Contrairement au diabète de type 2, souvent lié à des facteurs de vie, le T1D survient lorsque le système immunitaire attaque par erreur les cellules bêta productrices d'insuline dans le pancréas, ce qui laisse les patients dépendants d'une insulinothérapie à vie et vulnérables à des complications mortelles telles que l'hypoglycémie, l'acidose et les lésions vasculaires à long terme. La recherche d'un remède a été la force motrice d'organisations comme JDRF (anciennement la Fondation de recherche sur le diabète juvénile), qui a engagé des milliards de dollars dans la recherche.

Comprendre T1D : l'attaque auto-immune

Pour comprendre la complexité des vaccins et des thérapies de tolérance immunitaire, il faut d'abord comprendre l'immunopathologie sous-jacente de la T1D. La maladie se caractérise par une dégradation de l'auto-tolérance, entraînant l'infiltration de cellules T autoréactives dans les îlots pancréatiques. Ces cellules T, en particulier les cellules T cytotoxiques CD8+, détruisent les cellules bêta. Le processus est souvent silencieux pendant des mois ou des années, détecté uniquement par la présence d'auto-anticorps contre l'insuline, l'acide glutamique décarboxylase (GAD65), l'antigène-2 associé à l'insuline (IA-2), ou le transporteur de zinc 8 (ZnT8).

Le CRDJ a contribué à financer la recherche qui a défini les stades de la T1D. L'étape 1 est définie par la présence de deux auto-anticorps ou plus sans symptômes. L'étape 2 comprend des taux de sucre dans le sang anormaux (dysglycémie) mais aucun symptôme clinique. L'étape 3 est l'apparition clinique de la T1D nécessitant de l'insuline. Ce cadre de pointage a permis aux chercheurs d'identifier les personnes à risque élevé bien avant qu'elles ne deviennent insulinodépendantes, créant ainsi une fenêtre d'intervention.

La quête des vaccins : prévenir l'attaque immunitaire

Immunothérapie spécifique à l'antigène

Dans le contexte de la T1D, le but est inversé : les chercheurs cherchent à induire une tolérance immunitaire[ à des antigènes bêta-cellules spécifiques, en enseignant essentiellement au système immunitaire à reconnaître ces autoprotéines comme inoffensives et à arrêter l'attaque. Cette approche est appelée immunothérapie spécifique à l'antigène (ASI), et JDRF a été un des principaux bailleurs de fonds d'essais cliniques enquêtant sur plusieurs candidats.

L'un des antigènes les plus étudiés est le GAD65. Les méta-analyses du médicament Diamyd (GAD-alum) ont été testées dans le cadre de plusieurs essais, dont les essais de phase 3 à grande échelle financés par le JDRF et d'autres. Bien que les résultats aient été mitigés, les méta-analyses suggèrent un avantage chez certains sous-groupes, en particulier chez des individus ayant un génotype HLA spécifique. Plus récemment, le JDRF a soutenu des essais sur un vaccin antipidique proinsulinien et un vaccin intranasal à l'insuline conçu pour induire la tolérance aux muqueuses.

Par exemple, un essai de phase 1 d'un vaccin multipeptide (combinant plusieurs antigènes bêta-cellulaires) est en cours avec le soutien du JDRF à l'Université de Floride. L'hypothèse est que cibler simultanément plusieurs antigènes peut être plus efficace que les approches monoantigène.

Vaccins à cellules entières et à cellules modifiées

Les cellules dendritiques (DC) sont les sentinelles du système immunitaire, capables de présenter des antigènes aux cellules T. JDRF a financé des recherches sur les cellules dendritiques tolérogéniques (DC-tol) chargées d'antigènes bêta-cellules et conçues pour promouvoir les réponses réglementaires des cellules T (Treg) plutôt que les réponses des effecteurs.

De même, JDRF a soutenu le développement de vaccins anti-Treg. Ces thérapies développent des cellules T règlementaires de patients ex vivo et les réinfluent sur la réponse auto-immune. JDRF détient des capitaux dans plusieurs entreprises de biotechnologie, telles que Caladius (qui a acquis la technologie Treg) et Sangamo Therapeutics, qui font avancer les thérapies anti-Treg. Le domaine est encore tôt, mais le financement stratégique de JDRF – souvent grâce à son JDRF T1D Fund – a dérisquer ces approches et les a rapprochés de l'application clinique.

