajan mittaan.
  • Riippumattoman tutkimuksen rahoittaminen ei liity teollisuuden sponsorointiin terveystulosten tutkimiseksi.

Maissa, joissa on pantu täytäntöön BPA-yhdisteitä rajoittavia säännöksiä vauvapulloissa ja kuitteissa, on todettu virtsan BPA-pitoisuuksien laskeneen mitattavissa olevalla tavalla. Samankaltaisia ftalaatteja, PFAS-yhdisteitä ja muita pysyviä kemikaaleja koskevia politiikkoja voitaisiin käyttää laajalti kansanterveyden hyväksi.

Tutkimustarpeet

Jotta voidaan siirtyä korrelaationäyttöä pidemmälle, tulevissa tutkimuksissa olisi keskityttävä seuraaviin seikkoihin:

  • Pitkäikäiset syntymäkohortit, joissa on toistuva altistusmittaukset ja yksityiskohtainen autoimmuunitautien toteaminen vuosikymmenien aikana.
  • Mekanistiset tutkimukset[, jotka leikkelevät tiettyjen EDC:iden roolia immuunitoleranssireateissa, mukaan lukien Treg-funktio, suolistomikrobiota-modulaatio ja epigeneettinen ohjelmointi.
  • ]Tutkimus käänteistä syy-yhteyttä[: Muuttaako autoimmuunitauti itse aineenvaihduntaa tai puhdistumaa EDC? Pitkäaikainen sairaus voi muuttaa biomarkkerien tasoa, mikä luo harhaisia yhdistyksiä.
  • Do yhdistelmävaikutukset: Käyttämällä “ real seosta” lähestymistapoja, jotka jäljittelevät ympäristön altistusmalleja, eikä yksittäisiä kemikaaleja.
  • Seksikohtaiset vaikutukset[: Koska monet EDC:t toimivat estrogeenireseptorien kautta ja autoimmuunisairaudet osoittavat voimakasta sukupuolista puolueettomuutta, tutkimuksen on ositettava sukupuolen mukaan löytääkseen ero-epäilyjä.

Toksikologien, immunologien, epidemiologien ja endokrinologien välinen yhteistyö on välttämätöntä, jotta nämä tulokset voidaan muuntaa toimivaksi kansanterveysohjaukseksi.

Päätelmä

Oletus siitä, että ympäristön hormonaaliset haitta-aineet vaikuttavat autoimmuunisairauksien lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen, on biologisesti uskottava ja sitä tukee kasvava mekanistinen ja epidemiologinen näyttö. Kuitenkin lopullinen todiste on edelleen vaikeasti saavutettavissa sekä EDC-altistusmallien monimutkaisuuden että autoimmuunisairauden patogeneesin vuoksi. Odotettaessa suurempaa varmuutta, on olemassa vahvat perustelut näille kemikaaleille altistumisen vähentämiselle, erityisesti kriittisten kehitysvaiheiden aikana. Yksilöt voivat toteuttaa käytännön toimia minimoidakseen henkilökohtaisen taakansa, mutta sääntelyn ja tutkimusinvestointien kautta tapahtuvalla systeemisillä muutoksilla on todennäköisesti suurin vaikutus väestön terveyteen. Kemiallisten altistusten ja immuunijärjestelmän häiriön säätelyn välinen vuorovaikutus on yksi aikamme kiireellisimmistä ympäristöterveyteen liittyvistä haasteista, ja jatkuva tieteellinen tutkimus on elintärkeää tulevien sukupolvien suojelemiseksi.