Présentation

Aux États-Unis seulement, environ 1,2 % de la population est hyperthyroïdienne et la prévalence augmente de 4 à 7 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2, en partie en raison de mécanismes auto-immuns partagés et de facteurs de risque métaboliques qui se chevauchent. Chez les patients atteints d'hyperthyroïdie et de diabète coexistants, la pharmacocinétique des médicaments hypoglycémiants devient hautement imprévisible. L'excès d'hormones thyroïdienne accélère le taux métabolique basal, augmente la régulation des enzymes métabolisantes du médicament hépatique, améliore la clairance rénale et modifie la liaison aux protéines plasmatiques, lesquelles influencent directement la façon dont les médicaments sont absorbés, distribués, métabolisés et excrétés.

Pathophiologie de l'hyperthyroïdie : un accélérateur métabolique

Dans l'hyperthyroïdie, l'excès d'hormones amplifie ces effets : la dépense d'énergie au repos peut augmenter de 20 à 40 %, la vitesse cardiaque s'accélère, la motilité gastro-intestinale s'accélère (le temps de vidange gastrique peut être réduit de moitié) et le flux sanguin hépatique et la perfusion rénale s'amplifient de façon substantielle. Au niveau moléculaire, l'excès d'hormone thyroïdienne augmente l'expression de plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), en particulier du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C8 et du CYP2D6, ainsi que des systèmes de conjugaison de phase II tels que les glucuronosyltransférases. Il déprime également les niveaux circulants d'albumine et d'α1-glycoprotéine acide, les deux protéines principales liant les médicaments. Ces altérations physiopathologiques créent un système où la manipulation des médicaments s'écarte nettement de l'état euthyroid, et fixent le stade spécifique pour la pharmacocinétique ci-dessous.

Modification pharmacocinétique de l'hyperthyroïdie

Absorption

L'hyperthyroïdie accélère la vidange gastrique de 40 à 60 % et réduit le temps de transit des petits intestins d'environ 4 heures à moins de 2 heures dans certains cas. Pour la plupart des médicaments pour diabète oral, ce transit rapide réduit le temps disponible pour la désintégration des comprimés et la dissolution des médicaments dans l'intestin grêle proximale, le site d'absorption primaire pour les médicaments comme la metformine, les sulfonylurées et les inhibiteurs SGLT2. Le résultat est souvent une concentration maximale plus faible (Cmax) et un temps retardé ou émoussé pour le pic (Tmax. Cependant, pour les médicaments hautement perméables qui sont absorbés dans l'intestin (p. ex., le glimépiride), le transit accéléré peut parfois livrer le médicament à toute la surface absorbante plus rapidement, ce qui augmente paradoxalement le C]max. Cette variabilité rend difficile de prédire les réponses individuelles, renforçant ainsi le besoin d'une surveillance étroite du glucose lorsque l'hyper

Répartition

Deux changements majeurs affectent la distribution de l'hyperthyroïdie. D'abord, le volume de distribution (Vd) pour de nombreux médicaments augmente en raison de l'expansion du volume plasmatique (due à une augmentation du précharge cardiaque) et de la perfusion de tissu. Deuxièmement, la liaison aux protéines plasmatiques diminue d'environ 10 à 15 %, et α1-glycoprotéine acide jusqu'à 25 %. Pour les médicaments hautement liés aux protéines comme les sulfonylurées (p. ex., le glipizide est lié à 98 %), une réduction de la liaison augmente significativement la fraction libre (pharmacologiquement active) – souvent de 30 à 50 %. Cette augmentation de la fraction libre peut initialement potentialiser l'effet du médicament, mais parce que le foie libère aussi plus rapidement le médicament non lié, l'effet net sur les concentrations libres à l'état d'équilibre dépend de l'équilibre entre l'augmentation de la clairance et l'augmentation de la fraction libre.

Métabolisme

L'activité du CYP2C9 peut doubler, ce qui accélère la clairance des sulfonylurées comme le glipizide et le glimépiride de 50 à 100%. L'induction du CYP3A4 affecte des médicaments comme la saxagliptine, certaines statines (par exemple l'atorvastatine, la simvastatine) et des méglitinides comme le répaglinide. Les réactions de phase II, y compris la glucuronidation, sont également induites – la metformine est une exception parce qu'elle n'est pas métabolisée et repose entièrement sur l'excrétion rénale. Pour les médicaments qui sont liquidés par voie hépatique, la demi-vie métabolique peut être réduite de 30 à 60 %, ce qui nécessite des doses plus élevées ou une administration plus fréquente pendant les périodes hyperthyroïdiennes.

