Comment les chercheurs améliorent la survie des cellules de l'îlot après la transplantation

La transplantation cellulaire d'îlots offre de l'espoir aux patients diabétiques de type 1 en rétablissant la production d'insuline. Cependant, un défi majeur reste à relever : assurer la survie et le fonctionnement des cellules transplantées au fil du temps. Des recherches récentes ont porté sur diverses stratégies visant à améliorer la survie des cellules îlotaires après la transplantation, en augmentant le taux de réussite de ce traitement prometteur.

Comprendre la transplantation de cellules îlotales

La transplantation de cellules îlotaires consiste à isoler les cellules bêta productrices d'insuline du pancréas d'un donneur décédé et à les infuser dans le foie d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois engrafées, ces cellules peuvent détecter des taux de glucose sanguin et sécréter l'insuline en conséquence, en imitant la fonction régulatrice naturelle d'un pancréas sain. L'intervention est généralement effectuée sous anesthésie locale et implique un cathéter inséré dans la veine porte, qui délivre les îlots au foie. Au cours des semaines, les cellules établissent une réserve de sang et commencent à produire de l'insuline. Pour de nombreux receveurs, le résultat peut être une réduction spectaculaire des épisodes hypoglycémiques graves et une amélioration du contrôle glycémique, ce qui leur permet souvent de réduire ou même d'interrompre les injections externes d'insuline.

Défis pour la survie des cellules insulaires

Les principaux obstacles à la survie des îlots sont le rejet immunitaire, le manque d'approvisionnement en sang et l'environnement hostile dans le corps du receveur.Ces facteurs peuvent entraîner une inflammation, une apoptose et la mort cellulaire, réduisant ainsi l'efficacité de la transplantation.

Rejet d'une immunité

Le système immunitaire du receveur attaque souvent les cellules transplantées, les percevant comme étrangères. Même avec l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs, la réponse immunitaire peut être rapide et destructrice. Les bras innés et adaptatifs du système immunitaire jouent des rôles : les macrophages et les neutrophiles infiltrent le site de la transplantation en quelques heures, libérant des cytokines pro-inflammatoires qui endommagent les cellules îlotes. Plus tard, les cellules T et les anticorps ciblent les antigènes donneurs, ce qui entraîne un rejet chronique.

Approvisionnement limité en sang et hypoxie

Après la transplantation, les cellules îlots nécessitent une revascularisation rapide pour recevoir de l'oxygène et des nutriments.Les retards ou les échecs dans la croissance des vaisseaux sanguins peuvent entraîner la mort des cellules.Dans le foie, les îlots sont déposés dans le système veineux portail, où ils sont déposés dans de petits sinusoïdes.Ces sites sont relativement hypoxiques par rapport au pancréas indigène, qui a un riche réseau capillaire. Les cellules îlots sont très métaboliquement actives et sensibles à la privation d'oxygène.Sans un processus de revascularisation robuste et rapide, les cellules subissent des lésions hypoxiques et nécroses.

Le microenvironnement inflammatoire

La réaction inflammatoire immédiate déclenchée par la transplantation elle-même contribue également à la mort cellulaire. La réaction inflammatoire instantanée médiée par le sang (IBMIR) se produit lorsque les îlots infusés entrent en contact avec le sang, activant les voies de cascade et de coagulation de complément. Cela conduit à la formation de caillots et au recrutement de cellules immunitaires à la surface de l'îlot, provoquant une destruction précoce.

Stratégies novatrices d'amélioration

Les chercheurs explorent de multiples approches pour améliorer la survie des cellules des îlots, chacune ciblant un aspect différent du problème, notamment les techniques d'encapsulation, la modification génétique, la promotion de la revascularisation et l'immunomodulation.

Techniques d'encapsulation

L'encapsulation consiste à encaisser des cellules d'îlots dans des matériaux biocompatibles pour les protéger contre les attaques immunitaires. L'objectif est de créer une barrière semi-perméable qui permet de passer par l'oxygène, le glucose et l'insuline tout en bloquant les molécules et cellules immunitaires plus grandes. Deux types principaux existent : la macroencapsulation, où de nombreuses îlots sont placés dans un grand dispositif (souvent implanté sous la peau ou dans le péritoine), et la microencapsulation, où les îlots individuels sont enduits d'une fine couche d'hydrogel, généralement alginate dérivée d'algues marines. Les progrès de la chimie alginate ont produit des formulations qui réduisent la surcroissance fibrotique et maintiennent la perméabilité à long terme.

Modification génétique

Les scientifiques utilisent des techniques comme le CRISPR-Cas9 pour modifier les cellules îlot avant la transplantation, en insérant des gènes qui confèrent une résistance au rejet immunitaire ou améliorent la fonction métabolique. Par exemple, l'insertion de gènes pour les protéines anti-apoptotiques (par exemple, le Bcl-2) ou pour les enzymes qui neutralisent les espèces d'oxygène réactif peut aider les îlots à résister au stress oxydatif rencontré dans le foie. Les chercheurs développent également des îlots immuno-évasifs (les îlots qui manquent de molécules de complexe histocompatibilité majeur (CSM) de classe I, les rendant invisibles aux cellules T. Une autre approche consiste à exprimer des molécules immunomodulatrices comme le PD-L1 ou le CTLA-4-Ig sur la surface îlot afin d'induire une suppression immunitaire locale sans effets secondaires systémiques.

