L'hémoglobine A1c (HbA1c) demeure une pierre angulaire de la prise en charge du diabète, offrant une estimation pratique de la glycémie moyenne sur deux à trois mois. Son utilisation courante dans la pratique clinique est appuyée par des décennies de preuves liant l'hémoglobine à des résultats microvasculaires et macrovasculaires. Cependant, l'exactitude du test dépend de la physiologie normale de l'hémoglobine et d'une durée de vie normale des globules rouges (CBR). Pour des millions de personnes dans le monde qui portent des troubles héréditaires de l'hémoglobine – connus collectivement sous le nom d'hémoglobine – les résultats de l'hémoglobine-HbA1c peuvent être trompeurs.

Comprendre les hémoglobines : portée et mécanismes

L'hémoglobine elle-même est un tétramère composé de deux chaînes alpha-globine et de deux chaînes bêta-globine. Les mutations des gènes codant ces chaînes peuvent produire des variantes anormales d'hémoglobine (p. ex. HbS dans la drépanocytose, HbC, HbE) ou réduire la synthèse des chaînes de globine (comme dans les thalassémies). Selon l'Organisation mondiale de la santé, environ 5 % de la population mondiale porte une variante d'hémoglobine, avec la plus forte prévalence en Afrique subsaharienne, dans le bassin méditerranéen, en Asie du Sud-Est et au Moyen-Orient.

Ces conditions perturbent la biologie de RBC de différentes façons. La maladie de la drépanocytose (SCD) provoque une rigidité et une hémolyse prématurées, réduisant la durée de vie moyenne de RBC de ~120 jours à aussi peu que 10-30 jours. Les syndromes de thalassémie produisent des cellules hypochromiques et microcytiques qui présentent également une réduction de la survie. D'autres variantes, comme HbC ou HbE, peuvent modifier la déformabilité ou l'affinité en oxygène de RBC sans réduire considérablement la durée de vie.

Comment fonctionne l'essai HbA1c : la base de l'interférence

Le test HbA1c mesure le pourcentage d'hémoglobine A glycée, ayant des molécules de glucose non enzymatiquement attachées à la valine N-terminale de la chaîne bêta-globine. Comme la réaction de glycation est continue sur toute la durée de vie de RBC, HbA1c reflète l'exposition intégrée au glucose sur environ 8 à 12 semaines. Les méthodes de référence standard comprennent la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et l'électrophorèse capillaire, qui séparent les espèces d'hémoglobine en fonction de la charge. Les laboratoires cliniques utilisent également largement les immunodosages et les nouveaux tests enzymatiques.

  1. Supplétion de RBC modifiée : Une durée de vie réduite réduit le temps disponible pour la glycation, ce qui entraîne une HbA1c faussement faible. Inversement, des conditions qui prolongent la survie de RBC (rare dans les hémoglobinopathies mais possible après la splénectomie) peuvent causer des valeurs faussement élevées.
  2. Interactions analytiques: Les variantes d'hémoglobine anormale peuvent être associées à l'HbA1c dans certaines méthodes de séparation, être mal identifiées comme étant HbA1c ou modifier le site de liaison des anticorps dans les essais immunologiques. La direction et l'ampleur du biais dépendent de la variante spécifique et de la méthode d'essai.

Impact des hémoglobines spécifiques sur l'HbA1c

Maladie de la drépanocytose (HbSS, HbSC, HbSβ0 Thalassémie)

Dans le cas de la maladie homozygote de HbSS, les RBC ont une durée de vie très réduite en raison de la faucille et de l'hémolyse récurrentes, ce qui réduit le temps disponible pour l'accumulation du glucose sur l'hémoglobine, ce qui donne généralement des taux d'HbA1c très bas. Les patients atteints d'HbSS ont souvent des valeurs d'HbA1c de 1 à 3 % inférieures à celles qui seraient prédites à partir du glucose moyen mesuré par surveillance continue du glucose (CGM) ou par autosurveillance. L'effet est encore plus prononcé chez les personnes ayant des fréquences élevées de crises vaso-occlusives ou celles qui suivent une transfusion chronique.

Traitement de drépanocytose (HbAS)

Dans le cas des cellules drépanocytaires, la durée de vie de la RBC n'est que légèrement réduite et l'interférence est moins importante, mais peut encore être cliniquement pertinente, surtout lorsque les valeurs de l'HbA1c sont proches des seuils de traitement. De grandes études de cohorte, y compris celles des National Institutes of Health, ont confirmé que l'HbA1c sous-estime la glycémie chez les personnes atteintes d'HbAS d'environ 0,3 à 0,5% en moyenne.

