Introduction : Le besoin clinique de marqueurs de fibrose sérique dans la maladie diabétique du rein

La maladie rénale diabétique (DKD) demeure l'une des complications les plus fréquentes et les plus graves du diabète sucré, touchant environ 20 à 40 % des patients diabétiques et servant de principale cause de maladie rénale terminale (ESRD) dans le monde. La charge globale de la DKD continue d'augmenter, sous l'effet de la prévalence croissante du diabète de type 2 et de l'amélioration de la survie des patients diabétiques. La caractéristique pathologique de la DKD est la fibrose rénale progressive, qui est directement liée à la diminution de la fonction rénale et aux effets indésirables. La détection précoce et le déclenchement précis de la fibrose sont donc essentiels pour une intervention rapide, mais les outils cliniques actuels – l'albuminurie et le taux de filtration glomérulaire estimé (FGD) – sont relativement insensibles aux changements fibrotiques précoces et ne peuvent pas distinguer la fibrogenèse active de la cicatrice établie.

Pathophysiologie de la fibrose rénale dans la maladie diabétique du rein

Dans le diabète, l'hyperglycémie persistante, ainsi que les changements hémodynamiques tels que l'hypertension intraglomérulaire et l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), entraînent également de multiples voies de profibrotisme. La signalisation par facteur de croissance-bêta (TGF-β) est le médiateur central, mais d'autres voies, y compris l'accumulation de produit fini de glycation avancé (AGE), le stress oxydatif et l'inflammation, contribuent également. L'hyperglycémie et l'étirement mécanique stimulent la production de cytokines et de facteurs de croissance qui favorisent l'activation du myofibiboblaste.

Les myobibibiblastes activés, dérivés des fibroblastes, des péricytes et par voie de transition épithéliale à mésenchyme (EMT) et de transition endothéliale à mésenchyme (EndoMT) produisent des composants de matrice extracellulaires excessifs (EMC) tels que les collagènes de types I, III et IV, la fibronectine et la laminine. Simultanément, la dégradation de l'EMC est altérée par une activité réduite des métalloprotéinases matricielles (MPM) et par une augmentation des niveaux d'inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (IMT). Le résultat net est l'accumulation progressive de tissus fibrotiques, entraînant une glomérulosclérose, une fibrose tubulointerstitique et, en fin de compte, une perte de fonction rénale.

Marqueurs de fibrose sérique clé en DKD

Transformer le facteur de croissance-Bêta (TGF-β)

Dans le rein, l'isoforme TGF-β1 est principalement profibrotique. Elle stimule la synthèse de l'ECM, inhibe la dégradation de l'ECM et induit une différenciation des myofibibroblastes par les voies dépendantes de la SMAD et indépendantes de la SMAD. Des taux sériques élevés de TGF-β1 ont été régulièrement rapportés chez les patients atteints de DKD par rapport aux témoins sains, et ces taux sont corrélés au degré de protéinurie et de déclin de l'eGFR. Par exemple, une étude menée sur 120 patients atteints de diabète de type 2 a révélé que le TGF-β1 sérique était significativement plus élevé chez ceux atteints de macroalbuminurie que chez ceux atteints de microalbuminurie ou de normoalbuminurie, et que sa mesure pouvait être confondue par activation de plaquettes pendant la collecte de sang, comme étant des plaquettes stockées de TGF-β; elle est élevée dans de nombreuses conditions systémiques, y compris la fibrose hépatique, la fibrose pulmonaire et le cancer, et peut être confondue avec des doses d'activation de plaquettes, sous forme de

Facteur de croissance tissulaire conjonctif (GTC)

Le CTGF (également connu sous le nom de CCN2) agit en aval du TGF-β et agit comme médiateur de nombreux effets de sa profibrose. Il favorise la prolifération des fibroblastes, la production d'ECM et l'adhésion cellulaire, et il module également l'angiogenèse et l'inflammation. Chez les patients atteints de DKD, les taux sériques de CTGF sont significativement plus élevés que chez les patients diabétiques sans néphropathie ou témoins sains, et ils sont corrélés avec la sévérité de la fibrose histologique.

