Comprendre le diabète et ses risques à long terme

Le diabète sucré demeure l'un des défis de santé publique les plus pressants de l'ère moderne, touchant plus de 537 millions d'adultes dans le monde selon la Fédération internationale du diabète. L'état est caractérisé par une hyperglycémie chronique résultant de défauts de sécrétion d'insuline, d'action de l'insuline ou des deux. Bien que la maîtrise de la glycémie soit la pierre angulaire de la gestion du diabète, l'objectif ultime est de prévenir les complications dévastatrices qui découlent d'une exposition prolongée à des taux élevés de glucose sanguin.

Les approches traditionnelles du traitement ont porté sur la modification du mode de vie, la metformine comme traitement de première ligne et l'ajout subséquent d'autres agents hypoglycémiants tels que sulfonylurées, inhibiteurs du DPP-4, agonistes des récepteurs GLP-1 et insuline. Cependant, le paysage de la pharmacothérapie diabétique a subi un changement sismique au cours des dernières années avec l'émergence d'inhibiteurs du cotransporteur sodique-glucose 2 (SGLT2). Ces agents ont non seulement démontré une efficacité robuste de la réduction du glucose, mais ont également démontré des avantages remarquables pour réduire le risque de complications cardiovasculaires et rénales, indépendamment de leurs effets sur le sucre sanguin.

Qu'est-ce que les inhibiteurs SGLT2?

Mécanisme d'action

Les inhibiteurs de SGLT2 sont une classe d'agents hypoglycémiques oraux qui ciblent la protéine cotransporteur sodique-glucose 2 située dans le tube convolué proximale du rein. Dans des conditions physiologiques normales, les reins filtrent environ 180 grammes de glucose par jour, la quasi-totalité étant réabsorbée dans le sang. La protéine SGLT2 est responsable de la réabsorbation d'environ 90 % de ce glucose filtré. En inhibant sélectivement ce transporteur, les inhibiteurs de SGLT2 réduisent le seuil rénal d'excrétion du glucose, ce qui entraîne l'élimination de l'excès de glucose dans l'urine.

Agents disponibles et pharmacocinétique

Les inhibiteurs SGLT2 les plus couramment prescrits sont l'empagliflozine, la dapagliflozine, la canagliflozine et l'ertugliflozine. Chaque agent a des propriétés pharmacocinétiques distinctes, y compris des différences dans la demi-vie, le métabolisme et la fréquence de dosage. L'empagliflozine est habituellement administrée à 10 mg ou 25 mg une fois par jour, la dapagliflozine à 5 mg ou 10 mg une fois par jour et la canagliflozine à 100 mg ou 300 mg une fois par jour. Tous sont administrés par voie orale et atteignent des concentrations plasmatiques maximales en une à deux heures. Ils sont principalement éliminés par excrétion rénale, ce qui nécessite un ajustement de la dose ou un évitement chez les patients atteints d'une maladie rénale avancée, en particulier ceux dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 pour la plupart des agents.

Contexte historique et approbation réglementaire

Le premier inhibiteur du SGLT2, la canagliflozine, a reçu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2013, suivie de la dapagliflozine en 2014 et de l'empagliflozine en 2014. L'approbation initiale était fondée sur leur capacité à réduire l'hémoglobine A1c, le glucose plasmatique à jeun et le glucose postprandial. Cependant, les essais sur les résultats cardiovasculaires qui ont suivi ont fondamentalement modifié la perception de ces médicaments, démontrant des avantages qui dépassent de loin le contrôle glycémique.

Comment les inhibiteurs SGLT2 aident à prévenir les complications liées au diabète

Protection cardiovasculaire

Les avantages cardiovasculaires des inhibiteurs de SGLT2 représentent peut-être leur attribut le plus cliniquement significatif. Plusieurs essais randomisés à grande échelle ont constamment démontré une réduction des effets indésirables majeurs, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et la mortalité cardiovasculaire. Les mécanismes sous-jacents à ces avantages sont multifactoriels et s'étendent au-delà de la diminution du glucose. Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la précharge et la charge après charge par des effets diurétiques et natriurétiques, améliorent l'énergie cardiaque en déplaçant le métabolisme du combustible myocarde vers les corps cétoniques et les acides gras libres, réduisent l'inflammation et le stress oxydatif, et améliorent la fonction endothéliale.