Excrétion

La sécrétion tubulaire des anions organiques et des cations, qui sont utiles pour la metformine, les inhibiteurs SGLT2 et certains inhibiteurs DPP-4, est également augmentée. Cette augmentation de la clairance rénale réduit la zone sous la courbe de concentration-temps (AUC) et raccourcit la demi-vie d'élimination de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer leur efficacité hypoglycémiante. Par exemple, la clairance de la metformine peut augmenter jusqu'à 30 %, nécessitant une augmentation de dose. Inversement, lorsque la thérapie antithyroïdien normalise la fonction thyroïdienne, la fonction rénale revient à l'inclusion et les doses de metformine doivent être réduites pour éviter l'accumulation et le risque rare mais grave d'acidose lactique. L'excrétion biliaire peut également être affectée par des changements dans le flux biliaire, mais cette voie est moins importante quantitativement pour la plupart des médicaments antidiabétiques.

Médicaments spécifiques pour le diabète et leurs interactions

Metformine

En cas d'hyperthyroïdie, l'augmentation du RPG et du transport tubulaire peut augmenter la clairance de la metformine de 25 à 35 %, en diminuant les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre et en réduisant son effet antihyperglycémique. Un patient bien contrôlé à 1 000 mg deux fois par jour peut nécessiter une augmentation à 1 500 mg deux fois par jour ou un passage à une formulation à dose plus élevée. Cependant, il est nécessaire de faire preuve de prudence : une fois l'hyperthyroïdie traitée et la RPG diminuée, la clairance de la metformine peut diminuer. Si la dose n'est pas réduite, une accumulation peut survenir.

Sulfonylurées et méglitinides

Les sulfonylurées telles que le glipizide, le glimépiride et le glyburide sont métabolisées principalement par le CYP2C9. L'induction hyperthyroïdienne du CYP2C9 peut accélérer leur clairance de 50% ou plus, raccourcissant leur demi-vie de 10 heures à 5 heures dans certains cas. Cela réduit la durée de l'effet insulinotropique et entraîne souvent une hyperglycémie postprandiale. Le Glyburide a en outre un métabolite actif, le 4-hydroxyglycuride, qui est également éliminé plus rapidement. Les méglitinides (répaglinide, natéglinide) sont métabolisés par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4. L'hyperthyroïdie induit les deux voies, réduisant la durée de leur action de courte durée.

Insuline

L'administration d'insuline exogène peut être plus rapide mais plus courte. Les analogues à action rapide (par exemple, lispro, asparte, glulisine) peuvent rester efficaces, mais leur temps de pointe peut se déplacer, ce qui complique l'administration des repas. Deuxièmement, le volume de distribution de l'insuline peut augmenter, ce qui réduit les concentrations plasmatiques maximales. Troisièmement, la clairance hépatique et rénale de l'insuline est augmentée; le foie élimine environ 50 % de l'insuline endogène et l'hyperthyroïdie augmente le débit sanguin hépatique et la dégradation enzymatique. Deuxièmement, la clairance rénale de l'insuline est également augmentée en raison d'une augmentation du RFR. L'effet net est une augmentation du risque d'insuline quotidienne totale pouvant être supérieure de 20 à 50 % à l'inclusion.

Inhibiteurs DPP‐4

Les inhibiteurs de la DPP-4 varient dans leur manipulation pharmacocinétique. La saxagliptine est métabolisée principalement par le CYP3A4 et, dans l'hyperthyroïdie, sa clairance peut augmenter de 50 %, ce qui réduit sa demi-vie de 2,5 heures à environ 1,5 heure. La sitagliptine[ et vildagliptine[ sont principalement excrétées inchangées par les reins, de sorte que leur clairance augmente avec une augmentation du GFR. Linagliptine[ est largement excrété par la bile et n'est pas significativement altérée par la fonction rénale, ce qui en fait le moins affecté par les modifications rénales hyperthyroïdiennes.

SGLT2 Inhibiteurs

Les inhibiteurs de la SGLT2 (canagliflozine, empagliflozine, dapagliflozine, ertugliflozine) sont largement inchangés par les reins par sécrétion tubulaire. L'augmentation de la GFR induite par l'hyperthyroïdie accélère leur élimination, réduisant l'ASC plasmatique d'environ 20 à 30%. Cela peut réduire leur efficacité dans le blocage de la réabsorption de glucose rénal. Les médicaments ont également un effet diurétique osmotique et une légère élévation de la créatinine sérique. Le risque de lésions rénales aiguës est faible mais présent chez les patients prédisposés par des vomissements, une diarrhée ou une diminution de l'apport hydrique. L'ajustement de la dose n'est pas recommandé de façon systématique, mais il est prudent de surveiller de près la fonction rénale et l'état volumétrique des patients atteints d'une hypoglycémie peut être atteint d'un effet hypoglycémiant.

Agonistes récepteurs GLP‐1

Pour ces raisons, une surveillance étroite de la pression cardiaque, et une diminution de la dose de traitement par le traitement par le Titgoniste GLP-1, est recommandée.

Thiazolidinediones (TZD)

En hyperthyroïdie, l'induction enzymatique peut augmenter sa clairance modestement, ce qui peut réduire son effet sensibilisant à l'insuline. Cependant, les TZD ont une longue demi-vie (3-7 heures pour la pioglitazone, mais ses métabolites actifs étendent la demi-vie à 16-24 heures), de sorte que l'impact clinique peut être moins prononcé que pour les agents à action courte. Aucun ajustement posologique systématique n'est recommandé, mais la surveillance glycémique doit être augmentée. La principale prudence avec les TZD en hyperthyroïdie est la rétention hydrique – ces médicaments peuvent causer un oedème périphérique et augmenter le risque d'exacerbation de l'insuffisance cardiaque. L'hyperthyroïdie elle-même augmente la charge cardiaque, de sorte que l'association peut prédisposer à la décompensation.

Inhibiteurs de l'alpha-glucosidase

L'acarbose et le miglitol agissent localement dans l'intestin grêle pour retarder l'absorption des glucides. Ils sont peu absorbés (<5% d'une dose orale), de sorte que les changements pharmacocinétiques systémiques dans l'hyperthyroïdie sont largement hors de propos. Cependant, leur efficacité dépend du délai de vidange gastrique et du temps de transit intestinal, qui sont tous deux accélérés dans l'hyperthyroïdie.

Stratégies de gestion clinique

Restaurer l'euthyroïdisme: l'étape fondamentale

La stratégie la plus efficace pour normaliser les perturbations pharmacocinétiques est de traiter l'hyperthyroïdie elle-même. Les antithyroïdiens (méthimazole, propylthiouracile), l'ablation radioactive d'iode ou l'ectomie thyroïde réduiront progressivement les niveaux de T3/T4, réduisant ainsi l'activité des enzymes hépatiques et les concentrations plasmatiques de protéines vers le bas de la ligne de base. Cependant, la transition n'est pas instantanée : les enzymes hépatiques du CYP peuvent prendre 3 à 6 semaines pour déréguler, et la fonction rénale peut se normaliser dans les 2 à 4 semaines après avoir atteint l'euthyroïdie biochimique.

Surveillance et ajustement de la dose

Pendant la phase hyperthyroïdienne, il peut être nécessaire de déformer légèrement les cibles de glucose à jeun et postprandiale (p. ex., viser le glucose postprandial <180 mg/dL plutôt que <140 mg/dL) pour réduire le risque d'hypoglycémie car les doses sont fortement ajustées vers le haut. Pour les médicaments oraux, envisager de commencer à l'extrémité inférieure de la gamme de doses et d'augmenter tous les 3 à 5 jours en fonction des modèles de glucose sanguin auto-contrôlé. Pour l'insuline, une augmentation de la dose quotidienne totale de 20 à 50 % est fréquente; diviser l'augmentation proportionnellement entre les composantes basales et bolus. L'utilisation de la surveillance continue du glucose (MGC) est fortement recommandée parce qu'elle fournit des données en temps réel sur l'excursion du glucose et des alertes pour une hypoglycémie imminente.

Soins collaboratifs et éducation des patients

Les patients doivent comprendre que leurs besoins en médicaments pour le diabète sont dynamiques et que les changements de dose sont attendus et sécuritaires lorsqu'ils sont guidés par la surveillance du glucose. Ils doivent garder un registre quotidien des lectures de glucose, des symptômes d'hypoglycémie et d'hyperglycémie, et de tout changement dans les médicaments pour la thyroïde. L'équipe de soins doit inclure le médecin de première ligne, l'endocrinologue, l'éducateur de diabète et le pharmacien.

Considérations particulières en cas de grossesse

L'hyperthyroïdie pendant la grossesse est le plus souvent due à la maladie de Graves et nécessite une prise en charge attentive pour éviter les complications maternelles et fœtales. Le diabète pendant la grossesse (gestationnel ou préexistant) ajoute de la complexité parce que les changements pharmacocinétiques de l'hyperthyroïdie se combinent avec les augmentations liées à la grossesse du RGF et du volume de distribution. La metformine et l'insuline sont les thérapies de base; les sulfonylurées sont généralement évitées en raison du transfert placentaire et du risque d'hypoglycémie néonatale.

Conclusions

L'hyperthyroïdie exerce un effet profond et à plusieurs niveaux sur la pharmacocinétique de presque toutes les catégories de médicaments contre le diabète. Le métabolisme accéléré (en particulier l'induction du CYP2C9 et du CYP3A4), la clairance rénale accrue, l'altération de la liaison aux protéines et l'hypermotilité gastro-intestinale se combinent pour réduire l'efficacité de nombreux agents oraux et insuline, nécessitant souvent des augmentations de dose de 20 à 50%. Inversement, lorsque l'euthyroidisme est rétabli, ces changements s'inversent et les doses doivent être réduites proportionnellement pour prévenir l'hypoglycémie.

Ressources extérieures: