Introduction : Le cheminement réglementaire du sémaglutide oral

Le sémaglutide oral, commercialisé sous la marque Rybelsus, représente une avancée significative dans la prise en charge du diabète de type 2. Le premier agoniste récepteur peptide-1 (GLP-1) de type glucagon disponible dans une formulation orale, offre aux patients une alternative aux thérapies injectables tout en maintenant une efficacité comparable. Cependant, la voie de la découverte jusqu'à l'approbation réglementaire n'a été que simple. L'élaboration et l'approbation du sémaglutide oral ont impliqué une décennie de recherche, de multiples essais cliniques et une évaluation rigoureuse par les organismes de réglementation du monde entier.

Phase de développement : des essais cliniques aux essais de laboratoire

Contrairement aux médicaments injectables GLP-1, le sémaglutide oral a nécessité un nouvel améliorateur d'absorption appelé caprylate de sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) (SNAC) pour protéger le peptide de la dégradation de l'estomac et faciliter l'absorption. Ce travail précoce a jeté les bases du programme d'essais cliniques.

Recherche préclinique

Avant tout essai chez l'homme, de vastes études précliniques ont été menées pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la toxicologie du sémaglutide oral.Ces études en laboratoire et chez l'animal ont évalué la façon dont le médicament a été absorbé, distribué, métabolisé et excrété. Elles ont également permis de déterminer les signaux potentiels de sécurité.Les données de ces études ont permis de déterminer la conception des premiers essais chez l'homme et ont démontré que la technologie SNAC a permis efficacement l'administration orale du sémaglutide. Le SNAC agit en augmentant le pH local dans l'estomac et en formant des interactions transitoires avec le peptide, en le protégeant de la dégradation enzymatique.

Essais cliniques de phase I : sécurité et tolérable

Les essais de phase I ont été réalisés pour évaluer la sécurité, la tolérance et l'administration optimale des comprimés. Ces essais ont porté sur la façon dont le comprimé oral se comportait dans l'organisme à différents niveaux de dose, y compris à jeun et à l'état nourri. Les principaux paramètres étaient la dose maximale tolérée, les événements indésirables et les profils pharmacocinétiques. Les résultats de ces premiers essais ont guidé la sélection de la dose pour les études d'efficacité plus vastes. Par exemple, une étude d'escalade de la dose chez des sujets sains a identifié la dose maximale tolérée à 14 mg lorsqu'on a titré progressivement, les nausées et les vomissements étant limitatifs.

Essais cliniques de phase II : recherche de dose et preuve de concept

Dans le cadre des essais de phase II, plusieurs centaines de participants atteints de diabète de type 2 ont été mis à l'essai pour établir des preuves de la relation entre le concept et la dose-réponse. Dans le cas du sémaglutide oral, le programme de phase II a testé des doses multiples (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) contre placebo et comparateurs actifs. Ces études ont démontré des réductions cliniquement significatives de l'HbA1c et du poids corporel, la dose de 14 mg étant finalement sélectionnée pour la phase III. Les effets indésirables courants comprenaient des effets gastro-intestinaux tels que la nausée, qui étaient gérables avec une titration progressive de la dose.

Essais cliniques de phase III : le programme PIONEER

Les études ont comparé le sémaglutide oral (3 mg, 7 mg, 14 mg) au placebo et aux comparateurs actifs, y compris l'empagliflozine, la sitagliptine et le liraglutide. Les résultats ont constamment montré une réduction supérieure de l'HbA1c et une perte de poids par rapport au placebo, et une non-infériorité ou supériorité aux comparateurs. Le programme d'essai a également recueilli des données de sécurité exhaustives, y compris des résultats cardiovasculaires. Les essais de phase III prennent généralement trois à cinq ans] pour terminer. Notamment, l'essai PIONEER 6 a évalué spécifiquement la sécurité cardiovasculaire et a satisfait à son critère de non-infériorité, ne montrant pas d'augmentation du risque d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) avec le sémaglutide oral comparativement au risque élevé de risque de risque de risque de risque de risque de risque de risque de maladie cardiovasculaire.

Exemples d'essai PIONEER clés

  • PIONEER 1: Monothérapie chez les patients atteints de diabète de type 2 non traité, montrant une réduction moyenne de l'HbA1c de 1,4 % avec 14 mg vs 0,1 % avec placebo.
  • PIONEER 2: Comparaison avec l'empagliflozine chez les patients sous metformine; le sémaglutide oral a montré une baisse supérieure de l'HbA1c (1,2% vs. 0,9%) et une perte de poids plus importante.
  • PIONEER 6: Essai de résultats cardiovasculaires visant à évaluer les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE), qui a atteint son critère de non-infériorité (HR 0,79, IC à 95 % 0,57–1,11), permettant de tester le sémaglutide oral sans risque cardiovasculaire élevé.
  • PIONEER 9 et 10: Des essais spécifiques au Japon qui ont appuyé l'approbation locale et ont montré une efficacité constante chez les populations asiatiques.

Les détails de ces essais sont accessibles au public sur ClinicalTrials.gov. Les résultats ont également été publiés dans des revues importantes telles que The Lancet et JAMA.

Essais cliniques de phase IV (engagements postapprobation)

Bien que la phase IV se produise habituellement après l'approbation, certaines études de phase IV ont été prévues au cours de l'examen réglementaire pour explorer plus avant l'innocuité dans des populations particulières, l'efficacité à long terme et l'efficacité réelle.Ces études en cours fournissent des preuves supplémentaires pour appuyer le profil de risque-bénéfice du médicament. Par exemple, l'essai SOUL (étude sur les résultats cardiovasculaires spécifiques) et les études pédiatriques ont été engagés par Novo Nordisk. L'essai SOUL, qui devrait être lu en 2024-2025, évaluera si le sémaglutide oral réduit le risque cardiovasculaire chez une large population de patients diabétiques de type 2 et atteints d'une maladie cardiovasculaire ou d'une maladie rénale chronique.

Présentation et examen réglementaires

Après des résultats positifs de phase III, Novo Nordisk, fabricant de sémaglutide oral, a rassemblé des présentations réglementaires complètes pour la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA), entre autres.

Composantes de la demande de drogue nouvelle (MDN)

La NDA de la FDA pour le sémaglutide oral comprenait:

  • Données non cliniques: Toutes les études précliniques de pharmacologie, de toxicologie et de pharmacocinétique, y compris les études de toxicité chronique chez les rongeurs et les non-rongeurs montrant une hyperplasie des cellules C de la thyroïde comme effet de classe.
  • Rapports d'essais cliniques:[ Ensembles de données complets des essais de phase I, II et III, y compris les données individuelles et les analyses statistiques des patients.
  • Chimie, fabrication et contrôles (MCC):[ Des renseignements détaillés sur la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique, y compris la formulation du SNAC, le processus de fabrication, les données de stabilité et les spécifications de qualité.
  • Identification proposée:[ Ébauche des renseignements sur la prescription, le guide des médicaments et les renseignements sur le patient, y compris l'avertissement encadré pour les tumeurs des cellules C de la thyroïde.
  • Plan de gestion des risques:[ Stratégies de surveillance post-commercialisation et d'atténuation des risques proposées, comme l'éducation des prescripteurs sur les contre-indications chez les patients atteints du syndrome de MEN 2.

Calendrier d'examen de la FDA

La FDA attribue une désignation de priorité ou d'examen standard en fonction des avantages thérapeutiques. Le sémaglutide oral a reçu un examen standard, ce qui signifie une période cible d'examen de 10 mois à compter de la date d'acceptation de la présentation. La présentation de la FDA a été acceptée dans mars 2019, avec une décision attendue d'ici décembre 2019. Le processus d'examen comprend :

  1. Examen de dépôt (60 jours) :[ Détermine si la demande est suffisamment complète pour entreprendre l'examen. La FDA a accepté le dépôt en mars 2019.
  2. Examen par les disciplines de la FDA: Les médecins, les pharmaciens, les statisticiens et les chimistes évaluent les données. La FDA a également consulté son Comité consultatif sur les médicaments endocrinologiques et métaboliques, qui a voté 10-2 en faveur de l'approbation en juillet 2019.
  3. Inspections sur place:[ La FDA peut inspecter les sites d'essais cliniques et les installations de fabrication pour vérifier l'intégrité des données.
  4. Négociations d'étiquetage:[ Finaliser les renseignements sur la prescription, y compris l'avertissement encadré pour les tumeurs des cellules C de la thyroïde, basé sur les résultats précliniques et l'étiquetage de classe.

Le 20 septembre 2019, la FDA a approuvé le sémaglutide oral pour être utilisé chez les adultes diabétiques de type 2 en complément de l'alimentation et de l'exercice. Il s'agissait d'un effet de classe sur les agonistes récepteurs GLP-1. Voir les renseignements prescrits par la FDA pour plus de détails.

Examen de l'EMA et approbations globales

Le comité des médicaments à usage humain de l'EMA (CHMP) a procédé à un examen similaire, avec un calendrier typique de 210 jours d'examen actif, plus des arrêts d'horloge pour les questions. Le sémaglutide oral approuvé par l'EMA dans Avril 2020, suivi des approbations au Japon (février 2020), au Canada (mars 2020) et en Australie (avril 2020). Chaque organisme de réglementation peut imposer différentes conditions d'étiquetage ou exiger des données locales supplémentaires. Par exemple, l'étiquette de l'EMA comprenait un avertissement sur les complications de la rétinopathie diabétique basé sur des analyses post-hoc montrant un taux plus élevé d'événements de rétinopathie avec le sémaglutide.

Approbation et surveillance après la mise en marché

L'approbation réglementaire ne marque pas la fin de l'examen. Le sémaglutide oral, comme tous les médicaments approuvés, est soumis à une surveillance continue pour assurer l'innocuité dans l'ensemble de la population.

Évaluation des risques et stratégies d'atténuation (SME)

La FDA n'a pas exigé de SME spécifique pour le sémaglutide oral, mais l'étiquette contient d'importantes informations sur l'innocuité, comme la contre-indication pour les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome thyroïdien médullaire (MCT) ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN 2). Les prescripteurs sont informés de ce risque par l'entremise des renseignements prescrits.

Études et engagements post-commercialisation

Dans le cadre de l'approbation, Novo Nordisk s'est engagé à réaliser des études post-commercialisation, notamment:

  • Un essai sur les résultats cardiovasculaires (SOUL ) spécifiquement pour évaluer la sécurité cardiovasculaire à long terme du sémaglutide oral chez les patients diabétiques de type 2 et atteints d'une maladie cardiovasculaire ou rénale chronique établie. Il s'agit d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, qui concerne environ 9 600 patients.
  • Des études pédiatriques visant à évaluer la sécurité et l'efficacité chez les enfants (si nécessaire) sont en cours.
  • L'EMA a demandé une étude spécifique de pharmacovigilance pour surveiller les effets indésirables rares tels que la pancréatite, les complications de la rétinopathie diabétique et les événements gastro-intestinaux sévères.

Ces études sont enregistrées et les résultats sont communiqués aux organismes de réglementation et rendus publics. L'EMA exige également des rapports périodiques de mise à jour de sécurité (PSUR) tous les six mois pendant les deux premières années, puis chaque année.

Surveillance des données factuelles et des événements indésirables dans le monde réel

Depuis son approbation, le sémaglutide oral a été prescrit à des centaines de milliers de patients dans le monde entier. Des données provenant de dossiers de santé électroniques et de registres de patients ont fourni des renseignements supplémentaires sur son efficacité et sa sécurité dans la pratique clinique courante. Les effets secondaires courants comprennent la nausée, la diarrhée et la diminution de l'appétit, qui sont conformes aux résultats des essais cliniques. Des événements rares mais graves, comme la pancréatite aiguë, ont été signalés; cependant, l'évaluation de la causalité est en cours.

Résumé de l'approbation orale du sémaglutide

D'après les données publiques et les dépôts réglementaires, le calendrier global, depuis les premières recherches jusqu'à la disponibilité du marché, peut être résumé comme suit :

  • Recherche préclinique et développement de formulation:[ 2008–2012 (environ 4 ans), y compris les travaux initiaux sur la SNAC comme plate-forme de prestation.
  • Essais cliniques de phase I :[ 2012-2014 (2 ans). Plusieurs études menées chez des volontaires sains et des patients ont établi l'innocuité et l'administration.
  • Essais cliniques de phase II: 2014–2016 (2 ans). Les études portant sur la posologie ont confirmé la dose de 14 mg.
  • Phase III PIONEER programme: 2016–2019 (premiers résultats d'efficacité et d'innocuité publiés en 2018). Dix essais réalisés dans le monde entier.
  • Présentation et examen de la LAD :[Présentation de mars 2019, approuvée en septembre 2019 (6 mois).
  • Approbation EMA: Avril 2020 (environ 13 mois après la présentation).
  • Études post-approbation: En cours (y compris l'essai SOUL qui devrait se terminer en 2024-2025, les études pédiatriques en cours).

Le processus complet, de la recherche initiale à l'approbation de la FDA, s'étendait sur environ 11 ans, reflétant les preuves importantes nécessaires pour démontrer l'innocuité et l'efficacité.Cette chronologie est typique pour le développement de nouveaux médicaments, en particulier pour une formulation orale de première classe d'une molécule injectable existante.

Incidences pour les fournisseurs de soins de santé et les patients

Comprendre le calendrier réglementaire aide les fournisseurs de soins de santé à apprécier la rigueur derrière l'approbation du semaglutide oral. Il informe également les patients qui pourraient être curieux de savoir comment de nouveaux médicaments sont approuvés.

Conclusion

L'approbation réglementaire du sémaglutide oral constitue une réalisation historique dans le domaine des soins du diabète, démontrant que l'administration orale d'un agoniste du récepteur GLP-1 à base de peptides est réalisable et utile sur le plan thérapeutique. Le calendrier des études précliniques par l'entremise des approbations de la FDA et de l'EMA comprenait une planification minutieuse, une collecte rigoureuse de données et une surveillance continue de l'innocuité.