Qu'est-ce que la protéinurie et pourquoi est-ce important?

Les reins sains agissent comme des filtres précis, conservant les protéines vitales dans le sang tout en permettant la transmission des déchets. Lorsque les glomérules – les minuscules unités filtrantes dans les reins – sont endommagés, ils deviennent étanches, permettant aux protéines de se déverser dans l'urine. Cette condition n'est pas une maladie elle-même mais un marqueur critique de lésions rénales sous-jacentes.

La protéinurie chronique est associée à une large gamme de troubles, dont la néphropathie diabétique, la néphrosclérose hypertensive, la glomérulonéphrite et la néphrite du lupus. Si elle n'est pas traitée, la fuite persistante des protéines aggrave les lésions rénales, accélère la diminution du taux de filtration glomérulaire (FG), et accroît le risque d'une maladie rénale terminale (ESRD). De plus, la protéinurie est un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Les stratégies de traitement actuelles visent à contrôler la cause sous-jacente: le contrôle de la glycémie dans le diabète, la gestion de la pression artérielle et l'utilisation de [[RAS]]bloquants du système de l'aldostérone-renin-angiotensine, tels que les inhibiteurs de l'ECA ou les ARB. Ces médicaments réduisent la pression intraglomérulaire et peuvent réduire modestement l'excrétion protéique. Cependant, ils inversent rarement les lésions rénales établies.

Paysage actuel du traitement : gérer les symptômes sans réparer les reins

Bien que les inhibiteurs de la RAAS demeurent la pierre angulaire de la gestion des protéinuries, leur effet est limité. D'autres interventions ont émergé au cours de la dernière décennie, mais aucune ne traite de la perte fondamentale de masse de néphron ou de cicatrice glomérulaire.

  • Les inhibiteurs du cotransporteur-2 (SGLT2) du sodium (p. ex. dapagliflozine, empagliflozine) ont démontré des avantages rénoprotectifs indépendamment de la baisse du glucose. Ils réduisent la pression intraglomérulaire et sont maintenant recommandés pour les patients atteints de CKD avec ou sans diabète.
  • Les agents immunosuppresseurs (corticostéroïdes, inhibiteurs de calcinévrine, mycophénolate mofétil) sont utilisés dans des maladies glomérulaires inflammatoires telles que la néphrite ou la vascularite du lupus. Leur efficacité varie et leur utilisation à long terme entraîne des effets secondaires significatifs.
  • Les modifications alimentaires[ telles que les régimes à faible teneur en protéines, la restriction du sel et les liants phosphate peuvent ralentir la progression, mais sont souvent difficiles à maintenir.
  • Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, comme l'atrasentan, sont sous étude et ont montré des promesses dans la réduction de l'albuminurie dans les maladies rénales diabétiques.
  • Les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (finerénone) ont également été approuvés pour la CKD dans le diabète de type 2, ce qui permet une réduction supplémentaire des protéinuries.

Malgré ces options, un grand sous-ensemble de patients n'atteint pas une réduction adéquate de la protéinurie. De plus, aucune de ces thérapies ne répare les glomérules endommagés ou ne remplace les néphrons perdus. C'est là que le paradigme de la médecine régénérative – et en particulier de la thérapie des cellules souches – offre une approche fondamentalement différente : non seulement gérer les symptômes, mais aussi rétablir activement la structure et la fonction rénales.

Thérapie par cellules souches: un amorceur

Les cellules souches sont des cellules indifférenciées capables de se renouveler et de se différencier en types de cellules spécialisés. L'objectif de la thérapie des cellules souches dans les maladies rénales est de remplacer les cellules endommagées, moduler l'inflammation et créer un microenvironnement propice à la réparation des tissus.

Types de cellules souches utilisées dans la recherche

  • Les cellules souches mésenchymiques (CSM)[ : dérivées de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cordon ombilical ou de la pulpe dentaire.Les CSM sont les plus étudiées dans le domaine des maladies rénales en raison de leurs fortes propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires, de leur faible immunogénicité et de leur relative facilité d'isolement.
  • Cellules souches pluripotentes induites (iPSC): Cellules somatiques adultes reprogrammées à un état de type embryonnaire. Les iPSC peuvent être étendues indéfiniment et différenciées en types de cellules rénales comme les podocytes, les cellules tubulaires proximales ou même les organoïdes rénaux complexes.
  • Cellules souches embryonnaires : Cellules pluripotentes dérivées de la masse cellulaire interne des blastocystes. Bien que très polyvalentes, leur utilisation fait face à des obstacles éthiques et à un rejet immunitaire potentiel.
  • Cellules progéniteurs rénales : Les cellules souches résidentes du rein elles-mêmes, qui ont été considérées comme jouant un rôle dans la réparation après une blessure aiguë.

Mécanismes d'action en protéinurie

Les cellules souches, en particulier les MSC, combattent la protéinurie par plusieurs voies convergentes. La contribution relative de chaque mécanisme peut varier selon le type de cellule, le stade de la maladie et la voie d'administration.

  1. Effets anti-inflammatoires: Les MSC suppriment les cytokines pro-inflammatoires (TNF‐α, IL‐6, IL‐1β) tout en favorisant les cytokines anti-inflammatoires (IL‐10, TGF‐β).Cela réduit les dommages immunomédiés qui causent souvent des lésions glomérulaires dans des conditions telles que la néphrite du lupus ou la néphropathie de l'IgA.
  2. Immunomodulation: Les MSC inhibent la prolifération des cellules T, modulent la maturation des cellules dendritiques et induisent des cellules T régulatrices (Tregs).
  3. Activité antifibrotique: En sécrétant les metalloprotéinases matricielles (MMP) et en décrétant la signalisation TGF‐β, les cellules souches peuvent réduire les dépôts de matrice extracellulaire et prévenir la glomérulosclérose, une cause clé de protéinurie irréversible.
  4. Support de la paracrine et angiogenèse: Les MSC libèrent des facteurs de croissance (VEGF, HGF, IGF‐1) qui protègent les podocytes, améliorent la microcirculation et soutiennent la survie des cellules rénales existantes.
  5. Différenciation dans les cellules rénales: Dans certaines études, on a montré que les MSC ou les iPSC incorporent dans les structures glomérulaires et les marqueurs de podocytes express, remplaçant directement les cellules perdues. Cependant, la contribution de la différenciation directe à l'amélioration fonctionnelle est débattue; les effets paracrinaux sont probablement dominants dans la plupart des modèles publiés.

Preuves précliniques et cliniques

Un grand nombre de travaux précliniques ont démontré que la thérapie par cellules souches peut réduire la protéinurie et améliorer la fonction rénale des modèles animaux de la CKD. Par exemple, dans un modèle de néphropathie diabétique chez le rat, la perfusion systémique de MSC a réduit l'excrétion urinaire de l'albumine de plus de 50% par rapport aux témoins, accompagnée d'une diminution de l'hypertrophie glomérulaire et d'une perte de podocytes.

Une étude systématique de 2020 portant sur 14 essais de traitement par le MSC pour la CKD a révélé que la plupart des études ont révélé des réductions de protéinurie ou une amélioration de la taille des effets, bien que la taille des effets varie. Un essai de phase I/II notable a évalué les MSC allogéniques chez les patients atteints d'une maladie rénale diabétique et a montré une diminution significative [ de l'albuminurie à 12 semaines après la perfusion, avec le bénéfice persistant pendant une année. Une autre petite étude menée chez les patients atteints de néphrite réfractaire du lupus a révélé que le traitement par le MSC a entraîné une rémission complète ou partielle dans 60 % des cas.

Cependant, ces essais sont limités par de petites tailles d'échantillons, par le manque d'aveuglement et par l'hétérogénéité des populations de patients. L'étude NEPHSTROM (financée par l'UE) est actuellement en cours d'inscription des patients pour évaluer le traitement par le MSC au stade 3b‐4 de la CKD avec protéinurie.