Matrice Metalloprotéinases et inhibiteurs tissulaires

Les MMP et les TIM sont des régulateurs clés du roulement des MMP. Dans DKD, un déséquilibre entre les MMP et les TIM contribue à l'accumulation des MMP. Les niveaux sériques des MMP-2 et des MMP-9 ont été étudiés de façon approfondie, mais les résultats sont contradictoires. Certaines études montrent une augmentation des MMP-2 au début de DKD, tandis que d'autres signalent une diminution de l'activité des MMP-9, peut-être en raison de modifications post-traductionnelles ou de la formation complexe avec les TIMP. Plus cohérente est l'élévation des TIMP-1 et TIMP-2. Les niveaux TIMP-1 élevés sont corrélés avec la sévérité de la fibrose tubulointerstielle sur la biopsie et prédisent la progression vers les ESRD.

Galectine-3

La gallectine-3 est une lectine à liaison bêta-galactoside impliquée dans la fibrose, l'inflammation et l'adhésion cellulaire. Elle est exprimée par les macrophages et les cellules épithéliales rénales et favorise l'activation du myofibibiblaste et le dépôt de la MCE par interaction avec les récepteurs TGF-β. Les taux de la galectine-3 sérique sont élevés chez les patients atteints de DKD et ont été associés à une diminution de l'eGFR, à une protéinurie plus élevée et à un risque accru de DSE et de mortalité cardiovasculaire.

Facteur de croissance de fibroblaste-23 (FGF-23)

Dans le cas des maladies rénales chroniques, les niveaux de FGF-23 augmentent rapidement et prédisent fortement la progression et la mortalité. Dans le cas des DKD, une élévation de la FGF-23 est associée à la sévérité de la fibrose tubulointerstitielle sur la biopsie, indépendamment du phosphate sérique. Le mécanisme peut comporter des effets profibrotiques directs sur les cellules tubulaires rénales par activation des récepteurs du FGF et la signalisation en aval par des voies de protéine kinase activées par mitogène. La mesure de FGF-23 est couramment disponible dans de nombreux laboratoires de référence, et son utilité clinique est appuyée par un grand nombre de preuves provenant d'études d'observation et d'essais cliniques.

Produits de chiffre d'affaires collagène

Les fragments de collagène générés lors de la synthèse ou de la dégradation de l'ECM peuvent être mesurés dans le sérum comme marqueurs de fibrogenèse et de fibrolyse.Par exemple, le propeptide N-terminal du procollagène de type III (PIIINP), le télopeptide C-terminal du collagène de type I (CTX-I) et le néoépitope C3M du clivage de collagène de type III. Le PIIINP a été lié à la gravité de la fibrose tubulointerstitielle dans DKD et prévoit la progression de la CKD. Un panneau multimarqueur comprenant plusieurs peptides dérivés du collagène (tels que PRO-C3, PRO-C6 et C3M) peut offrir une image composite de la dynamique de la fibrose. Ces marqueurs sont encore à l'étude, mais ils sont prometteurs pour une évaluation non invasive de la fibrogenèse active.

Autres marqueurs émergents

Ces molécules participent à l'interaction complexe entre l'inflammation, l'angiogenèse et la fibrose. Par exemple, le suPAR est élevé dans la DKD et favorise les lésions des podocytes et la protéinurie. Les approches multiomiques ont identifié des microRNA circulants (p. ex. miR-21, miR-192 et miR-29) qui régulent les voies fibrotiques et peuvent servir de biomarqueurs. miR-21, en particulier, est régulé dans les reins fibrotiques et peut être mesuré dans des exosomes sériques; ses niveaux correspondent à la gravité de la fibrose chez DKD. Bien que ces marqueurs émergents ne soient pas encore prêts à une utilisation clinique courante, ils mettent en évidence l'évolution du paysage de la recherche sur les biomarqueurs de DKD. L'approche la plus prometteuse peut consister à combiner des marqueurs multiples en un score composite qui capture différents aspects du processus fibrotique.

Utilité clinique des marqueurs de fibrose sérique

Détection précoce et stratification des risques

Les marqueurs de fibrose sérique peuvent identifier les patients à risque avant l'apparition d'une albuminurie significative. Par exemple, une augmentation du taux de CTGF ou de galectine-3 chez les patients normoalbuminuriques prévoit une progression future vers la microalbuminurie et la diminution du taux de GFR. Dans une cohorte de patients diabétiques de type 1, des taux sériques élevés de TIMP-1 et de galectine-3 à l'inclusion ont été associés à un risque triplement accru de développement de macroalbuminurie sur 10 ans, indépendamment de l'HbA1c et de la pression artérielle. L'incorporation de ces marqueurs dans le dépistage de routine pourrait permettre une intervention antérieure avec le blocage du RAAS ou de nouvelles thérapies comme les inhibiteurs SGLT2 et les agonistes des récepteurs GLP-1, qui ont démontré des propriétés antifibrotiques dans les essais cliniques.

