La maladie rénale diabétique (DKD) demeure l'une des complications microvasculaires les plus dévastatrices du diabète sucré, affectant environ 30 à 40 % des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2. Elle est la principale cause de l'insuffisance rénale terminale (ESRD) dans le monde, ce qui impose un fardeau énorme aux patients et aux systèmes de santé. Bien que l'hyperglycémie, l'hypertension et la susceptibilité génétique soient depuis longtemps reconnues comme des facteurs clés, les fondements moléculaires de la DKD sont loin d'être pleinement compris. Au cours de la dernière décennie, une classe de petites molécules d'ARN non codantes appelées microRNA (miRNA) est apparue comme régulateurs critiques des processus pathogènes qui culminent en DKD. Ces minuscules séquences d'ARN longues d'environ 22-nucléotides sont très fines et sont maintenant connues pour influencer l'inflammation, la fibrose, l'apoptose et d'autres événements cellulaires qui provoquent des lésions rénales.

Biogenèse et mécanisme d'action de l'ARN micro

Les microARN sont transcrits principalement par la RNA polymérase II sous forme de longues transcriptions primaires (pri‐miRNA) qui contiennent une structure de épingle à cheveux. Au sein du noyau, le complexe microprocesseur, composé de l'enzyme RNase III Drosha et de son cofacteur DGCR8, cerne le pri‐miRNA pour libérer un miRNA précurseur ~70‐nucléotide (pré‐miRNA). Le pré‐miRNA est exporté vers le cytoplasme via exportin‐5, où il est ensuite traité par une autre enzyme RNase III, Dicer, qui produit un duplex miRNA mature. Un brin du du du duplex, le brin guide, est chargé dans le complexe silencieux induit par l'ARN (RISC), tandis que le brin passager est généralement dégradé. Le miRNA mature guide le RISC vers des séquences complémentaires principalement situées dans la région non translationnelle de 3′ (UTR) des ARN messagers cibles (mRNAs).

La polyvalence de la régulation médiée par l'ARNmi est essentielle au développement normal des reins et à l'homéostasie. Cependant, dans le milieu diabétique, caractérisé par l'hyperglycémie, les produits finis de glycation avancés (AGE), le stress oxydatif et les cytokines pro-inflammatoires, les profils d'expression de nombreux ARNmi deviennent dysréglementés.

Dysrégulation de l'ARN microdiabétiques

Inflammation

L'inflammation chronique de faible grade est une caractéristique de la DKD. Plusieurs miRNA modulent la cascade inflammatoire en ciblant les voies de signalisation clés telles que le facteur nucléaire‐κB (NF‐κB) et les transducteurs et activateurs de transcription Janus kinase/signal (JAK/STAT). Parmi les plus étudiés, on compte miR-146a et miR-155]. miR-146a agit comme régulateur de rétroaction négatif de l'activation NF‐κB en ciblant la kinase 1 (IRAK1) associée aux récepteurs et le facteur 6 (TRAF6) associé aux récepteurs TNF. Dans DKD, miR-146a est souvent dérégulé, ce qui entraîne une activité soutenue de NF‐κB et une production accrue de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale‐α (TNF‐α) et le facteur 6 (TRAF6) associé au récepteur TNF.

Fibrosis

miR‐21 est constamment détectée dans les biopsies rénales et l'urine des patients atteints de DKD. Il favorise la fibrose en ciblant les régulateurs négatifs multiples de la signalisation TGF‐β, y compris la Smad7 et la phosphatase et la tensine homologue (PTEN). De plus, miR‐21 renforce l'expression des protéines de la MEC telles que le collagène et la fibronectine. En revanche, miR‐29]miR‐M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-

Blessure et apoptose des podocytes

Les podocytes sont des cellules épithéliales hautement spécialisées qui forment la barrière de filtration glomérulaire. Leurs lésions et pertes sont des événements précoces de la DKD et prédisent fortement la protéinurie et la progression de la maladie. Plusieurs miRNA sont essentiels pour maintenir la santé des podocytes. miR‐29c, outre son rôle antifibrotique, protège également les podocytes contre l'apoptose en ciblant la protéine pro-apoptotique Bcl‐2-associée X (BAX). Inversement, miR‐21] favorise l'apoptose des podocytes par inhibition du PTEN et l'activation subséquente de la voie PI3K/Akt. miR‐193a a été identifié comme un régulateur clé de différenciation des podocytes; sa surexpression conduit à la différenciation des podocytes et à l'effacement du processus pied, une caractéristique des maladies rénales protéinuriques. En outre,

Blessure tubulointerstitielle

Les miRNA agissent également dans les cellules épithéliales tubulaires, influant sur la transition épithéliale-mésenchymale (EMT), l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle. miR‐200] membres de la famille (miR‐200a, miR‐200b, miR‐200c, miR‐141, miR‐429) sont des régulateurs clés de l'EMT par la suppression de la boîte à domicile 1 à fixation de la boîte de zinc E (ZEB1) et ZEB2. Dans DKD, l'expression miR‐200 est réduite, favorisant l'EMT et la fibrose subséquente. miR‐214] et miR‐200 ont également été impliqués dans des lésions tubulaires en ciblant la phosphatase et la ténsinémie, en augmentant la production de coluvées dans les cellules non-OVN, et en augmentant la concentration dans les cellules de coluvaison.