L'essai DAPA-HF, publié en 2019, a étendu ces avantages aux patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite (FHrEF) quel que soit leur état de diabète, montrant une réduction de 26 % de la combinaison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la mort cardiovasculaire avec la dapagliflozine. De même, l'essai EMPEROR-Reduced a confirmé ces résultats avec l'empagliflozine. Plus récemment, l'essai DELIVER a démontré des avantages en cas d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (FHpEF), élargissant la portée thérapeutique de cette classe de médicaments.

Santé rénale et protection contre les renoines

Les inhibiteurs de SGLT2 sont apparus comme des agents rénoprotecteurs puissants, ralentissant la progression de la maladie rénale et réduisant l'incidence de la dialyse, de la transplantation ou de la mort par des causes rénales. Le mécanisme de protection rénale implique plusieurs voies. En réduisant la pression intraglomérulaire par une constriction artérielle effervescente, médiée par la rétroaction tubuloglomérulaire, ces médicaments diminuent l'hyperfiltration glomérulaire, un moteur clé de la néphropathie diabétique. Ils réduisent également l'albuminurie, les taux d'acide urique plus bas, la diminution de l'inflammation rénale et de la fibrose, et améliorent l'apport en oxygène tubulaire.

L'essai CREDENCE, publié en 2019, a été le premier essai sur les résultats rénaux dédiés à un inhibiteur SGLT2, démontrant une réduction de 30 % du résultat composite primaire de la maladie rénale terminale, le doublement de la créatinine sérique ou la mort de causes rénales ou cardiovasculaires avec la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique albuminurique. L'essai DAPA-CKD a par la suite montré des avantages similaires avec la dapagliflozine chez les patients atteints de maladie rénale chronique avec ou sans diabète, avec une réduction de 39 % du résultat composite primaire.

Gestion du poids et effets métaboliques

L'obésité est une comorbidité fréquente chez les patients diabétiques de type 2 et contribue à la résistance à l'insuline et au risque cardiovasculaire. Les inhibiteurs de SGLT2 favorisent une perte de poids modeste mais cliniquement significative par plusieurs mécanismes. La perte calorique de l'excrétion urinaire de glucose s'élève généralement à 200 à 300 kilocalories par jour, ce qui se traduit par une réduction de poids de 2 à 4 kilogrammes au cours des semaines à mois. De plus, la diurèse osmotique induite par ces médicaments contribue à la perte de poids initiale de la perte de liquide, bien que cet effet se stabilise au fil du temps.

Au-delà de la perte de poids, les inhibiteurs de SGLT2 exercent des effets favorables sur la composition corporelle en réduisant l'adiposité viscérale et les dépôts de graisse ectopiques dans le foie et le pancréas.Ces effets peuvent contribuer à améliorer la sensibilité à l'insuline et la fonction bêta-cellulaire. Certaines études ont également signalé des réductions de la teneur en graisse du foie, suggérant des avantages potentiels pour les patients atteints d'une maladie du foie gras non alcoolique, une maladie qui coexiste souvent avec le diabète de type 2.

Réduction de la pression artérielle

L'hypertension est présente chez environ deux tiers des patients diabétiques de type 2 et constitue un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire et de néphropathie. Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent systématiquement la pression artérielle systolique de 3 à 5 mmHg et la pression artérielle diastolique de 1 à 2 mmHg, effets indépendants de la baisse de glucose et de la perte de poids. L'effet hypotenseur est médié principalement par les actions diurétique et natriurétique de ces médicaments, qui réduisent le volume plasmatique et la raideur artérielle.

Les réductions de la pression artérielle observées avec les inhibiteurs de SGLT2 sont maintenues pendant le traitement à long terme et sont plus prononcées chez les patients ayant une pression artérielle initiale plus élevée.Ces effets sont additifs à ceux des médicaments antihypertenseurs, y compris les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine. L'association de la réduction de la pression artérielle, de la perte de poids et de la diurèse contribue à la réduction globale du risque cardiovasculaire observée avec cette classe de médicaments.

