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Comprendre le rôle de la Canagliflozine dans la gestion de la pression artérielle

Au fil du temps, les données probantes ont été multipliées par bien au-delà de la baisse du glucose, révélant des avantages cardiovasculaires et rénaux importants. L'un des effets les plus cliniquement pertinents est une réduction constante de la pression artérielle (BP). Pour les patients diabétiques, qui ont souvent aussi de l'hypertension, cette double action sur le glucose et le BP offre un outil puissant pour réduire les risques à long terme d'attaque cardiaque, d'AVC et de maladie rénale.

Qu'est-ce que la Canagliflozine? Mécanisme et effets primaires

La canagliflozine agit en inhibant sélectivement les protéines SGLT2 situées dans le tubule proximale du néphron rénal. Ces transporteurs sont responsables de la réabsorption d'environ 90% du glucose filtré par les reins. En bloquant la SGLT2, la canagliflozine provoque la rétention du glucose dans l'urine et l'excrétion, ce qui réduit les taux de glucose dans le sang. Ce mécanisme produit également une diurèse osmotique parce que le glucose excrété puise de l'eau avec elle. De plus, la canagliflozine favorise la natriurèse, l'excrétion de sodium, qui affecte directement le volume du liquide extracellulaire. La combinaison de la perte de liquide et de sodium réduit le volume plasmatique, réduit la précharge et la pression artérielle.

Pourquoi la pression artérielle compte dans le diabète de type 2

L'hypertension est extrêmement fréquente chez les personnes atteintes de diabète de type 2, affectant jusqu'aux deux tiers de cette population. La coexistence du diabète et de l'hypertension augmente considérablement le risque d'événements cardiovasculaires, de maladies rénales progressives et de mortalité. La physiopathologie implique une résistance à l'insuline, l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), une rétention accrue de sodium et une raideur artérielle. La gestion efficace de la pression artérielle est donc un objectif central dans les soins du diabète. L'American Diabetes Association (ADA) recommande une cible de BP de <130/80 mmHg pour la plupart des adultes diabétiques.

Épidémiologie et impact clinique

Les données de l'Enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) indiquent qu'environ la moitié seulement des adultes diabétiques atteignent les cibles de la BP. Chaque réduction de 10 mmHg de la BP systolique est associée à une diminution de 20 à 30 % des événements cardiovasculaires majeurs. L'effet de réduction de la BP de la canagliflozine, bien que modeste en moyenne (3 à 5 mmHg systolique), est additif à celui du traitement antihypertenseur standard et est maintenu sur le long terme.

Comment la Canagliflozine diminue la pression artérielle : mécanismes multiples

La réduction de la BP observée avec la canagliflozine n'est pas attribuable à un mécanisme unique, mais plutôt à une combinaison d'effets hémodynamiques, métaboliques et vasculaires.

1. Diurèse et natriurèse

L'effet le plus direct est l'augmentation de la production urinaire (environ 200 à 300 mL par jour) et de l'excrétion de sodium, ce qui entraîne une contraction du volume plasmatique de 5 à 10 %, ce qui diminue la précharge cardiaque et la pression artérielle systémique.

2. Amélioration de l'artère

La canagliflozine a été montrée pour réduire la rigidité artérielle, mesurée par la vitesse des ondes de pouls, indépendamment de la BP. Cela peut résulter de réductions du stress oxydatif, de l'inflammation et des produits finis de glycation avancés.

3. Perte de poids et réduction de l'adiposité

La perte de calories par la glucosurie entraîne généralement une réduction de poids de 2 à 3 kg sur 6 à 12 mois, principalement à partir de la masse grasse. La perte de tissu adipeux viscéral réduit l'activité sympathique du système nerveux et améliore la sensibilité à l'insuline, qui favorisent la diminution de la BP.

4. Inhibition du SRAS et de l'écoulement Sympathique

Des données récentes suggèrent que les inhibiteurs de SGLT2 peuvent dérégler le SAR en réduisant l'administration de sodium à la macula densa, ce qui diminue la libération de rénine.

5. Réduction des niveaux d ' acide urique

La canagliflozine augmente l'excrétion d'acide urique, abaissant de 10 à 20 % l'urate sérique. L'acide urique élevé est un facteur de risque indépendant d'hypertension, et sa réduction peut contribuer à l'amélioration de la BP, en particulier chez les patients présentant une hyperuricémie.

Preuves d'essai clinique à l'appui de l'effet de la PC

Plusieurs grands essais contrôlés randomisés ont quantifié les effets de réduction de la BP de la canagliflozine chez les patients diabétiques de type 2 et atteints de maladies cardiovasculaires ou de facteurs de risque multiples.

Le Programme CANVAS

L'étude d'évaluation cardiovasculaire de la Canagliflozine (CANVAS) et de CANVAS-R a inclus plus de 14 000 patients atteints de diabète de type 2 à risque cardiovasculaire élevé. Au début de l'étude, la BP moyenne était d'environ 136/78 mmHg. Après un suivi moyen de 188 semaines, les patients randomisés en canagliflozine (100 ou 300 mg) ont présenté une réduction de la BP systolique de 3,9 mmHg (IC à 95 % – 4,7 à – 3,2) et de la BP diastolique de 1,4 mmHg (IC à 95 % – 1,8 à –0,9). L'effet a été constant entre les sous-groupes, y compris ceux qui ont reçu des antihypertenseurs multiples.

L'essai de la CRÉDENCE

L'essai sur le diabète de type 2 et les événements rénaux avec néphropathie établie (CRÉDENCE) a évalué la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie rénale chronique (eGFR 30 à <90 mL/min/1,73 m2 et albuminurie). La valeur initiale moyenne de la BP était de 140/78 mmHg. Sur une période médiane de 2,6 ans, la canagliflozine a réduit la BP systolique de 3,5 mmHg par rapport au placebo, avec un effet similaire sur la BP diastolique. La réduction de la BP a été accompagnée d'une réduction significative de 30 % du résultat composite primaire de la DSE, du doublement de la créatinine sérique ou de la mort rénale ou cardiovasculaire.

Études et méta-analyses supplémentaires

Une méta-analyse de 2020 regroupant 20 essais randomisés avec plus de 18 000 participants a révélé que la canagliflozine a réduit la BP ambulatoire de 24 heures de 3,0 mmHg et la BP systolique de bureau de 3,6 mmHg par rapport au placebo. L'effet sur la BP ambulatoire de 24 heures a été plus important pendant les heures de nuit (4,5 mmHg), un modèle associé à des résultats cardiovasculaires améliorés.

Avantages cardiovasculaires et rénaux au-delà de la réduction de la PB

Dans le cadre du CRÉDENCE, il a réduit le risque de maladie rénale terminale de 32 %. Le médicament réduit également les hospitalisations pour insuffisance cardiaque d'environ 30 à 35 %, un effet qui se produit tôt et indépendamment de la BP de base. Ces résultats suggèrent que la canagliflozine confère des avantages au-delà de ce qui serait attendu de la diminution de la BP seule, probablement par des effets directs sur l'énergie cardiaque, la fonction mitochondriale et l'inflammation.

Risques potentiels et effets secondaires à surveiller

Comme pour tout médicament, l'effet hypoglycémiant de la canagliflozine doit être évalué en fonction des effets indésirables potentiels. L'effet diurétique peut entraîner une diminution du volume, entraînant une hypotension symptomatique (surtout chez les personnes âgées), une hypotension orthostatique, des vertiges et une syncope.

Déshydratation et déséquilibre électrolytique

La canagliflozine augmente le risque de déshydratation et d'hypernatrémie. Les taux sériques de sodium doivent être surveillés, en particulier lors de l'instauration ou de l'augmentation de la dose.

Infections génitales et urinaires

Comme la canagliflozine augmente le glucose dans les urines, elle augmente le risque d'infections mycotiques génitales (par exemple, balanite, vulvovaginite) et, moins fréquemment, des infections urinaires.

Acidocétose diabétique (DKA)

Bien que rares, les inhibiteurs SGLT2 incluant la canagliflozine ont été associés à l'euglycémie DKA (glycémie <200 mg/dL mais cétones élevées).Les patients doivent être avertis d'interrompre le médicament s'ils deviennent gravement malades, subissent une intervention chirurgicale ou présentent des symptômes d'acidose (nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspnée).

Risque d'amputation

L'essai CANVAS a montré un risque accru d'amputation de la chaux inférieure (principalement des orteils ou des pieds avant) avec la canagliflozine (rapport de risque 1,97). Le mécanisme demeure incertain, mais la prudence est conseillée chez les patients ayant une amputation antérieure, une maladie vasculaire périphérique, une neuropathie ou des ulcères actifs du pied.