Surveillance de la progression des maladies

Dans les essais cliniques, les réductions des niveaux de TGF-β, CTGF ou TIMP-1 sont corrélées avec une diminution plus lente de l'eGFR. Inversement, les niveaux croissants indiquent une progression et peuvent accélérer l'intensification du traitement. L'utilisation de biomarqueurs comme paramètres de substitution pourrait accélérer le développement du médicament en fournissant des preuves précoces de l'efficacité antifibrotique. Par exemple, dans un essai de phase II de l'agent antifibrotique pirfénidone chez DKD, des changements du procollagène sérique de type III N-terminal (PIIINP) à 6 mois de changements prévus de l'eGFR à 12 mois.

Prédiction de la maladie rénale de fin de stade

Plusieurs études ont montré que les marqueurs de fibrose sérique élevés, seuls ou en combinaison avec des facteurs de risque traditionnels, améliorent la prédiction de la DKD. Par exemple, un panel comprenant le FGF-23, la galectine-3 et le CCGF ajouté aux modèles cliniques a surperformé l'eGFR et l'albuminurie seule pour prédire l'insuffisance rénale sur cinq ans dans une cohorte de patients atteints de DKD. Plus récemment, le classificateur protéomique CKD273, qui comprend des peptides multifibroses, a démontré la capacité de prédire la progression vers la macroalbuminurie et le déclin de l'eGFR des années à l'avance. L'intégration de tels panels multimarqueurs dans les scores de risque pourrait permettre une identification plus précise des patients qui bénéficieraient d'un traitement ou d'une inscription précoces dans les essais cliniques.

Évaluation de la réponse à la thérapie

Les marqueurs sériques qui diminuent en réponse au traitement pourraient aider à personnaliser l'administration et la durée. Dans les études de la finérénone, on a observé un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes non stéroïdiens aux propriétés antifibrotiques, une réduction des taux sériques de marqueurs d'inflammation comme le HSCRP et les marqueurs de fibrose comme le FGF-23. De même, on a constaté que les inhibiteurs SGLT2 (par exemple la dapagliflozine, l'empagliflozine) ont réduit les niveaux de CTGF et de TIMP-1. La capacité de mesurer les changements précoces des marqueurs de fibrose pourrait guider la prise de décisions cliniques, par exemple, le passage à la thérapie combinée si un patient atteint des niveaux élevés de biomarqueurs malgré un traitement initial.

Limites et défis

Malgré leur potentiel, les marqueurs de fibrose sérique sont confrontés à plusieurs obstacles avant une adoption clinique généralisée. L'absence de normalisation des tests est un problème majeur; les résultats varient selon les laboratoires et les plateformes, ce qui complique l'établissement de seuils universels et de fourchettes de référence.

Parmi les autres défis, mentionnons la nécessité de valider les médicaments dans diverses populations (différentes ethnies, stades de la MCK et types de diabète), de comprendre l'impact des médicaments en association (en particulier les inhibiteurs du SRAA, qui peuvent réduire certains niveaux de marqueurs), et de déterminer le moment optimal de l'échantillonnage par rapport à la progression de la maladie et au moment de la journée (certains marqueurs présentent des variations diurnes).

Orientations futures et technologies émergentes

Protéomique et métabolomique

Les progrès en protéomique et en métabolomique élargissent la boîte à outils de biomarqueur. Les classificateurs protéomiques basés sur les peptides d'urine et de sérum (p. ex., CKD273) ont montré leur capacité à prédire la progression de la DKD à l'avance. Ces classificateurs incorporent des fragments liés à la fibrose tels que des fragments de chaîne alpha-1 de collagène et ont été validés dans plusieurs cohortes. La prochaine étape est l'intégration dans les systèmes de soutien de la décision clinique. Le profilage métabolomique a identifié des niveaux modifiés de métabolites comme le tryptophane, la kynurène et certaines acylcarnitines qui se corrélent avec la sévérité de la fibrose.

MicroARN et ARN non codant

MicroRNAs impliqués dans la signalisation TGF-β, comme miR-21, miR-192 et miR-29, sont explorés comme biomarqueurs circulants. miR-21 est sous-réglementé dans les reins fibrotiques et peut être mesuré dans des exosomes sériques. Ses niveaux sont corrélés avec la sévérité de la fibrose et peuvent prédire la réponse au traitement. Les ARN non codants (lncRNA) et les ARN circulaires (irrcRNA) sont une autre classe émergente. Leur stabilité dans le sang et les profils d'expression spécifiques aux tissus en font des candidats attrayants, bien que la recherche en DKD soit encore préclinique. L'isolement fondé sur l'exosome de ces ARN peut améliorer la spécificité.

Intelligence artificielle et modèles multimarqueurs

Les modèles d'intelligence artificielle (IA) et d'apprentissage automatique qui intègrent des entrées de biomarqueurs multiples aux données cliniques offrent le potentiel d'une stratification des risques très précise. Ces modèles pourraient intégrer des marqueurs traditionnels (eGFR, albuminurie), des marqueurs de fibrose sérique (TGF-β, CTGF, FGF-23, galectin-3), des variables démographiques et même des données d'imagerie pour générer des prédictions individualisées.

Les thérapies émergentes et la validation des biomarqueurs

Les essais cliniques en cours qui testent de nouveaux agents antifibrotiques, comme la finérénone, la bardoxolone méthyl et le baricitinib (un inhibiteur de la JAK), mesurent les marqueurs de fibrose sérique comme paramètres secondaires, ce qui générera d'autres données de validation.Le registre cliniquetrials.gov énumère des douzaines d'études évaluant les biomarqueurs de fibrose dans DKD. Le Programme de qualification des biomarqueurs de la FDA a également reconnu le potentiel de certains marqueurs de fibrose, et des biomarqueurs qualifiés pourraient accélérer l'approbation réglementaire de nouvelles thérapies.

Intégration des marqueurs de fibrose sérique dans la pratique clinique

Pour que les marqueurs de fibrose sérique deviennent routiniers, plusieurs étapes sont nécessaires.D'abord, les études prospectives à grande échelle doivent valider l'utilité clinique de panneaux de marqueurs spécifiques dans diverses populations.La Fondation nationale du rein et la Société internationale de néphrologie ont appelé à la validation des biomarqueurs à l'aide de protocoles normalisés.Deuxièmement, les tests commerciaux doivent être automatisés, rentables et largement disponibles pour permettre une utilisation courante.Deuxièmement, des outils d'aide à la décision clinique devraient être développés pour aider à interpréter les résultats des biomarqueurs en même temps que l'eGFR et l'albuminurie, en fournissant des recommandations pouvant donner lieu à des mesures.

Une recherche PubMed pour les biomarqueurs de fibrose diabétique des reins renvoie plus de 8 000 publications, mettant en évidence un intérêt intense pour la recherche.Les lignes directrices KDIGO 2020 pour la gestion du diabète en CKD recommandent d'envisager de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des risques, lorsqu'ils sont disponibles, bien qu'ils ne soient pas en mesure d'approuver certains marqueurs en raison de l'insuffisance des données.

Conclusion

En offrant une fenêtre non invasive sur la fibrogénèse rénale, des marqueurs tels que TGF-β, CTGF, TIMP-1, galectin-3 et FGF-23 peuvent améliorer la détection précoce, améliorer la stratification des risques et surveiller la progression de la maladie et la réponse au traitement. Bien que des limites de spécificité et de normalisation subsistent, le champ se dirige vers des panneaux multimarqueurs et des cotes de risque intégrées qui combinent plusieurs biomarqueurs avec des données cliniques. Avec la poursuite de la recherche, l'amélioration technologique et la qualification réglementaire, les biomarqueurs de fibrose sérique sont prêts à transformer la gestion de la DKD, ce qui permet des interventions plus personnalisées et plus opportunes qui ralentissent ou arrêtent la progression de l'insuffisance rénale. L'intégration de ces marqueurs dans les soins cliniques de routine dépendra en fin de compte d'améliorations démontrées des résultats des patients et de leur rentabilité, mais la fondation est établie par des essais cliniques en cours et des efforts de recherche en collaboration.