Malgré les progrès réalisés dans le contrôle glycémique et la gestion systémique, les dommages microvasculaires rétiniens causés par l'hyperglycémie chronique progressent souvent sans relâche. Au cours des deux dernières décennies, la pharmacothérapie intravitréenne, qui est la première à être un agent antivasculaire endothélial (anti-VEGF) et puis des corticoïdes, a transformé le paysage thérapeutique de l'œdème maculaire diabétique (DME) et de la rétinopathie diabétique proliférative (PDR). Cependant, de nombreux patients présentent toujours une réponse incomplète à la monothérapie, et le fardeau des injections fréquentes pose des défis importants à l'adhésion et à la qualité de vie.

Pathophiologie : une attaque à double tranchant sur la rétine

Pour comprendre pourquoi la thérapie combinée peut dépasser la monothérapie, il faut comprendre les deux principaux facteurs de dommages rétiniens dans le diabète : l'angiogenèse induite par VEGF et les fuites vasculaires inflammatoires.

En DR, l'hyperglycémie perturbe l'endothélium capillaire rétinien et les péricytes, ce qui entraîne une occlusion capillaire, une hypoxie et une régulation accrue du facteur induisant l'hypoxie –1α (HIF-1α). L'HIF-1α induit à son tour la VEGF-A, qui favorise la néovascularisation et augmente la perméabilité vasculaire. La VEGF est la cible principale du ranibizumab, de l'aflibercept et du bevacizumab. Cependant, elle n'est pas la seule joueuse. Les cytokines inflammatoires, y compris l'interleukine-6 (IL-6), le facteur nécrosant-α (TNF-α) et la protéine chimioatrante monocytes-1 (MCP-1), contribuent également à la dégradation de la barrière hémato-rétinienne, la leucostase et la formation d'exsudats durs.

Les corticoïdes agissent à plusieurs niveaux : ils réduisent la production de cytokines inflammatoires, stabilisent les jonctions serrées endothéliales et inhibent l'expression du VEGF. En s'attaquant à la fois au VEGF et aux axes inflammatoires, la combinaison d'un anti-VEGF et d'un corticostéroïde offre une suppression plus complète de la cascade pathologique. Lorsque la photocoagulation laser est ajoutée – soit comme traitement focal/grid pour le DME ou la photocoagulation panrétinienne (PRP) pour le PDR – elle réduit encore la demande en oxygène et élimine les tissus ischémiques qui stimulent la production du VEGF. Cette triple approche attaque la maladie sous trois angles : blocage pharmacologique du VEGF, action anti-inflammatoire des stéroïdes et ablation laser ciblée.

Évolution du traitement: de la monothérapie à la trithérapie

L'ère moderne de la gestion des DR a commencé par la photocoagulation laser maculaire, qui est restée le standard de soins pour le DME jusqu'à l'étude de traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS) a démontré des avantages pour le laser focal/grid. Cependant, le laser seul a rarement rétabli la vision normale et a souvent causé des scotomas et des dommages thermiques. L'avènement des agents anti-VEGF révolutionne le traitement en offrant le potentiel d'amélioration visuelle plutôt que de stabilisation.

Cependant, la monothérapie anti-VEGF a des limites. Jusqu'à 40% des patients atteints d'EIM ont un liquide persistant après 6 injections mensuelles, et beaucoup ont besoin d'un traitement continu pendant des années. Le fardeau de l'injection est élevé – souvent mensuel ou bimensuelle – et l'adhésion au monde réel est faible.Cette étude a stimulé l'étude des corticoïdes adjuvants. L'acétonide de triamcinolone, le premier stéroïde intravitréen largement utilisé, a montré son efficacité pour le DME, mais a été associée à des taux élevés d'élévation de la pression intraoculaire (IPO) et de cataracte.

Les premières études combinant un anti-VEGF avec une injection unique d'implant de dexaméthasone ou de triamcinolone ont montré des résultats anatomiques améliorés et une fréquence d'injection réduite, mais des préoccupations au sujet des pics de PIO et de la progression de la cataracte persistaient.

Preuves cliniques pour la trithérapie

Plusieurs essais cliniques et séries rétrospectives ont évalué le triple traitement chez des patients atteints d'EMD, généralement défini comme un schéma associant un agent anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept ou bevacizumab), un corticoïde à libération prolongée (le plus souvent l'implant de dexaméthasone) et un laser focal/grid. Une étude prospective historique réalisée par le DRCR.net – Protocol U – a testé l'ajout d'implant de dexaméthasone à l'anti-VEGF dans les yeux avec un EDM persistant malgré au moins 3 injections antérieures d'anti-VEGF. Bien que l'ajout de stéroïdes ait amélioré l'épaisseur du sous-champ central (EIC) et réduit la nécessité d'injections subséquentes d'anti-VEGF, les gains d'acuité visuelle à 6 mois étaient modestes (+1-2 lettres) et non statistiquement significatifs.

Un essai prospectif de 2018 réalisé par Maturi et al. a comparé les ranibizumab en monothérapie (mensuel) par rapport aux ranibizumab + implant de dexaméthasone + laser focal/grid à l'inclusion. À 12 mois, le groupe de trithérapie a obtenu un gain visuel moyen de +10,8% de lettres par rapport à +8.4 lettres dans le groupe de trithérapie (p = 0,03), et la réduction du CST a été significativement plus importante. Il est important de noter que le nombre d'injections de ranibizumab a été réduit de 42 % dans le bras de trithérapie. L'étude a également noté que des élévations de la PIO nécessitant un traitement ont été observées dans 28% des yeux trithérapies par rapport à 4 % des yeux en monothérapie, bien que tous les cas aient été traités avec des médicaments topiques et qu'aucune chirurgie du glaucome n'était nécessaire.

Le protocole S de la DRCR.net a établi que la monothérapie au ranibizumab avec PRP au besoin n'était pas inférieure à la PRP standard pour la PDR. Certains cliniciens ont préconisé une approche hybride : la charge initiale anti-VEGF pour régresser rapidement la néovascularisation, suivie par PRP pour obtenir un contrôle durable, puis un entretien périodique avec un anti-VEGF ou un stéroïde. Une méta-analyse 2020 de 14 études a révélé que la combinaison thérapeutique (anti-VEGF + stéroïde ± laser) était associée à un nombre significativement moins élevé d'injections par an (différence moyenne -3,4) et à de meilleurs résultats anatomiques que la monothérapie anti-VEGF, bien que les différences d'acuité visuelle soient faibles et pas toujours cliniquement significatives.

Malgré ces signaux prometteurs, la trithérapie n'est pas encore approuvée comme traitement de première ligne par les grandes sociétés ophtalmiques. L'American Academy of Ophtalmology , modèle de pratique préféré pour le DME, recommande l'anti-VEGF en monothérapie comme traitement initial pour le DME en association avec le centre, avec des corticostéroïdes réservés aux yeux qui ne répondent pas adéquatement après 3-6 mois. Le laser est considéré comme une option de deuxième ligne après plusieurs injections.

Profil de sécurité et gestion des effets secondaires

Les principaux problèmes de sécurité liés à la trithérapie sont les risques additifs de la corticothérapie : élévation de la PIO et progression de la cataracte.Dans l'essai Maturi susmentionné, 28 % des patients du groupe trithérapie ont dû subir des gouttes de PIO et l'incidence de la chirurgie de la cataracte au cours de la période d'étude était de 15 % contre 6 % dans le groupe monothérapie. Ces taux sont inférieurs à ceux observés avec l'acétonide de triamcinolone seul (où la hausse de la PIO peut dépasser 50 %), probablement en raison du caractère à libération prolongée de l'implant de dexaméthasone et de la dose plus faible de stéroïdes utilisés.

D'autres complications potentielles sont l'endophtalmite (rare avec une technique appropriée), l'hémorragie vitreuse, le détachement rétinien et le risque théorique d'un événement thromboembolique systémique accru avec une administration répétée d'anti-VEGF. Combiner des médicaments signifie plus d'injections intravitréennes dans l'ensemble au début, bien que l'objectif de la triple thérapie soit de réduire le fardeau d'injection à long terme. La photocoagulation laser comporte ses propres risques – cicatrices rétiniennes périphériques, nyctalopie et exacerbation de l'œdème maculaire si elle est effectuée de façon inappropriée.

Sélection des patients et mise en oeuvre pratique

Les candidats idéaux sont ceux qui ont un EIM réfractaire à au moins 6 injections mensuelles d'anti-VEGF, surtout s'il existe des signes d'inflammation significative lors de l'examen clinique (p. ex., exsudats denses dures, brume vitreuse ou liquide subrétinien persistant). Les yeux Pseudophaciques sont attrayants parce que le risque de cataracte n'est pas pertinent, mais même dans les yeux phakiques, le potentiel de gain de vision et de réduction de la fréquence d'injection peut l'emporter sur la nécessité d'une chirurgie de cataracte future.