Surveillance de la fonction rénale

La canagliflozine provoque une chute aiguë initiale du RGGe (habituellement de 3 à 5 mL/min/1,73 m2) en raison d'effets hémodynamiques, ce qui est généralement réversible et n'est pas associé à des dommages à long terme. Cependant, le RGe doit être vérifié avant et après l'initiation. Le médicament n'est pas recommandé chez les patients ayant un RGe <e;30 mL/min/1,73 m2 lorsqu'il est utilisé pour le contrôle glycémique, bien qu'il puisse être poursuivi chez ceux ayant un RGe ≥ 30 pour les indications cardiovasculaires ou rénales.

Qui devrait envisager la canagliflozine pour le contrôle de la pression artérielle?

Compte tenu des preuves, la canagliflozine est une option intéressante pour les patients diabétiques de type 2 et hypertendus insuffisamment contrôlés, en particulier ceux qui souffrent d'une maladie cardiovasculaire athérosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou d'une maladie rénale chronique. Elle est également approuvée dans de nombreux pays pour l'insuffisance cardiaque avec une fraction réduite de l'éjection (FHrEF) indépendamment de l'état du diabète et pour les maladies rénales chroniques.

Pour les patients diabétiques de type 2 et hypertendus, la canagliflozine peut être ajoutée au traitement antihypertenseur existant. Comme elle peut réduire le besoin d'autres médicaments BP, une surveillance étroite de la BP au cours des 2 à 4 premières semaines est recommandée. Le médicament n'est généralement pas adapté aux patients ayant des antécédents d'infections génitales récurrentes, d'ulcères de pied actifs ou à risque élevé d'amputation.

Comparaison de la canagliflozine avec d'autres inhibiteurs SGLT2

Les quatre agents produisent des réductions similaires de la BP (2–5 mmHg systolique) et tous ont démontré des avantages cardiovasculaires et rénaux. Cependant, il existe des différences subtiles. L'empagliflozine a montré une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire dans l'essai EMPA-REG EXTCOME, tandis que la canagliflozine a eu une réduction plus large de la MACE (composite de la mort cardiovasculaire, MI, AVC).

Intégrer la Canagliflozine dans un plan de gestion de l'hypertension global

Pour les patients déjà sous des doses maximales tolérées d'un ACEi ou d'un ARB, l'ajout de canagliflozine peut fournir une réduction supplémentaire de la BP sans les effets secondaires métaboliques des thiazides (hypokaliémie, hyperglycémie) ou bêtabloquants (bradycardie, fatigue). Chez les patients présentant une hypertension résistante, la canagliflozine peut être particulièrement utile car elle s'attaque à la surcharge hydrique, facteur sous-jacent commun.

Les mesures non pharmacologiques demeurent la pierre angulaire de la gestion de la BP : restriction du sel ( <2,3 g/jour), régime riche en fruits et légumes, activité physique régulière, réduction du poids et modération de l'apport en alcool.

Considérations pratiques à l'intention des prescripteurs

Avant de commencer la canagliflozine, évaluez la fonction rénale, les électrolytes sériques, la pression artérielle et les antécédents de conditions pertinentes. La dose initiale typique pour le contrôle glycémique est de 100 mg une fois par jour, ce qui procure également un effet BP modéré. La dose peut être augmentée à 300 mg une fois par jour si nécessaire, avec une réduction supplémentaire de 1 à 2 mmHg de BP. Pour les patients présentant un EGFR 30 à 45 ml/min/1,73 m2, la dose initiale recommandée est de 100 mg (pour la protection rénale) et la dose de 300 mg n'est pas recommandée.

Conclusion

La canagliflozine permet une réduction cliniquement significative de la BP chez les patients diabétiques de type 2, généralement dans une gamme de 3 à 5 mmHg systolique. Cet effet est médié par la diurèse, la natriurèse, la perte de poids, une amélioration de la conformité artérielle et la modulation des voies neuro-hormonales.Dans les essais de résultats importants, la réduction de la BP a contribué à – mais n'a pas pleinement tenu compte – des réductions substantielles des événements cardiovasculaires et rénaux. Lorsqu'elle est prescrite et surveillée de façon appropriée, la canagliflozine est un complément précieux à l'armamentarium pour la gestion de l'hypertension chez les patients diabétiques, en particulier ceux qui présentent un risque cardiovasculaire élevé.

Références externes: