Pharmacocinétique d'Afrezza

Afrezza (insuline humaine) est une insuline d'action rapide qui est administrée directement aux alvéoles pulmonaires par un petit inhalateur à souffle. Contrairement aux insulines sous-cutanées, qui doivent être absorbées par l'espace interstitiel, Afrezza passe rapidement par la membrane alvéolaire-capillaire. Cette voie d'administration unique produit un profil pharmacocinétique qui imite étroitement la sécrétion naturelle d'insuline en première phase observée chez des personnes en bonne santé après ingestion de glucides.

Les paramètres pharmacocinétiques clés d'Afrezza sont définis par son absorption rapide, son court délai jusqu'à la concentration maximale (Tmax), et sa courte durée d'action. Après une seule inhalation, l'insuline apparaît dans le sang dans les 10 à 15 minutes. Les concentrations sériques maximales sont atteintes à environ 53 minutes (intervalle 12 à 180 minutes), et l'effet diminue d'environ 2,5 à 3 heures. Ce profil contraste fortement avec les analogues rapides sous-cutanés tels que l'insuline lispro ou l'insuline asparte, qui ont généralement un début de 15 à 30 minutes, un pic à 1 à 2 heures et une durée de 3 à 5 heures.

Absorption et biodisponibilité

L'absorption pulmonaire d'Afrezza est rapide en raison de la très grande surface de l'alvéole, de la minceur de la membrane aveolaire et de la riche quantité de sang dans le poumon. La biodisponibilité absolue d'Afrezza est d'environ 27 % par rapport à une dose équivalente d'insuline sous-cutanée régulière. Cependant, cette valeur peut être influencée par le débit inspiratoire du patient. L'inhalateur est conçu pour fournir une dose uniforme lorsque l'utilisateur prend une respiration forte et profonde. Dans les essais cliniques, des débits inspiratoires de pointe (PIF) de 40 à 60 L/min ont produit une déposition de médicament reproductible, tandis que des inhalations plus lentes ou plus faibles ont réduit le taux et l'ampleur de l'absorption.

L'ingestion de nourriture immédiatement avant ou après l'inhalation ne semble pas modifier significativement l'absorption totale d'Afrezza, mais le moment de l'inhalation par rapport à l'ingestion de repas est crucial pour l'efficacité glycémique.Comme l'action est plus rapide que celle des insulines prandiales injectables, les patients doivent inhaler Afrezza au début du repas – ou même jusqu'à cinq minutes après le début de la consommation – plutôt que 15 à 30 minutes avant, comme cela est recommandé pour certaines insulines régulières plus anciennes.

Répartition

Une fois dans le flux sanguin, la distribution d'Afrezzas est identique à celle de l'insuline endogène. Elle est largement distribuée dans tout le liquide extracellulaire, avec un volume de distribution d'environ 0,2 à 0,4 L/kg. Environ 20 à 30% de l'insuline circulante est liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le poumon lui-même n'agit pas comme un dépôt significatif; toute insuline non absorbée est éliminée par des macrophages pulmonaires ou par transport mucociliaire et ensuite dégradée ou avalée. La clairance rapide du compartiment pulmonaire garantit que l'effet de l'insuline est entièrement alimenté par le médicament circulant plutôt que par un effet réservoir prolongé.

Métabolisme et élimination

Chez l'homme, le principal site de catabolisme de l'insuline est le foie, où l'hormone est clivée par l'enzyme de dégradation de l'insuline (IDE) puis excrétée en bile. Les reins jouent également un rôle majeur, filtrant l'insuline libre dans le glomérule et en résorbant et dégradant une grande partie dans les cellules tubulaires proximales. La clairance corporelle totale d'Afreza est semblable à celle de l'insuline sous-cutanée régulière, soit environ 600–800 mL/min. La demi-vie terminale est d'environ 1,2 heure – essentiellement plus courte que la demi-vie des insulines à action rapide sous-cutanée (3–5 heures). Cette courte demi-vie est une conséquence directe d'une absorption rapide combinée à une clairance systémique efficace, et sous-tend le bref effet pharmacodynamique du médicament.

Cependant, toute condition qui modifie le flux sanguin hépatique ou rénal, telle que la cirrhose avancée ou l'insuffisance rénale terminale, pourrait théoriquement affecter la clairance de l'insuline, bien qu'aucune étude spécifique n'ait été réalisée dans ces populations. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la prudence est justifiée parce que la clairance métabolique réduite peut prolonger la durée de l'action hypoglycémiante d'Afrezzas, ce qui pourrait augmenter le risque d'hypoglycémie post-mélagique tardive.

Impact sur les concentrations de glucose dans le sang

La pharmacocinétique distincte d'Afrezza se traduit directement par un profil pharmacodynamique unique : une action rapide de l'abaissement du glucose, un effet de pic prononcé qui coïncide avec l'excursion postprandiale du glucose et un retour rapide à l'activité quasi basoline en 2–3 heures. Ce schéma permet à Afrezza de cibler spécifiquement la surtension du glucose qui survient 30–90 minutes après un repas, connu sous le nom d'hyperglycémie postprandiale.

Contrôle postprandial du glucose

Dans une étude publiée dans Diabètes Care (2015), les patients diabétiques de type 1 ayant utilisé Afrezza avec des repas ont atteint une moyenne de 2 heures de glucose postprandial de 8,0 mmol/L (144 mg/dL), comparativement à 9,7 mmol/L (174 mg/dL) chez les patients ayant utilisé l'insuline sous-cutanée asparte. La réduction de l'excursion en glucose a été plus prononcée au cours des deux premières heures après l'inhalation, après quoi les deux groupes ont convergé. Des bénéfices similaires ont été observés dans le diabète de type 2, où Afrezza a été ajouté à l'insuline basale, ce qui a considérablement diminué à jeun et le glucose postprandial sans augmenter le gain de poids.

Hypoglycémie Risque et calendrier

L'un des principaux avantages d'Afrezza est son faible risque d'hypoglycémie inter-mélange. Comme l'activité de l'insuline revient à l'inclusion dans les 3 heures, il n'y a guère d'effet résiduel pour provoquer un événement hypoglycémique tardif. Dans le même essai Diabètes Care, l'incidence de l'hypoglycémie nocturne était significativement plus faible avec Afrezza (2,1 événements par patient-année) qu'avec l'insuline asparte (5,3 événements par patient-année). Cependant, une hypoglycémie postprandiale précoce—dans les 2 premières heures suivant un repas—peut survenir si la dose est trop élevée par rapport au repas='s teneur en glucides ou si le patient tarde à manger après l'inhalation.

Les patients qui utilisent une insulinothérapie intensive par injections quotidiennes multiples (IMD) ou des pompes à insuline ont souvent du mal à faire face à l'hypoglycémie tardive de la queue des analogues basaux ou à action rapide. Afrezza est une solution de courte durée qui contourne entièrement ce problème, ce qui en fait une option particulièrement intéressante pour les personnes qui ont des horaires de repas imprévisibles, celles qui font de l'exercice postprandial ou celles qui ont une hypoglycémie tardive récurrente.

Efficacité comparée avec les autres insulines prandiales

Dans le diabète de type 1, Afrezza a fourni un contrôle glycémique global comparable (mesuré par réduction de l'HbA1c) à des analogues à action rapide sous-cutanée, avec une augmentation faible mais statistiquement significative du glucose à jeun (environ 0,3–0,5 mmol/L) qui peut être attribuable à l'absence d'effet résiduel basal. Cependant, étant donné que Afrezza est destiné uniquement à la couverture prandiale, les patients doivent toujours utiliser une insuline basale de base de type 2. Dans le diabète de type 2, où la sécrétion endogène d'insuline peut encore être présente, Afrezza seul – ou associé à des agents oraux – a montré une diminution de l'HbA1c de 0,4–0,8 % sur 24 semaines, semblable à des changements observés avec l'insuline sous-cutanée au cours des repas.

Il convient de noter que la variabilité pharmacocinétique d'Afrezza est un peu plus élevée que celle des insulines sous-cutanées, principalement en raison des différences de fonction pulmonaire, de FIP et de la répartition des dépôts entre la dose et la dose. Néanmoins, le coefficient de variation de l' effet hypoglycémiant d'Afrezza (mesuré par la vitesse de perfusion du glucose dans les études de pinces à hypoglycémie) est d'environ 30 à 40 %, ce qui est comparable à la variabilité observée avec les analogues d'insuline sous-cutanée dans le monde réel.

Considérations cliniques à usage optimal

Pour maximiser les avantages d'Afrezza tout en minimisant les risques, les fournisseurs de soins de santé doivent sélectionner soigneusement les patients, fournir des instructions détaillées sur la technique d'inhalation et assurer une surveillance appropriée.

Sélection des patients et contre-indications

Afrezza est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique, comme la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'asthme ou la fibrose pulmonaire, en raison d'un risque accru de bronchospasme. La spirométrie (VFE1) doit être effectuée avant l'initiation, après 6 mois de traitement, et par la suite annuellement. Si un patient atteint d'un VEMS diminue d'au moins 20 % par rapport à l'inclusion, Afrezza doit être arrêté.

Les candidats idéaux pour Afreza sont les adultes non-fumeurs diabétiques de type 1 ou 2 qui ont une fonction pulmonaire normale et qui cherchent une alternative sans aiguille. Le médicament est particulièrement utile pour les personnes qui éprouvent de l'anxiété à l'égard des injections, celles qui ont une lipodytrophie qui interfère avec la rotation au site d'injection et celles qui ont une routine quotidienne erratique qui rend difficile le timing de l'insuline avant la repas.

Technique d'inhalation et titration de dose

La technique d'inhalation appropriée est sans doute le facteur le plus critique pour une pharmacocinétique cohérente. Il faut demander aux patients : (1) d'exhaler complètement l'inhalateur; (2) de placer l'embout buccal dans la bouche et de sceller les lèvres étroitement; (3) d'inhaler avec force et en profondeur; (4) de retenir leur respiration pendant 5 secondes; (5) d'exhaler l'inhalateur. L'appareil émet une cartouche par dose, et chaque cartouche contient 4, 8 ou 12 unités d'insuline. La dose est sélectionnée en insérant la cartouche appropriée. La posologie doit être titrée en fonction de l'autosurveillance du glucose, avec une dose initiale de 4 unités pour les patients diabétiques de type 1 ou 4–8 unités pour le diabète de type 2, ajustée pour atteindre les niveaux cibles postprandiales de 2 heures.

Comme Afrezza est moins puissant que l'insuline sous-cutanée en unité (biodisponibilité ~27%), les unités étiquetées se réfèrent à la quantité de médicament qui donne une équivalence pharmacodynamique approximative à 1 unité d'insuline sous-cutanée. Dans la pratique, de nombreux patients ont besoin d'une dose légèrement plus élevée par inhalation que leur dose précédente sous-cutanée prandiale. Un algorithme de conversion suggéré par le fabricant : pour ceux qui utilisent de l'insuline injectable à action rapide, commencer par le même nombre d'unités d'Afrezza; pour ceux qui utilisent de l'insuline régulière, réduire la dose de 20%.

Surveillance et effets indésirables

L'autosurveillance de la glycémie (SMBG) est essentielle, surtout pendant les premières semaines et après les ajustements de dose. Les patients doivent vérifier le glucose immédiatement avant les repas, 2 heures après les repas et avant le coucher. L'effet indésirable le plus fréquent est la toux (qui peut survenir chez jusqu'à 15 à 25 % des patients, habituellement légers et transitoires). D'autres événements pulmonaires incluent des douleurs à la gorge et des dysphories (goût non apaisant).

Il est à noter que l'action rapide d'Afrezza signifie que l'hypoglycémie peut survenir très rapidement après un repas si la dose est excessive. Les patients doivent garder des sources de glucose à action rapide (p. ex., comprimés de glucose, jus) facilement disponibles, et ils doivent être informés des symptômes et du traitement de l'hypoglycémie.

Conclusion

En modifiant étroitement la libération naturelle d'insuline en première phase, Afrezza peut réduire efficacement les excursions de glucose après la repas tout en réduisant le risque d'hypoglycémie tardive. Cependant, son utilisation exige une sélection soigneuse des patients (à l'exclusion des patients atteints d'une maladie pulmonaire ou d'antécédents de tabagisme), une technique d'inhalation impeccable et une surveillance rigoureuse du glucose pour éviter une hypoglycémie post-mélagique précoce. Lorsqu'elle est utilisée de façon appropriée, Afrezza offre une option sans aiguille valable pour le diabète de type 1 et de type 2, ce qui améliore la satisfaction des patients et leur adhésion à l'insuline prandiale.

Pour plus de renseignements, voir: FDA prescription de renseignements pour Afrezza; essai clinique comparant Afrezza à l'insuline asparte (Diabetes Care, 2015); et Profil pharmacocinétique d'Afrezza chez des volontaires sains (J Clin Pharmacal, 2015).