Qu'est-ce que la perte auditive induite par les médicaments et l'acouphène?

La perte auditive induite par les médicaments, appelée ototoxicité clinique, fait référence à une altération fonctionnelle des structures de l'oreille interne, en particulier la cochlée et le système vestibulaire, causée par l'exposition à certains agents pharmaceutiques. L'acouphène, la perception du son en l'absence d'un stimulus acoustique externe, accompagne fréquemment cette perte auditive et peut se présenter comme des sonneries, des bourdonnements, des sifflements, des rugissements ou des clics. Ces conditions peuvent être temporaires ou permanentes, unilatérales ou bilatérales et peuvent se manifester dans les heures ou les mois suivant l'initiation du médicament.

Mécanismes d'ototoxicité

Les médicaments ototoxiques endommagent les cellules capillaires sensorielles délicates de la cochlée, les neurones ganglionnaires de spirale responsables de la transmission de signaux auditifs au cerveau, ou la stria vascularis qui maintient l'équilibre ionique de l'endolymphe. Les antibiotiques aminoglycosidiques, par exemple, entrent dans les cellules capillaires par les canaux de mécanisation et déclenchent un stress oxydatif intracellulaire, entraînant l'apoptose et la mort irréversible des cellules.

Certains médicaments produisent des acouphènes par irritation directe du nerf auditif ou des voies auditives centrales, même en l'absence de perte auditive mesurable. Les prédispositions génétiques, telles que les mutations de l'ADN mitochondrial (p. ex., m.1555A>G), augmentent considérablement la sensibilité à l'ototoxicité aminoglycosidique, entraînant parfois une perte auditive profonde après une dose unique.

Médicaments ototoxiques fréquents

Antibiotiques de l'aminoglycoside

Cette classe comprend la gentamicine, la tobramycine, l'amikacine, la streptomycine et la néomycine. Ils sont puissants contre les bactéries Gram négatif mais présentent un risque élevé de cochléotoxicité et de vestibulotoxicité. Le risque augmente avec la dose cumulative, la durée du traitement et l'utilisation concomitante d'autres agents ototoxiques. L'incidence estimée de la perte auditive varie de 2% à 25% selon le régime, les pratiques de surveillance et la population de patients. La streptomycine est particulièrement vestibulotoxique, tandis que la gentamicine affecte souvent la fonction cochléaire et vestibulaire. La tomarycine est un peu moins ototoxique que la gentamicine, mais présente toujours un risque important, en particulier chez les patients atteints de fibrose kystique qui reçoivent des traitements répétés.

Chimiothérapie à base de platine

Le cisplatine et le carboplatine sont largement utilisés dans les tumeurs solides, y compris les cancers des poumons, des ovaires, des testicules et de la tête et du cou. Le cisplatine provoque une perte auditive à haute fréquence chez 40 à 80 % des adultes et des taux encore plus élevés chez les enfants, certaines études ayant signalé des taux supérieurs à 90 % dans les populations pédiatriques recevant des doses cumulatives supérieures à 400 mg/m2. L'ototoxicité est dose-dépendante et cumulative, et elle est presque toujours permanente. Le carboplatine est légèrement moins ototoxique lorsqu'il est administré à des doses standard, mais les régimes à forte dose utilisés dans la transplantation de cellules souches peuvent entraîner une déficience auditive importante.

Diurétiques en boucle

Les diurétiques puissants utilisés en insuffisance cardiaque, en maladie rénale et en hypertension sont le furosémide, le bumétanide et l'acide éthacrynique, qui provoquent une perte auditive réversible lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses élevées, mais des dommages permanents peuvent survenir si les doses sont excessives ou si d'autres médicaments ototoxiques sont utilisés simultanément. L'acide éthacrynique est considéré comme plus ototoxique que le furosémide et doit être évité chez les patients présentant une perte auditive préexistante lorsqu'il existe des solutions de rechange.

Salicylates et anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'aspirine à des doses élevées, habituellement supérieures à 6 grammes par jour pour des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde, provoque fréquemment des acouphènes réversibles et une perte auditive légère. L'effet est dose-dépendant et se résout généralement dans les jours suivant l'arrêt du médicament. D'autres AINS tels que l'ibuprofène, le naproxène et l'indométhacine ont été associés à une perte auditive, en particulier lors d'une utilisation à long terme ou à des doses élevées.

Antipaludiques

La quinine et ses dérivés, y compris la chloroquine et l'hydroxychloroquine, peuvent produire des acouphènes et une perte auditive à haute fréquence qui est généralement réversible à l'arrêt. La chloroquine a également été liée à une ototoxicité irréversible dans certains cas, en particulier avec un traitement prolongé.

Autres drogues

  • Les antibiotiques du Macrolide tels que l'érythromycine et l'azithromycine peuvent causer des acouphènes transitoires et une perte auditive à des doses intraveineuses élevées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
  • La vancomycine présente un risque ototoxique, surtout lorsqu'elle est associée à des aminoglycosides ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le risque semble être dose-dépendant et plus prononcé avec un traitement prolongé.
  • Certains agents antinéoplasiques incluant la vincristine, la vinblastine et la bléomycine ont été impliqués, bien que moins fréquemment que les composés du platine. Ces agents provoquent généralement une perte auditive à haute fréquence qui peut être réversible lors de la réduction de la dose.
  • Les préparations otiques topiques contenant de la néomycine, comme la cortisporine, peuvent causer des dommages cochléaires si le tympan est perforé. L'intégrité de la membrane tympanique doit toujours être confirmée avant d'injecter des gouttes ototoxiques.
  • Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 comme le sildénafil et le tadalafil ont rarement signalé une perte auditive soudaine, ce qui a provoqué un avertissement de la FDA.
  • Les diurétiques de boucle[, comme indiqué ci-dessus, mais aussi thiazide diurétiques[ à fortes doses ont été associés à une légère perte auditive chez les personnes sensibles.

Facteurs de risque d'ototoxicité

Posologie et durée

Pour les aminoglycosides, la dose quotidienne conventionnelle réduit l'ototoxicité par rapport aux doses quotidiennes multiples, car elle permet un intervalle sans médicament qui permet la récupération des cellules capillaires. Pour le cisplatine, les doses cumulatives supérieures à 300–400 mg/m2 entraînent une forte augmentation de l'incidence de la perte auditive.

Insuffisance rénale

La fonction rénale altérée entraîne une exposition prolongée au médicament, ce qui augmente le risque de lésions de l'oreille interne. Une surveillance étroite des concentrations de médicaments et un ajustement des doses sont essentiels chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique ou d'une lésion rénale aiguë. L'équation Cockcroft-Gault doit être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine et guider les ajustements posologiques pour les ototoxines décolorées rénales.

Sensibilité génétique

La mutation mitochondriale 12S rRNA m.1555A>G prédispose les individus à l'ototoxicité aminoglycosidique même à des doses standard. Cette mutation est présente dans environ 0,5 à 2 % de la population générale, mais est beaucoup plus fréquente dans certains groupes ethniques. Il est recommandé de tester cette mutation avant d'initier un traitement aminoglycosidique chez les patients ayant des antécédents familiaux de perte auditive ou chez les populations ayant des taux de porteurs élevés.

Exposition concomitante au bruit

La combinaison de la chimiothérapie cisplatine et de l'exposition au bruit intense entraîne des dommages cochléaires plus importants que les deux seules insultes. Il faut conseiller aux patients qui prennent des médicaments ototoxiques d'éviter le bruit récréatif, d'utiliser une protection auditive en milieu professionnel et de limiter l'exposition aux appareils audio personnels à des volumes élevés.

Âge et perte auditive préexistante

Les nouveau-nés ont une fonction rénale immature et une clairance réduite des médicaments ototoxiques, tandis que leurs systèmes auditifs en développement sont particulièrement sensibles aux insultes. Les adultes âgés peuvent avoir une perte auditive liée à l'âge qui les rend moins tolérants à des lésions cochléaires supplémentaires, et les présbycusis peuvent masquer les changements ototoxiques précoces sur l'audiométrie.

Interactions médicamenteuses

La combinaison d'aminoglycosides avec des diurétiques de boucle, par exemple, produit une ototoxicité synergique. Certains médicaments peuvent également modifier le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, potentialiser l'ototoxicité. La vancomycine et les aminoglycosides ne doivent être utilisés ensemble que lorsque cela est absolument nécessaire et avec une surveillance attentive des niveaux de médicaments et de la fonction audiologique.

Stratégies de prévention

Évaluation préalable au traitement

Pour les aminoglycosides, les tests génétiques de la mutation m.1555A>G peuvent identifier les personnes à risque élevé. La perte auditive et la fonction rénale préexistantes doivent être documentées. Il faut prendre des antécédents médicamenteux complets pour identifier les expositions ototoxiques antérieures et tout médicament ototoxique concomitant.

Dosage et surveillance prudents

Utiliser des doses de poids ou de surface sous la courbe pour le carboplatine et le cisplatine. La surveillance thérapeutique de l'aminoglycoside avec mesure des concentrations résiduelles et maximales aide à maintenir l'efficacité tout en minimisant la toxicité. La posologie quotidienne unique d'aminoglycoside est préférée à plusieurs doses quotidiennes.

Agents otoprotecteurs

Plusieurs composés ont été étudiés pour prévenir l'ototoxicité sans réduire l'efficacité des médicaments. N-acétylcystéine[ et sodique thiosulfate[ ont montré des promesses dans les modèles animaux et dans certains essais cliniques. Le thiosulfate de sodium est maintenant utilisé chez les patients pédiatriques recevant du cisplatine pour l'hépatoblastome localisé, où il a été démontré qu'il réduisait la perte auditive sans compromettre la survie. Cependant, des préoccupations au sujet de la protection des tumeurs lorsqu'on lui donne une limite systémique de son utilisation dans d'autres cancers. D-méthionine et aspirin[ ont été étudiées mais ne sont pas encore normalisées. Ebselen, une glutathion peroxydase mimetic, est en cours d'essais cliniques pour l'ototoxicité de cis

Choix de médicaments de remplacement

Dans le cas de l'hypertension, les diurétiques thiazidiques peuvent être utilisés au lieu de diurétiques à boucle à forte dose. Dans le cancer, la carboplatine peut être substituée au cisplatine lorsque la préservation de l'ouïe est une priorité, bien que l'efficacité doit être envisagée au cas par cas. Pour la polyarthrite rhumatoïde, d'autres médicaments antirhumatismaux modificatifs de la maladie peuvent être envisagés chez les patients qui développent des acouphènes à partir de salicylates à forte dose.

Surveillance audiologique régulière

Les patients sous médicaments ototoxiques doivent subir une audiométrie en série incluant le début, le traitement et une fois terminé. Les tests auditifs à haute fréquence jusqu'à 12-16 kHz peuvent détecter des changements cochléaires précoces avant d'affecter les fréquences de la parole. Si un changement de seuil significatif est détecté – défini comme une augmentation de 20 dB ou plus à n'importe quelle fréquence – l'équipe de traitement devrait envisager la réduction de la dose, la substitution de médicaments ou l'arrêt si cliniquement possible.

Gestion de l'ototoxicité

Reconnaissance précoce

Les patients doivent être conseillés de signaler tout acouphène nouvellement mis en place, la plénitude des oreilles, la difficulté à comprendre la parole ou les vertiges. Les fournisseurs de soins de santé doivent agir rapidement lorsque des changements d'audition sont notés.