Thérapies de tolérance immunitaire: réduire la progression

Bien que les vaccins visent à prévenir l'attaque immunitaire initiale, les thérapies de tolérance immunitaire sont conçues pour arrêter ou inverser une réponse auto-immune continue.Ces thérapies peuvent être classées en anticorps monoclonaux, thérapies cellulaires et inhibiteurs de petites molécules.

Anticorps monoclonaux

Le plus remarquable succès de l'immunothérapie T1D est teplizumab, un anticorps monoclonal anti-CD3. Le teplizumab se lie au complexe CD3 sur les cellules T, modulant sélectivement la réponse immunitaire. Dans une étude historique financée par JDRF, l'essai At-Risk (aussi connu sous le nom d'essai TN10), le teplizumab a retardé le début du T1D clinique de deux ans en moyenne chez les parents à risque élevé.

Une étude de TrialNet soutenue par JDRF a démontré que l'abatacept conservait la fonction bêta-cellulaire chez les patients nouvellement diagnostiqués. Le rituximab (anti-CD20), qui déplete les cellules B, a montré un bénéfice temporaire mais des effets secondaires significatifs. L'aléfacept (LFA-3-Ig) a conservé le C-peptide chez certains patients mais a été retiré par la suite. JDRF continue de financer des études combinant ces agents ou les utilisant à différents stades de la maladie.

Thérapies à base de cellules

La thérapie cellulaire représente une approche plus sophistiquée de la tolérance immunitaire. JDRF a investi beaucoup dans la thérapie de cellules T (Treg) réglementaire. Les essais de phase 1 utilisant des infusions de Treg polyclonales ont montré la sécurité et les tendances vers la fonction bêta-cellulaire préservée.Ces études, menées dans des centres tels que l'Université de Californie, San Francisco et King , ont été largement financés par JDRF. Les progrès récents incluent les Tregs spécifiques à l'antigène, conçus avec des récepteurs d'antigène chimériques (CAR-Tregs) qui abritent le pancréas. JDRF a financé plusieurs partenariats université-industrie pour amener CAR-Tregs à des tests cliniques.

Les essais soutenus par JDRF de MSC dérivés du cordon ombilical ont montré un certain succès dans la préservation du C-peptide. Les cellules dendritiques tolérogéniques, mentionnées plus haut, sont également considérées comme une approche de thérapie à base de cellules. La stratégie de recherche de JDRF souligne la nécessité de biomarqueurs robustes pour identifier quels patients répondront à quelle thérapie cellulaire.

Inhibiteurs de la kinase et petites molécules

Dans un essai de phase 2 financé par JDRF et publié dans Nature Medicine, baricitinib (un inhibiteur de JAK1/JAK2) a conservé la fonction bêta-cellulaire chez les patients nouvellement diagnostiqués. Le médicament est déjà approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde, qui accélère les voies de régulation. JDRF soutient maintenant une étude de phase 3 de baricitinib pour T1D. De même, JDRF a financé des études préliminaires sur l'IL-2 à faible dose pour stimuler Tregs, et sur la globuline antithymocytes (ATG) combinée avec G-CSF pour induire la tolérance.

Investissements stratégiques et collaborations

Réseaux de recherche et consortiums

La Fondation JDRF ne se contente pas de réaliser des vérifications, elle construit des écosystèmes. La fondation est le plus grand bailleur de fonds privé de la recherche T1D au monde, mais son impact se multiplie par des alliances stratégiques. La Fondation a cofondé TrialNet, le plus grand réseau mondial d'essais cliniques pour la prévention et l'intervention précoce T1D. TrialNet examine chaque année des dizaines de milliers de parents et mène de nombreuses études d'intervention immunitaire sans frais pour les participants.