Défis à surmonter

Malgré cette promesse, la traduction de la thérapie des cellules souches du banc au chevet pour les protéinuries est confrontée à des obstacles redoutables:

  • Sûreté: Potentiel de tumorigénicité, en particulier avec les cellules souches pluripotentes (iPSC, ESC). Même les MSC, bien que généralement considérés comme sûrs, ont été associés à la formation de tissus ectopiques dans de rares cas.
  • Rejet d'immuno-déprime : Les MSC allogéniques sont considérés comme immuno-privilégiés, mais ce n'est pas absolu. Des doses répétées peuvent provoquer une réponse immunitaire, réduisant l'efficacité.
  • Méthodes de livraison: La perfusion intraveineuse systémique entraîne un piégeage pulmonaire de la plupart des cellules, avec seulement une petite fraction atteignant les reins. L'injection intraartérielle dans l'artère rénale améliore l'greffe, mais elle est plus invasive.
  • Persistance et greffe de cellules[: La plupart des MSC infusés meurent en quelques jours en raison du microenvironnement hostile des tissus endommagés — l'hypoxie, l'inflammation et le stress oxydatif.
  • Échelle et normalisation[ : La fabrication de produits cohérents et de haute qualité pour les cellules souches est difficile. Les variations des conditions de culture, du nombre de passages et de la source des donneurs peuvent modifier l'activité.
  • Questions éthiques et réglementaires[: L'utilisation des ESC reste controversée dans de nombreux pays. Pour les iPSC et les MSC, la réglementation en tant que médicaments à base de cellules nécessite des essais cliniques coûteux et longs pour l'autorisation de mise sur le marché.

Orientations futures

Les chercheurs poursuivent plusieurs stratégies pour surmonter ces obstacles et accélérer la traduction clinique :

Thérapies combinées

La co-administration avec des inhibiteurs SGLT2, des inhibiteurs RAAS ou des agents antifibrotiques pourrait apporter des avantages synergiques. Par exemple, des études précliniques combinant des MSC à de faibles doses de rapamycine ont montré une autophagie accrue et une meilleure récupération des podocytes.

Cellules souches modifiées par Gene

La technologie CRISPR/Cas9 peut être utilisée pour améliorer les propriétés des cellules souches. Les MSC peuvent être conçus pour surexprimer les cytokines anti-inflammatoires (IL‐10) ou pour abattre les gènes qui déclenchent la reconnaissance immunitaire, améliorant la persistance.

Organoïdes rénaux et reins biomécaniques

Les iPSC peuvent être différenciés en organoides rénaux 3D contenant des podocytes, des tubules proximaux et des canaux de collecte. Bien qu'actuellement trop petits pour la transplantation (échelle de millimètre), les organoides servent de modèles puissants pour les tests de médicaments et les études de mécanismes de la maladie.

Vésicules extracellulaires en tant qu'alternatives sans cellules

Les effets thérapeutiques des MSC proviennent en grande partie de leur sécrétome, exosomes et microvésicules chargés de protéines, d'ARNm et de microARN. Ces vésicules peuvent être isolées, stockées et administrées sans les risques associés aux cellules vivantes (tumorogénicité, rejet immunitaire).

Médecine personnalisée

Pour les patients ayant des mutations génétiques spécifiques causant une protéinurie (p. ex. mutations de la podocine causant un syndrome néphrotique congénital), les iPSC corrigés par les gènes pourraient être différenciés en podocytes et réimplantés. Cette approche est encore à quelques années de la clinique, mais représente un véritable remède régénératif. Des progrès en matière d'automatisation et de réduction des coûts seront nécessaires pour rendre la thérapie personnalisée des cellules souches économiquement viable.

Conclusion

La thérapie par cellules souches représente un changement de paradigme dans le traitement des protéinuries et des maladies rénales chroniques.En s'attaquant aux causes profondes – inflammation, fibrose et perte cellulaire – plutôt que de simplement gérer les symptômes, cette approche peut retarder ou même inverser la progression de la maladie.Les données cliniques précoces sont prometteuses, mais il subsiste des défis scientifiques, techniques et réglementaires importants.

Pour plus de détails, voir le NIDDK aperçu de la protéinurie, un Avis sur la nature Revue de néphrologie sur les cellules souches dans les maladies rénales, et l'essai NEPHSTROM sur ClinicalTrials.gov.