Avantages et considérations supplémentaires

Contrôle glycémique et réduction de l' HbA1c

Les inhibiteurs de SGLT2 diminuent d'environ 0,5 à 1,0 %, avec des réductions plus importantes chez les patients présentant des taux d'HbA1c de référence plus élevés. L'efficacité de la réduction du glucose est maintenue au fil du temps et est indépendante de la fonction bêta-cellulaire et de la résistance à l'insuline. Comme le mécanisme d'action n'implique pas de sécrétion d'insuline, le risque d'hypoglycémie est faible, ce qui rend ces médicaments adaptés à l'utilisation en association avec d'autres agents, dont la metformine, les inhibiteurs DPP-4, les agonistes des récepteurs GLP-1 et l'insuline, bien que l'ajustement de la dose d'insuline ou de sulfonylurée puisse être nécessaire pour prévenir l'hypoglycémie lors de l'instauration d'un traitement inhibiteur SGLT2.

Effets secondaires et profil de sécurité

Les infections génito-urinaires sont les effets indésirables les plus fréquents, chez 5 à 10 % des patients, avec des taux plus élevés chez les femmes et les hommes non circoncis. Ces infections sont généralement légères à modérées et répondent à un antifongique ou à un antibiotique standard, mais des infections récurrentes peuvent nécessiter l'arrêt. L'épuisement de volume et la déshydratation sont des préoccupations potentielles, en particulier chez les patients âgés, ceux qui reçoivent des diurétiques en boucle et ceux qui ont une fonction rénale altérée. Il faut conseiller aux patients de maintenir une consommation adéquate de liquide et de retenir temporairement les inhibiteurs de SGLT2 pendant les maladies aiguës associées aux vomissements, à la diarrhée ou à une diminution de l'apport oral.

Les effets indésirables rares mais graves comprennent l'acidocétose diabétique avec euglycémie, qui peut présenter des taux de glucose sanguin inférieurs à 250 mg/dL, rendant le diagnostic difficile. Cette complication est plus fréquente chez les patients diabétiques de type 1, bien qu'elle puisse survenir chez les patients diabétiques de type 2, particulièrement pendant les périodes de stress, de maladie ou de réduction de l'apport en glucides. Les patients doivent être informés des symptômes de l'acidocétose, y compris les nausées, vomissements, douleurs abdominales et malaises, et être invités à consulter un médecin si ces symptômes surviennent.

Sélection des patients et contre-indications

Les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement sont les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies, d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique avec albuminurie. Les patients présentant des profils de risque cardiovasculaires élevés, y compris ceux présentant de multiples facteurs de risque tels que l'hypertension, la dyslipidémie et l'obésité, sont également des candidats appropriés.

Les contre-indications comprennent des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à tout inhibiteur SGLT2, une maladie rénale terminale ou une dialyse, et une grossesse ou une allaitement. La prudence est requise chez les patients présentant des infections génito-urinaires récurrentes, ceux à risque d'épuisement du volume et ceux ayant des antécédents d'acidocétose diabétique. Un ajustement ou une prévention de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, selon l'agent spécifique et le contexte clinique.

Preuves cliniques tirées des essais majeurs

Résultats cardiovasculaire Essais

L'essai EMPA-REG OUTCOME randomisé 7 020 patients diabétiques de type 2 et atteints de maladies cardiovasculaires établies pour empagliflozine ou placebo et a démontré une réduction de 14 pour cent du résultat composite primaire de la mort cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral non fatal, entraînée en grande partie par une réduction de 38 pour cent de la mortalité cardiovasculaire. Le programme CANVAS, qui a intégré les données de deux essais avec 10 142 participants, a montré une réduction de 14 pour cent des événements cardiovasculaires majeurs avec la canagliflozine, bien qu'avec un taux plus élevé d'amputations des membres inférieurs. L'essai DECLARE-TIMI 58 avec la dapagliflozine a inclus 17 160 patients incluant une population plus large avec une maladie cardiovasculaire établie ou des facteurs de risque multiples et a montré une réduction de 17 pour cent du résultat composite de la mort cardiovasculaire ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs dans le sous-groupe de prévention primaire.

Résultats des essais sur le rein

L'essai CREDENCE a spécifiquement inclus des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique définis par un RGF de 30 à moins de 90 mL/min/1,73 m[2 et un rapport albumine-créatinine urinaire supérieur à 300 mg/g. Canagliflozine a réduit de 30 % le résultat composite primaire de la maladie rénale terminale, du doublement de la créatinine sérique ou du décès par des causes rénales ou cardiovasculaires. L'essai DAPA-CKD a élargi ces résultats en enregistrant les patients atteints d'une maladie rénale chronique avec ou sans diabète de type 2, ce qui démontre une réduction de 39 % du résultat composite primaire de la dapagliflozine.

Essais d'insuffisance cardiaque

L'étude DAPA-HF a permis d'identifier 4 744 patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite, quel que soit le statut diabétique, et a montré une réduction de 26 % de la combinaison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la mort cardiovasculaire. L'étude EMPEROR-Reduced a confirmé ces résultats avec l'empagliflozine, montrant une réduction de 25 % de la même issue composite.L'étude DELIVER a étendu la preuve d'une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée, montrant un bénéfice de la dapagliflozine pour réduire la mort cardiovasculaire et les événements d'insuffisance cardiaque.

Stratégies pratiques pour les patients et les cliniciens

Initiation au traitement et au suivi

Avant de commencer un inhibiteur de SGLT2, les cliniciens doivent évaluer la fonction rénale, l'état du volume et les facteurs de risque d'événements indésirables.Le rapport eGFR initial et albumine urinaire à la créatinine doit être mesuré et les patients doivent être conseillés sur l'importance de l'hydratation et de la reconnaissance des symptômes d'infection.Le traitement doit être initié à la dose la plus faible approuvée et titré en fonction de la réponse glycémique et de la tolérance.

Algorithmes de thérapie combinée et de traitement

Les inhibiteurs de SGLT2 sont couramment utilisés en association avec la metformine, et de nombreuses combinaisons à dose fixe sont disponibles pour améliorer l'adhésion.Pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires, d'insuffisance cardiaque ou de maladies rénales chroniques, les inhibiteurs de SGLT2 sont maintenant recommandés en tant que traitement de première intention ou en association précoce par les principales lignes directrices cliniques, y compris celles de l'American Diabetes Association et de l'Association européenne pour l'étude du diabète.

Orientations futures de la recherche sur les inhibiteurs SGLT2

Les études préliminaires suggèrent des avantages pour réduire la taille de l'infarctus et améliorer le remodelage cardiaque, bien que des essais de confirmation soient nécessaires. En néphrologie, des essais sont en cours pour évaluer l'efficacité des inhibiteurs de SGLT2 chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique sévère, y compris ceux qui sont dialyses, et chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale et de néphropathie IgA. Le potentiel des inhibiteurs de SGLT2 dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique est également examiné, avec des études précoces montrant une réduction de la teneur en gras du foie et des biomarqueurs d'inflammation.

Bien que la FDA n'ait pas approuvé ces agents pour le diabète de type 1 en raison du risque élevé d'acidocétose diabétique, des études ont démontré des améliorations dans le contrôle glycémique et la réduction du poids lorsqu'ils sont utilisés comme traitement d'appoint. Les nouveaux inhibiteurs du double SGLT1/SGLT2 et les agents sélectifs SGLT2 ayant des profils de sécurité améliorés sont en cours de développement et peuvent étendre l'armamentaire thérapeutique. L'évolution de la compréhension de l'axe cardiaque-kidney-métabolique et le rôle de l'inhibition SGLT2 dans la modulation de ces systèmes interconnectés promet de donner de nouvelles perspectives sur la prévention des complications liées au diabète.

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 représentent une avancée transformatrice dans la prise en charge du diabète de type 2, ce qui offre des avantages qui vont bien au-delà de la réduction du glucose pour englober la protection cardiovasculaire, la préservation rénale, la gestion du poids et la réduction de la pression artérielle. Les preuves solides issues de multiples essais cliniques à grande échelle appuient leur utilisation comme thérapie fondamentale chez les patients présentant ou à risque élevé de maladies cardiovasculaires, d'insuffisance cardiaque et de maladies rénales chroniques. En s'attaquant aux voies pathologiques sous-jacentes qui entraînent des complications liées au diabète, ces agents améliorent les résultats cliniques et la qualité de vie de millions de patients dans le monde entier.