Interventions médicales

Si l'ototoxicité est identifiée, la première étape consiste à arrêter ou remplacer l'agent contrevenant sous surveillance médicale. L'ototoxicité réversible des diurétiques en boucle ou de l'aspirine à forte dose se résout souvent dans les jours suivant l'arrêt. Les dommages irréversibles causés par les aminosides ou le cisplatine nécessitent une adaptation et une réadaptation. Pour une perte auditive sensorielle soudaine, éventuellement liée à des médicaments, les corticostéroïdes peuvent être considérés par voie orale ou intratympanique, bien que les preuves de perte auditive soudaine otoxicante soient limitées.

Réadaptation auditive

  • – Les aides auditives numériques modernes avec microphones directionnels, algorithmes de réduction du bruit et amplification par fréquence peuvent améliorer la compréhension de la parole pour les patients ayant une audition résiduelle.
  • Les implants cochléaires – Pour une perte auditive bilatérale grave à profonde, en particulier du cisplatine, l'implantation cochléaire procure un avantage significatif.De nombreux centres offrent maintenant une implantation tôt dans le cours de la perte auditive pour optimiser les résultats.
  • Les appareils d'écoute acoustique – les systèmes FM, les téléphones amplifiés, les systèmes d'écoute télévisuelle et les appareils d'alerte peuvent améliorer la communication dans des environnements spécifiques.
  • Réhabilitation audiologique – Formation à la lecture de la parole, aux stratégies de communication et au conseil pour l'impact émotionnel de la perte auditive.

Réadaptation vestibulaire

Les exercices qui favorisent la compensation centrale, comme les exercices de stabilisation du regard et d'habilation, peuvent réduire les vertiges et le risque de chute. Les exercices Cawthorne-Cooksey sont un protocole bien établi pour la réadaptation vestibulaire. Les patients ayant une perte vestibulaire bilatérale peuvent avoir besoin d'une thérapie spécialisée axée sur le recyclage de l'équilibre et la prévention des chutes.

Prognose et résultats à long terme

Les ototoxines réversibles telles que les diurétiques en boucle et les salicylates ont généralement une excellente récupération si elles sont prises tôt. La perte auditive induite par l'aminoglycoside est souvent permanente, bien que certaines récupérations au cours des premières semaines soient possibles chez une minorité de patients. L'ototoxicité du cisplatine est presque toujours permanente et peut continuer à s'aggraver après la fin du traitement en raison d'une blessure cochléaire retardée.

Un suivi régulier avec audiologie est recommandé pendant plusieurs années après l'exposition ototoxique, en particulier chez les enfants survivants du cancer. L'acouphène peut persister même lorsque la perte auditive est stable; la prise en charge des acouphènes par une thérapie cognitive comportementale et une thérapie saine peut améliorer la qualité de vie.

Recherche émergente et orientations futures

Les médicaments otoprotectives comme ebselen[, un glutathion peroxydase mimetic et STAT3 inhibiteurs[ sont en phase préclinique et les premiers stades cliniques. De plus, la thérapie génique pour promouvoir la régénération des cellules capillaires est explorée dans des modèles animaux utilisant des vecteurs AAV pour fournir des facteurs de transcription tels que Atoh1, bien que les applications humaines restent à l'écart des années.

Les essais cliniques continuent d'évaluer l'efficacité du sodium thiosulfate dans différents types de tumeurs, ainsi que pénicillamine[ et vitamine E[ pour l'ototoxicité des aminoglycosides. L'American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery et l'American Speech-Language-Hearing Association ont publié des lignes directrices sur la pratique clinique de la surveillance de l'ototoxicité qui sont mises à jour régulièrement.

Conclusion

La sensibilisation des prescripteurs et des patients est la première ligne de défense. Grâce à l'audiologie de base, à une gestion prudente des doses, à la pharmacovigilance et à un suivi de routine, l'incidence et la gravité de l'ototoxicité peuvent être réduites. Pour ceux qui subissent des dommages permanents, la réadaptation auditive moderne offre une amélioration substantielle de la communication et de la qualité de vie.

Ressources supplémentaires