Promotion de la revascularisation

Pour résoudre le problème critique de l'approvisionnement en sang limité, les chercheurs s'emploient à promouvoir une revascularisation rapide autour des îlots transplantés, ce qui implique l'incorporation de facteurs de croissance tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance fibroblaste (FGF) dans le site de transplantation. Les stratégies comprennent le revêtement d'îlots avec VEGF liant l'héparine, l'intégration de microsphères de réduction du facteur de croissance dans la préparation des îlots ou l'utilisation de thérapie génique pour faire des îlots eux-mêmes des facteurs angiogènes.

Immunomodulation

Plusieurs stratégies sont à l'étude : l'induction de cellules T régulatrices (Tregs) qui suppriment les cellules T réactives aux antigènes donneurs. Des perfusions de Tregs autologues élargis aux côtés de greffes de îlots sont testées dans des essais cliniques en phase précoce. Une autre approche utilise des agents de blocage co-stimulatoire comme le bélatacept pour inhiber l'activation des cellules T sans les effets néphrotoxiques des inhibiteurs de calcineurine. Les anticorps monoclonaux contre CD3, CD20 ou des composants complémentaires ont montré des promesses dans les modèles précliniques. De plus, l'immunomodulation locale – l'administration de médicaments immunosuppresseurs directement au site du greffon à libération lente – peut réduire l'exposition systémique.

Le rôle de l'hypoxie et de la livraison d'oxygène

L'hypoxie est un facteur central de la mort des cellules îlotaires dans la période post-transplantation immédiate. Même avec des efforts de revascularisation, les premiers jours sont critiques. Par conséquent, les chercheurs étudient également des méthodes directes de supplémentation en oxygène. Par exemple, les dispositifs de macroencapsulation peuvent être connectés à une source externe d'oxygène ou équipés de matériaux générateurs d'oxygène. Un tel dispositif, le βAir (de Beta O2 Technologies), utilise une chambre d'oxygène interne qui est reremplie par un port sous-cutané. Des essais cliniques ont montré que ce dispositif peut maintenir la fonction des îlots humains pendant plus d'un an, bien qu'il nécessite des recharges quotidiennes d'oxygène.

Sites de transplantation de remplacement

Bien que le foie ait été le site standard pour la perfusion d'îlots, il est loin d'être idéal. Le foie est hypoxique, contient des cellules immunitaires et des îlots à des concentrations élevées de sang portail qui peuvent les endommager. Les chercheurs explorent d'autres sites tels que l'omentum, l'espace sous-cutané, le sous-mucosa gastrique et même la moelle osseuse. L'omentum est particulièrement prometteur parce qu'il a une riche réserve de sang et une grande capacité d'angiogenèse. Dans les études précliniques et les petits essais cliniques, les îlots transplantés dans l'omentum montrent une amélioration de la survie et de la fonction. L'espace sous-cutané offre l'avantage d'une facilité d'accès et d'une surveillance, mais sa vascularité limitée nécessite des modifications avec des échafauds ou des facteurs de croissance.

Essais cliniques et progrès de la traduction

Plusieurs essais cliniques en cours mettent à l'essai ces stratégies de façon continue. Par exemple, l'essai NCT03920397] évalue l'utilisation d'une nouvelle technologie d'encapsulation chez les patients diabétiques de type 1. Un autre essai porte sur la combinaison de la transplantation d'îlots avec la co-injection du SMC pour améliorer les résultats. Les données de ces études sont attendues dans les années à venir. Entre-temps, le Consortium de transplantation d'îlots cliniques (CIT) a établi des protocoles normalisés qui ont amélioré les taux de réussite globale, de nombreux centres déclarant l'indépendance de l'insuline de plus de 50 % après la transplantation. L'introduction de nouveaux traitements immunosuppresseurs, tels que les agents anti-dégradants des cellules T et le beltacept, a réduit le taux de perte de greffe.

Perspectives et conclusion futures

[La convergence de ces technologies suggère qu'un traitement fonctionnel pourrait être possible au cours de la prochaine décennie. Par exemple, l'Institut de recherche sur le diabète de l'Université de Miami mène des efforts pour créer un «produit cellulaire protégé» à l'aide d'îlots de cellules souches, qui sont logés dans un dispositif biocompatible qui incorpore l'oxygène et l'immunomodulation. De même, Vertex Pharmaceuticals fait avancer un programme de thérapie cellulaire utilisant des îlots de cellules souches, sans encapsulation, en se fondant sur l'immunosuppression pour protéger les cellules, et les premiers résultats ont été prometteurs. L'espoir ultime est de développer un produit qui évite l'immunosuppression entièrement par l'encapsulation et la tolérance à l'induction, ou qui utilise des cellules souches propres, éliminant ainsi le rejet des cellules.