Syndromes de thalassémie

La thalassémie consiste en une synthèse réduite des chaînes alpha- ou bêta-globine. Beta-thalassémie majeure (homozygous) présente une anémie sévère, une dépendance à des transfusions régulières et une survie considérablement raccourcie de RBC. Le HbA1c résultant est souvent falsely faible, souvent à un degré qui le rend complètement peu fiable. En revanche, bêta-thalassémie mineure (caractère) peut produire une légère diminution de la survie de RBC, mais aussi une proportion plus élevée de HbA2 et de HbF, qui peut interférer avec les méthodes de CLHP. Selon la technique de laboratoire, le caractère de la thalassémie peut causer soit faussement faible soit faussement élevée HbA1c. Pour ]alpha-thalassémie, les effets sont généralement moins prononcés, mais dépendent encore du nombre de suppressions génétiques et de cas de falsématémies

Autres variations cliniquement significatives

Hémoglobine C (HbC):[ Fréquent en Afrique de l'Ouest, le HbC résulte d'une mutation (Glu6Lys). Dans la maladie homozygote du HbCC, la durée de vie de RBC est modérément réduite, ce qui entraîne une fausse diminution légère à modérée de l'HbA1c. Dans la maladie du HbSC, l'effet est une combinaison des contributions du HbS et du HbC. Heterozygous HbAC (caractère) a un impact minime.

Hémoglobine E (HbE):[ Prévalent en Asie du Sud-Est, en particulier en Thaïlande, au Cambodge et au Laos. L'homozygous HbEE et l'hbE/β-thalassémie entraînent une légère diminution de la survie de RBC, ce qui entraîne une petite baisse fausse.

Hémoglobine D (HbD) et hémoglobine G (HbG):[ Ces variantes peuvent être associées à l'HbA1c dans certains systèmes HPLC, produisant un résultat falsément élevé. Le profil d'interférence spécifique dépend fortement de la méthode analytique utilisée.

Comment la méthode d'essai influence les résultats

Les cliniciens doivent connaître le test HbA1c utilisé dans leur milieu, car le profil d'interférence varie grandement.

Chromatographie liquide à haut rendement (HPLC)

La CLHP d'échange d'ions est la méthode de référence la plus courante et peut souvent séparer des HbS, HbC, HbE et HbF des HbA1c. Cependant, certaines variantes (par exemple, HbD, HbG, Hb Lepore, HbJ) peuvent être associées au pic HbA1c, ce qui donne un résultat faussement élevé. De nombreux instruments modernes de CLHP comprennent des logiciels qui annoncent des pics anormaux, mais l'opérateur doit être formé pour reconnaître ces modèles.

Essais immunologiques

Les immunodosages utilisent des anticorps qui reconnaissent la séquence N-terminale glycolée de la chaîne beta-globine. La plupart des variantes courantes ne modifient pas cette épitope, de sorte que l'interférence analytique directe est rare. Cependant, quelques mutations (p. ex. Hb Raleigh, Hb Graz) peuvent changer le site de liaison des anticorps et causer des résultats faussement bas. Même lorsque la mesure basée sur les anticorps est exacte, le problème sous-jacent de la durée de vie de RBC demeure : si la durée de vie de RBC est raccourcie, l'hémoglobine glycolée mesurée par immunodosage est encore réduite, de sorte que le résultat demeure faussement bas.

Électrophorèse capillaire

L'électrophorèse capillaire est de plus en plus adoptée dans les grands laboratoires. Elle offre une excellente séparation des variantes d'hémoglobine et fournit souvent une identification claire des espèces anormales. De nombreux systèmes corrigent automatiquement la présence de variantes ou annoncent le résultat comme peu fiable. L'électrophorèse capillaire est généralement considérée comme l'une des méthodes les plus fiables pour les patients avec des hémoglobinopathies, mais aucune méthode n'est parfaite pour toutes les variantes.

Essais enzymatiques

Les méthodes enzymatiques, qui utilisent une oxydase d'acide fructosyl-amino pour mesurer l'hémoglobine glycolée, ne sont pas affectées par les variantes courantes d'hémoglobine. Toutefois, elles demeurent sensibles aux changements de la durée de vie de RBC. Ces tests sont relativement nouveaux et ne sont pas encore universellement adoptés; ils peuvent devenir plus importants à mesure que la technologie mûrit.

Mesures alternatives de lutte contre la glycémie

Lorsque l'HbA1c est peu fiable en raison d'une hémoglobinopathie, les cliniciens doivent se tourner vers des marqueurs qui ne dépendent pas de la structure de l'hémoglobine ou de la durée de vie de RBC.

Fructosamine et albumine glycifiée

La fructosamine mesure la glycation totale des protéines sériques, principalement l'albumine. L'albumine ayant une demi-vie d'environ 14 à 20 jours, la fructosamine reflète le contrôle du glucose au cours des 2 à 3 semaines précédentes. Elle n'est pas affectée par les variantes d'hémoglobine et peut être utilisée chez les patients atteints de drépanocytosémie ou de thalassémie. Cependant, la fructosamine est influencée par la concentration d'albumine – l'hypoalbuminémie (commune dans les maladies hépatiques, le syndrome néphrotique ou la malnutrition) peut faussement diminuer les résultats. L'albumine glyquée (GA) normalise les concentrations d'albumine et peut être plus fiable.

Surveillance continue du glucose (CGM)

La surveillance continue du glucose fournit des données en temps réel sur le glucose provenant du fluide interstitiel. Les appareils modernes de GGM (p. ex., Dexcom G7, Abbott Freestyle Libre 3) offrent une précision comparable ou supérieure à celle de l'autosurveillance et fournissent des mesures riches comme le temps dans la gamme, la variabilité du glucose et l'indicateur de gestion du glucose (IMG). L'IMG est une estimation de l'HbA1c dérivée des données de GGM et peut servir de substitut lorsque l'HbA1c n'est pas fiable. L'ADA et la Société endocrine recommandent la MGC comme solution de rechange préférée pour les patients atteints d'hémoglobopathies nécessitant une surveillance fréquente du glucose. Il est important de noter que l'IMG n'est pas une mesure directe de l'hémoglobine glycolée.

Auto-surveillance du glucose sanguin (SMBG)

La surveillance traditionnelle des doigts demeure essentielle pour la prise quotidienne d'insuline et la détection de l'hypoglycémie. Cependant, la SMBG ne fournit que des informations ponctuelles et ne donne pas une image intégrée de la glycémie. Elle est mieux utilisée en combinaison avec la fructosamine, l'albumine glycolée ou la MMC. La fréquence de la SMBG doit être individualisée en fonction du traitement du patient et de la variabilité du glucose.

Recommandations cliniques : une approche pratique

Les cliniciens doivent vérifier les hémoglobinopathies lorsque l'HbA1c ne correspond pas à d'autres mesures du glucose (GSB, MSC ou antécédents cliniques) ou lorsque le patient est d'origine ethnique de haute prévalence. Une numération sanguine complète avec des indices de globules rouges, une électrophorèse de l'hémoglobine ou une CLHP, et un examen des antécédents familiaux peuvent identifier des personnes à risque.

  • Discontinuer l'HbA1c comme mesure glycémique primaire chez les patients présentant des troubles homozygotes ou hétérozygotes composés qui raccourcissent la durée de vie de la RBC (p. ex., HbSS, HbSC, bêta-thalassémie majeure, maladie de l'HbH).
  • Choisir un autre marqueur: l'albumine glycolée ou la fructosamine peuvent être utilisées si la MSC n'est pas disponible.
  • Utilisez l'indicateur de gestion du glucose (IMC) avec prudence—il est dérivé du glucose moyen, et non de l'hémoglobine, et peut différer systématiquement de l'HbA1c dans certaines populations.
  • Pour les patients ayant un trait (p. ex., HbAS, bêta-thalassémie mineure), les cliniciens peuvent continuer à utiliser l'HbA1c s'ils sont conscients d'un biais léger possible (habituellement de 0,3 à 0,5% plus faible).
  • Documenter l'interférence dans le dossier médical du patient et communiquer avec le laboratoire pour signaler les futures commandes HbA1c. Certains dossiers de santé électroniques peuvent être configurés pour alerter les fournisseurs lorsqu'un patient a une hémoglobinopathie connue.

Les Normes de l'ADA sur les soins médicaux dans le diabète[ recommandent explicitement d'utiliser des méthodes alternatives chez les patients atteints d'hémoglobopathies. ]Centers for Disease Control and Prevention fournit des ressources aux cliniciens qui s'occupent de patients atteints de drépanocytose et de diabète. Pour un examen exhaustif des interférences spécifiques par variante, L'examen parrainé par NIH sur les variantes d'hémoglobine et la mesure de l'HbA1c constitue une excellente référence.

Regard vers l'avenir : un défi clinique croissant

Aux États-Unis seulement, on estime que 100 000 personnes souffrent de drépanocytose et que des millions de personnes portent des traits de thalassémie. À mesure que le diabète devient plus fréquent dans ces populations, les cliniciens seront de plus en plus confrontés aux limites du test HbA1c. L'élaboration de protocoles institutionnels pour la gestion de l'interférence HbA1c – y compris des voies de surveillance et des communications de laboratoire normalisées – améliorera les résultats des patients et réduira les erreurs diagnostiques.

En résumé, les hémoglobinopathes peuvent fausser les résultats de l'HbA1c en modifiant la durée de vie de RBC et en influant directement sur l'analyse. La reconnaissance de ces effets est la première étape vers une gestion précise du diabète chez les patients touchés.En adoptant d'autres stratégies de surveillance, notamment la MSC et l'albumine glycolée, les cliniciens peuvent éviter les pièges de valeurs peu fiables de l'HbA1c et fournir des soins sûrs et fondés sur des données probantes.