Un protocole de triple thérapie typique pourrait commencer par une phase de chargement d'injections mensuelles anti-VEGF (ranibizumab 0,3 mg ou aflibercept 2,0 mg) pendant 3 mois, puis, au mois 4, un seul implant de dexaméthasone est injecté, suivi d'un laser focal/grid dans les zones de fuite sur l'angiographie fluorescéine. Alternativement, les trois interventions peuvent être livrées en une seule séance, bien que cela augmente le volume d'injection et le risque d'inconfort. Les lasers doivent être effectués au moins 2 semaines après l'injection de l'implant pour permettre au stéroïde de réduire l'œdème, ce qui réduit au minimum les lésions thermiques.

Les agents anti-VEGF sont coûteux, et un implant de dexaméthasone ajoute environ 1 000 $ à 1 500 $ (USD) au coût du traitement par injection. La fréquence réduite d'injection peut compenser une partie de cette dépense à long terme, mais les coûts initiaux peuvent constituer une barrière.

Orientations futures

Le système de distribution de ranibizumab (PDS) permet de recharger tous les 6 mois, ce qui peut réduire le fardeau d'injection même sans stéroïdes. Faricimab, un anticorps bispécifique ciblant à la fois VEGF-A et Ang-2, a montré une non-infériorité à l'aflibercept avec des intervalles de dosage prolongés allant jusqu'à 16 semaines, et il peut partiellement traiter la composante inflammatoire en bloquant Ang-2, qui est impliqué dans la perte de péricyte et la perméabilité vasculaire. Cependant, il ne supprime pas directement les cytokines comme IL-6, de sorte qu'il peut ne pas reproduire complètement l'effet stéroïde.

Les études cliniques portent sur un produit combiné à dose fixe qui co-formule une molécule anti-VEGF avec un corticostéroïde à faible dose dans une suspension injectable unique. Des études animales suggèrent que cette double formulation peut maintenir des niveaux de médicaments sur plusieurs mois. De plus, le rôle de la thérapie anti-inflammatoire systémique (p. ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l'IL-6) comme un adjonction au traitement intravitréal est en cours d'étude, ce qui pourrait étendre le concept de thérapie triple (Tr) pour inclure la modulation systémique.

Pour les patients atteints d'EMD persistant et d'un phénotype inflammatoire élevé, les progrès de l'imagerie – comme l'angiographie OCT et la protéomique vitreuse – peuvent bientôt permettre aux cliniciens d'individualiser le traitement, en choisissant la combinaison qui correspond le mieux au processus pathologique dominant dans chaque œil.

Conclusion

Les résultats cliniques confirment sa capacité à améliorer les résultats anatomiques et à réduire la fréquence des injections, bien que les gains visuels sur la monothérapie anti-VEGF soient modestes et s'accompagnent d'une augmentation des taux d'élévation de la PIO et de cataracte. La sélection des patients est critique : les personnes pseudophaciques atteintes d'un EIM réfractaire et de signes inflammatoires importants sont les plus susceptibles de bénéficier. À mesure que les implants à libération prolongée et les nouveaux agents du double mécanisme continuent de mûrir, le rôle de la trithérapie peut évoluer vers une utilisation plus précoce et plus adaptée. Les ophtalmologistes doivent évaluer les avantages d'un meilleur contrôle de la maladie par rapport aux risques et aux coûts ajoutés, toujours dans le but de préserver la vision et de réduire le fardeau thérapeutique dans un état chronique et à vie.

Références:

  • RDCR.net Protocole I: Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Essai randomisé évaluant le ranibizumab plus laser ou triamcinolone rapide ou différé plus laser rapide pour l'œdème maculaire diabétique. Ophtalmologie. 2010;117(6):1064-1077. PubMed
  • Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Effet de l'ajout de dexaméthasone au traitement continu par le ranibizumab chez les patients atteints d'œdème maculaire diabétique persistant : un essai clinique randomisé de phase 2. JAMA Ophtalmol. 2018;136(1):29-38. PubMed
  • American Academy of Ophtalmology. Diabétique Retinopathie Prestige Preferred Practice Pattern. 2019. AAO PPP
  • ClinicalTrials.gov: Combinaison thérapeutique pour l'œdème maculaire diabétique (NCT01957293). NCT01957293
  • Stewart MW. Examen des options de traitement actuelles et futures pour la rétinopathie diabétique. Expert Rev Ophtalmol. 2020;15(4):209-226. Taylor & Francis