Au cours du siècle dernier, les progrès en matière d'hygiène, d'antibiotiques et de vaccination ont considérablement réduit le fardeau des maladies infectieuses, sauvant ainsi d'innombrables vies. Pourtant, au cours de la même période, l'incidence des maladies auto-immunes – comme le diabète de type 1, la sclérose en plaques et les maladies inflammatoires de l'intestin – a fortement augmenté, en particulier dans les pays industrialisés.Cette tendance perplexe a amené les chercheurs à proposer l'hypothèse [ d'hygiène, qui suggère qu'un environnement trop propre au début de la vie pourrait priver le système immunitaire en développement de stimuli microbiens critiques, prédisposant finalement certains individus à des dysfonctionnements immunitaires et à l'auto-immunité.

L'hypothèse de l'hygiène : un aperçu historique

L'hypothèse d'hygiène est née d'observations selon lesquelles les enfants ayant des frères et sœurs plus âgés ou ceux qui ont fréquenté la garderie au début de leur vie avaient des taux de fièvre et d'eczéma plus faibles. Strachan a proposé que les infections acquises par des frères et sœurs ou des pairs puissent se protéger contre les maladies allergiques. Au fil du temps, l'hypothèse a évolué pour englober non seulement les allergies, mais aussi les troubles auto-immuns, y compris le diabète de type 1.

Plus tard, des améliorations ont introduit l'hypothèse «vieils amis», qui souligne que les humains ont évolué en étroite association avec une communauté diversifiée de microorganismes – bactéries communes, helminthes et microbes environnementaux – qui ont aidé à calibrer le système immunitaire. Dans les environnements modernes, ces «vieils amis» sont largement absents, contribuant potentiellement à la hausse des taux de maladies à médiation immunitaire.

Par exemple, Mycobacterium vacae, une bactérie du sol, a été montrée pour stimuler le développement de cellules T réglementaires dans les modèles animaux, et son absence dans les environnements modernes peut contribuer à la dysrégulation immunitaire. De même, les infections helminthes – une fois presque universelles chez l'homme – sont rares dans les pays développés, et la réintroduction expérimentale a montré des promesses dans le traitement de certaines affections auto-immunes.

Comment les pratiques d'hygiène modifiées affectent le système immunitaire en développement

Réduction de l'exposition aux microbes bénéfiques

Les pratiques d'hygiène modernes – comme l'utilisation généralisée d'antiseptiques, l'alimentation en formule et le jeu extérieur limité – peuvent réduire considérablement la diversité et la quantité de ces expositions microbiennes précoces. Cette réduction de l'apport microbien peut nuire à la maturation des cellules T réglementaires (Tregs), qui sont essentielles pour prévenir les réponses immunitaires contre les antigènes inoffensifs, y compris les auto-antigènes. Sans activité de Treg adéquate, le système immunitaire peut devenir hyperréactif et plus susceptible de cibler les cellules bêta pancréatiques dans le diabète de type 1.

Le moment de l'exposition microbienne est critique.Les 100 premiers jours de vie – parfois appelés « fenêtre d'opportunité » – représentent une période où le microbiome de l'intestin du nourrisson est rapidement colonisé et le système immunitaire est particulièrement réceptif aux signaux microbiens. L'accouchement par césarienne, qui contourne le microbiome vaginal de la mère, a été lié à un risque plus élevé de maladies auto-immunes, y compris le diabète de type 1, peut-être parce que les nouveau-nés ne sont pas infectés par les principales inoculations bactériennes du canal de naissance.

Immunisation des voies Th1/Th2 et autres voies immunes

On a pensé que l'hypothèse d'hygiène fausserait le système immunitaire en s'éloignant d'une réponse Th1 (médiée par les cellules) vers un profil Th2 (allergie). Cependant, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1 sont souvent associées à une activité excessive Th1 ou Th17. Les nouveaux modèles proposent qu'un manque de stimulation microbienne entrave le développement de réseaux de régulation immunitaire, permettant à la fois des voies allergiques et auto-immunes de se déverrouiller.

Les CII sont des intervenants précoces qui aident à façonner les réponses immunitaires adaptatives. Chez les souris sans germes, les sous-ensembles de CII sont biaisés vers un profil pro-inflammatoire, ce qui peut être inversé par la colonisation avec des bactéries spécifiques.Ces résultats indiquent que l'absence microbienne affecte non seulement Tregs mais modifie également l'ensemble du paysage immunitaire, créant ainsi un environnement permissif pour l'activation auto-immune.

Le rôle du microbiome Gut

Les changements liés à l'hygiène – comme la surutilisation des antibiotiques, les changements alimentaires et la réduction de l'exposition aux microbes du sol – peuvent modifier la composition des microbiotes du tube digestif. Des études ont révélé que les enfants qui développent plus tard le diabète de type 1 ont souvent réduit la diversité microbienne et l'abondance d'espèces comme Bifidobacterium et Akkermansia. Un microbiome perturbé peut ne pas produire suffisamment d'acides gras à chaîne courte (par exemple, le butyrate) qui renforcent la fonction de barrière intestinale et favorisent les cellules immunitaires régulatrices.

Les mécanismes qui relient la perméabilité intestinale au diabète de type 1 deviennent plus clairs. La zonuline, une protéine qui module les jonctions intestinales serrées, est souvent élevée chez les personnes atteintes de troubles auto-immuns. Chez les enfants à risque de diabète de type 1, une augmentation des taux de zonuline précède souvent l'apparition d'auto-anticorps.

Preuves établissant un lien entre l'hygiène et le diabète de type 1

Les modèles géographiques et socio-économiques

L'incidence du diabète de type 1 varie considérablement d'un pays à l'autre, avec les taux les plus élevés en Finlande, en Suède et dans d'autres pays d'Europe du Nord, les régions où les normes d'hygiène sont élevées et où les maladies infectieuses sont faibles. Par contre, les pays où le développement socioéconomique et la prévalence des maladies infectieuses sont moins élevés, comme ceux de l'Afrique subsaharienne ou de certaines régions d'Asie, ont des taux de diabète de type 1 beaucoup plus faibles.

Cette augmentation n'est pas uniforme; par exemple, la région russe de Carélie, qui partage des antécédents génétiques avec la Finlande mais qui a des normes d'assainissement plus faibles, présente une incidence de diabète de type 1 six fois plus faible que son homologue finlandais. Ce « paradoxe de Karélie » fournit de solides preuves que les facteurs environnementaux, probablement liés à l'exposition microbienne, surpassent la prédisposition génétique.

L'effet de la ferme

De nombreuses études en Europe et en Amérique du Nord ont montré que les enfants élevés dans des fermes, en particulier ceux exposés au bétail, au lait non pasteurisé et à la poussière de grange, présentent un risque beaucoup plus faible de développer le diabète de type 1. La diversité microbienne dans les milieux agricoles, y compris l'exposition aux endotoxines et aux champignons, semble stimuler le système immunitaire d'une manière qui favorise la tolérance.

"L'effet protecteur de l'exposition à l'exploitation agricole semble être le plus fort au cours de la première année de vie, suggérant une fenêtre critique pour l'éducation immunitaire." — von Mutius et al., 2010

L'effet agricole ne se limite pas au diabète de type 1. Il a également été observé pour l'asthme, les allergies et les maladies inflammatoires de l'intestin, ce qui suggère que les milieux agricoles offrent une protection étendue contre la dysrégulation immunitaire.Les facteurs spécifiques impliqués incluent l'exposition à Acinetobacter et Lactobacillus[ espèces dans la poussière de l'étable, ainsi que la consommation de lait cru (qui contient des bactéries vivantes et des composés immunomodulateurs).

Présence à la garderie et effets du sibling

De même, la socialisation précoce dans les garderies, où les enfants sont exposés à un plus grand nombre d'infections respiratoires et gastro-intestinales, a été associée à un risque réduit de diabète de type 1 dans certaines études. L'existence de frères et sœurs plus âgés semble également être protectrice, probablement en raison d'une transmission accrue de maladies courantes chez l'enfant.

Une méta-analyse publiée en 2019 a confirmé que la fréquentation de la garderie avant l'âge de 1er ans est associée à une réduction de 20 à 30 % du risque de diabète de type 1. L'effet protecteur semble être dose-dépendant : les enfants qui commencent la garderie plus tôt et qui assistent plus de jours par semaine présentent un risque plus faible.

Modèles animaux et études mécanistes

Les données expérimentales provenant de souris non obèses diabétiques (NOD), un modèle de diabète de type 1, renforcent le lien.Les souris NO élevées dans des environnements sans germe développent le diabète à des taux beaucoup plus élevés que ceux qui sont logés dans des conditions normales. Inversement, exposer des souris NO sans germe à des souches bactériennes spécifiques, comme Lactobacillus johnsonii, ou à des infections helminth, peut réduire considérablement l'incidence du diabète.

D'autres études mécanistes ont permis de constater que certains microbes induisent la production de cellules T réglementaires par l'intermédiaire de récepteurs à chaîne courte d'acides gras, en particulier par le récepteur GPR43. Le butyrate, par exemple, améliore la génération de Tregs périphériques et favorise la tolérance aux antigènes alimentaires.

Complexités et Caveats

Bien que l'hypothèse d'hygiène offre une explication convaincante, elle n'est pas sans controverse.Le diabète de type 1 implique une confluence entre la prédisposition génétique, l'alimentation, les déclencheurs viraux (tels que les entérovirus) et d'autres facteurs environnementaux. L'hygiène n'est qu'un élément d'un puzzle plus vaste. De plus, certaines études ont trouvé des liens incohérents entre les infections précoces et le risque auto-immun, ce qui suggère que le moment, la dose et le type d'exposition microbienne sont considérablement responsables.

La carence en vitamine D est un facteur de confusion notable. L'exposition au soleil plus faible dans les latitudes nordiques peut réduire la production de vitamine D et l'insuffisance de vitamine D est associée à un risque accru d'auto-immunité. Les pays où l'incidence du diabète de type 1 est élevée ont également tendance à avoir une faible exposition au soleil, ce qui complique l'hypothèse d'hygiène.

En outre, il est essentiel d'éviter de mal interpréter l'hypothèse comme un argument contre les pratiques d'hygiène et d'assainissement de base, qui demeurent indispensables pour prévenir les maladies infectieuses qui tuent encore des millions de personnes chaque année dans le monde. L'objectif de la recherche dans ce domaine n'est pas d'abandonner l'hygiène, mais de trouver des moyens sûrs de rétablir les expositions microbiennes bénéfiques, peut-être par des probiotiques, une exposition contrôlée aux microbes environnementaux ou des stratégies qui favorisent un microbiome sain dès la naissance.

Incidences sur la prévention et la santé publique

Repenser les expositions microbiennes de début de vie

Les résultats de la recherche sur les hypothèses d'hygiène ont déjà influencé les recommandations sur l'alimentation des nourrissons (promouvoir l'allaitement maternel) et le mode d'accouchement (encourager l'accouchement vaginal lorsqu'il est sécuritaire). Certains chercheurs préconisent la « revalorisation » des environnements des enfants – leur permettant de jouer dans la saleté, d'interagir avec les animaux domestiques et de passer du temps dans les fermes – pour soutenir le développement immunitaire.

Au lieu de tout «stériliser», les experts suggèrent maintenant de «suffisamment nettoyer» — se concentrer sur le lavage des mains après avoir utilisé les toilettes et avant de manger, mais permettre aux enfants d'explorer la nature et d'interagir avec les animaux de compagnie. Certains pays ont mis en place des programmes qui exposent les femmes enceintes à des environnements riches en microbes, comme les communautés agricoles, avec des résultats prometteurs.

Interventions potentielles

  • Probiotiques et prébiotiques:[ Le supplémentage de nourrissons avec des souches bactériennes spécifiques (p. ex., Lactobacillus, Bifidobacterium) peut aider à établir un microbiome intestinal plus robuste et à réduire le risque auto-immun.Les essais cliniques sont en cours.Les résultats préliminaires de l'étude BABYDIET suggèrent que la supplémentation prébiotique chez les nourrissons à risque pour le diabète de type 1 peut améliorer la composition du microbiote intestinal et augmenter les niveaux d'acides gras à chaîne courte, bien que les effets à long terme sur le développement du diabète ne soient pas encore connus.
  • Hémilinthothérapie contrôlée:[ Bien que certaines études aient été expérimentales, l'utilisation de vers parasites pour moduler les réponses immunitaires dans les maladies auto-immunes, y compris le diabète de type 1. Une petite étude pilote utilisant le ver à fouet porcin chez des patients nouvellement diagnostiqués de type 1 Diabète a montré une tendance à préserver la fonction bêta-cellulaire, mais des essais plus importants sont nécessaires.
  • Gestion antibiotique:[ Réduire l'utilisation inutile d'antibiotiques, surtout dans la petite enfance, peut aider à préserver la diversité microbienne et limiter les perturbations à l'éducation du système immunitaire. Des programmes comme «L'utilisation intelligente antibiotique» en Thaïlande ont démontré que la réduction des prescriptions antibiotiques pour les rhumes courants peut réduire la consommation globale d'antibiotiques sans effets indésirables.
  • La restauration microbienne : La transplantation fécale de microbiotes (FMT) de donneurs sains à nourrissons à risque est en cours d'étude, mais des considérations éthiques et de sécurité demeurent.

Orientations futures de la recherche

Des études de cohorte à grande échelle, comme l'étude TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young), surveillent activement des milliers d'enfants génétiquement à risque dès la naissance afin de déterminer les déclencheurs environnementaux et les facteurs de protection.Ces études pourraient éventuellement fournir des lignes directrices fondées sur des données probantes pour optimiser le développement immunitaire tout en maintenant l'hygiène nécessaire.

Une autre voie prometteuse est l'utilisation de « thérapies bactériennes » conçues pour produire des molécules immunomodulatrices in situ.Par exemple, les produits génétiquement modifiés Lactococcus lactis qui produisent de l'interleukine-10 ou de la proinsuline ont montré leur efficacité dans les modèles de souris du diabète de type 1.

Conclusion

Les améliorations spectaculaires de l'hygiène au cours du siècle dernier ont été la pierre angulaire de la santé publique, réduisant de façon spectaculaire la mortalité causée par les infections. Pourtant, l'augmentation concomitante des maladies auto-immunes comme le diabète de type 1 nous donne à penser que nous avons créé par inadvertance un environnement trop stérile pour que nos systèmes immunitaires se développent correctement. L'hypothèse d'hygiène fournit un cadre pour comprendre ce compromis et souligne l'importance de l'exposition microbienne, surtout au début de la vie, pour former le système immunitaire à distinguer les ennemis.

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