Le JDRF T1D Fund, un groupe de philanthropie de la société, a investi plus de 100 millions de dollars dans des entreprises de biotechnologie axées sur les immunothérapies, qui ont pris des participations dans des entreprises comme Provention Bio (teplizumab), Caladius (Tregs) et Kyverna (CAR-Tregs), ce qui permet à JDRF d'exercer une influence sur la stratégie de l'entreprise et de désamorcer les approches non conventionnelles que le capital-risque traditionnel pourrait éviter.

Partenariats mondiaux

Le Fonds de bienfaisance Helmsley a co-financé plusieurs grandes initiatives, comme le Consortium de régénération de cellules bêta. Le Fonds de financement de la recherche sur le diabète de type 1 a également collaboré avec les National Institutes of Health (NIH) au programme NIDDKS Type 1 Programme de financement législatif spécial pour le diabète. Ces collaborations permettent au Fonds de financement de la recherche sur le diabète de tirer parti d'un financement et d'une expertise supplémentaires, ce qui garantit que les thérapies prometteuses passent par le pipeline de façon efficace.

Les percées récentes et les orientations futures

2022 a marqué une année charnière : l'approbation par la FDA du teplizumab (Tzield) pour retarder la T1D. Il s'agissait de la première thérapie modifiant la maladie pour la T1D et validé le concept d'intervention immunitaire.

Par exemple, une étude combinant le teplizumab et le traitement Treg a montré une meilleure conservation du C-peptide dans les modèles de souris, et des essais humains sont en cours. JDRF explore également l'utilisation du baricitinib en association avec des vaccins spécifiques à l'antigène pour induire une tolérance plus profonde.

Une autre orientation intéressante est la mise au point de vaccins qui peuvent être administrés à la naissance à des enfants à risque génétique élevé. JDRF soutient l'initiative des Plateformes mondiales pour la prévention du diabète auto-immun (GPPAD), qui teste l'insuline orale et d'autres interventions chez les nourrissons. L'objectif est de donner au système immunitaire une priorité avant qu'il ne rencontre la cellule bêta de manière destructrice.

Le plan stratégique pour la prochaine décennie s'articule autour de trois piliers : prévention (retard ou arrêt de la maladie avant l'apparition clinique), renversement (restructuration du contrôle normal de la glycémie après diagnostic) et restauration (régénération des cellules bêta).Les thérapies de tolérance immunitaire sont le pivot des axes de prévention et de renversement. La fondation investit également dans l'intelligence artificielle pour prédire quelles thérapies fonctionneront le mieux pour lequel le patient, se dirigeant vers l'immunothérapie de précision.

Comment soutenir la mission JDRF

Les progrès décrits ci-dessus ne seraient pas possibles sans un soutien public soutenu. Le FJRD compte sur les dons, la défense des intérêts et l'engagement bénévole pour financer la recherche et influencer les politiques.

  • Donnez : Chaque dollar donné à JDRF va directement à la recherche ou aux programmes.Un don de 50 $ peut financer une heure de travail en laboratoire; 500 $ peut soutenir une trousse de dépistage pour un membre de la famille à risque.
  • Participer à un essai clinique: TrialNet examine gratuitement les parents de personnes atteintes de T1D. Si vous ou un proche êtes à risque, le dépistage peut ouvrir la porte à des essais de prévention.Les personnes à risque élevé peuvent être admissibles à des études de teplizumab ou d'autres vaccins expérimentaux.
  • Advocate: JDRF=S L'équipe de défense des intérêts se bat pour augmenter le financement fédéral de la recherche sur le T1D (comme le Programme spécial sur le diabète) et pour assurer la couverture des thérapies préventives.
  • Rejoindre un gala : JDRF One Walks, Ride to Cure Diabetes, et les galas locaux recueillent des millions chaque année.

L'accélération rapide des thérapies de tolérance immunitaire – du concept de laboratoire à un médicament approuvé par la FDA – témoigne de ce que la recherche ciblée et le soutien communautaire peuvent accomplir. La mission de JDRF est de créer un monde sans T1D, et les vaccins et les thérapies de tolérance immunitaire sont la voie la plus prometteuse vers cet avenir. Avec la poursuite de l'investissement et de la participation, la prochaine décennie pourrait apporter encore plus de percées, prévenir T1D chez des milliers d'enfants et d'adultes chaque année et offrir l'espoir d'un remède.