MicroRNA clés dans DKD: un regard plus étroit

MIR-21

Le miR‐21 est sans doute le miRNA le plus étudié chez DKD. Il est constamment régulé dans les cellules mésangiales glomérulaires, les podocytes et les cellules épithéliales tubulaires en réponse à un glucose élevé, au TGF‐β et à d'autres facteurs de stress. Ses actions pro-fibrotiques et pro-apoptotiques sont médiées par l'inhibition de la PTEN, du Smad7 et de la mort cellulaire programmée 4 (PDCD4). De nombreuses études animales ont montré que la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique du miR‐21 atténue significativement la protéinurie, la glomérulosclérose et la fibrose tubulointerstielle dans les modèles de souris diabétiques.

miR‐29 Famille

La famille miR‐29 (miR‐29a, -29b, -29c) agit comme frein naturel sur la fibrose en réprimant directement les gènes de collagène multiple (COL1A1, COL1A2, COL3A1) et d'autres composants ECM. Dans DKD, l'expression miR‐29 est supprimée par TGF‐β et NF‐κB. La restauration des niveaux miR‐29 avec des imitations synthétiques réduit l'accumulation de MCE et protège la fonction rénale dans les modèles de rongeurs.

MiR‐192

Le miR‐192 est fortement exprimé dans le rein et est l'un des premiers miRNA liés à la néphropathie diabétique. Il est induit par le TGF‐β et sert de régulateur positif de la synthèse du collagène. Cependant, son rôle semble dépendant du contexte : certaines études indiquent que le miR‐192 exacerbe la fibrose, tandis que d'autres suggèrent qu'il peut avoir des effets protecteurs dans certains types de cellules.

MiR-146a

En tant que régulateur négatif de l'inflammation, le miR-146a protège contre le DKD. Sa dérégulation des reins diabétiques est associée à une activité NF‐κB accrue et à l'expression de la protéine chimioatrante monocytaire1 (MCP‐1). La surexpression du miR-146a dans les cellules mésangiales réduit l'inflammation induite par le glucose et son écoulement systémique par des vecteurs viraux amplifie les lésions rénales chez les souris diabétiques.

MiR‐200 Famille

La famille miR‐200 est essentielle pour maintenir le phénotype épithélial en supprimant les facteurs de transcription ZEB1 et ZEB2 induits par l'EMT. En DKD, les membres miR‐200 sont déréglementés, facilitant la dédifférenciation et la fibrose des cellules tubulaires. De plus, miR‐200c cible également le domaine de la mort associé au facteur pro-apoptotique Fas (FADD), influençant ainsi la survie des cellules.

Incidences cliniques et potentiel translationnel

MiRNA circulant comme biomarqueurs

Les micro-ARNM sont remarquablement stables dans les fluides corporels tels que le sérum, le plasma et l'urine, car ils sont protégés par l'encapsulation dans les exosomes, les microvésicules ou la liaison aux protéines d'Argonaute. De nombreuses études ont rapporté des niveaux modifiés de miRNA circulants spécifiques chez les patients atteints de DKD par rapport aux témoins diabétiques ou à des personnes saines. Par exemple, des niveaux élevés de miR‐21] et miR‐192 dans l'urine prédisent la progression de la microalbuminurie vers la macroalbuminurie et la diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR). Inversement, des niveaux faibles de miR‐29] et miR‐146a dans le sérum sont associés à une fibrose rénale plus sévère.

Ciblage thérapeutique des miRNA

Deux approches principales sont en cours : l'inhibition des miRNA pathogènes (p. ex., en utilisant des antagomirs, des acides nucléiques verrouillés (LNA)-anti-oligonucléotides modifiés ou des outils basés sur le CRISPR) et le remplacement des miRNA protecteurs (en utilisant des miRNA synthétiques). Des études précliniques ont démontré l'efficacité de ces stratégies. Par exemple, l'administration sous-cutanée d'un anti-oligonucléotide modifié LNA-21 réduit la fibrose et améliore la fonction rénale dans un modèle de souris du syndrome d'Alport, une maladie rénale génétique qui partage des caractéristiques fibrotiques avec le DKD. Des approches similaires sont actuellement testées dans des modèles DKD. Des essais cliniques de phase 2 sont en cours pour l'anti-miR‐21 dans d'autres conditions fibrotiques, et les résultats seront utiles dans les essais futurs du DKD.

Cependant, plusieurs défis subsistent.Les effets non ciblés sont une préoccupation majeure parce qu'un seul ARNi régule de nombreux gènes.L'administration systémique peut entraîner des effets indésirables dans d'autres organes.Les systèmes d'administration spécifiques au rein, tels que les nanoparticules ciblées ou les vecteurs viraux adéno-associés (AVA) avec des sérotypes rein-tropiques, sont en développement actif.

Intégration aux thérapies existantes

Bien que le blocage du système de rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et le contrôle du glucose demeurent les pierres angulaires du traitement par DKD, ils ne suffisent pas à arrêter la progression de la maladie chez de nombreux patients. Les thérapies basées sur l'ARNi pourraient compléter ces traitements standard. Par exemple, la combinaison d'un agent anti-miro21 avec un inhibiteur de l'ECA ou un inhibiteur SGLT2 peut produire des effets rénoprotectives additifs ou synergiques.

Orientations futures

Le domaine de la recherche sur les ARNmi dans le DKD évolue rapidement. Les technologies de séquençage des ARNs monocellulaires révèlent maintenant les modèles d'expression spécifiques aux cellules des ARNmi dans le rein diabétique, ce qui aidera à résoudre les données contradictoires et à identifier les cibles les plus pertinentes. Le profilage à haut débit des ARNmi circulants combiné à des algorithmes d'apprentissage par machine peut donner des panneaux diagnostiques et pronostiques robustes pour une utilisation clinique. De plus, l'avènement des systèmes CRISPR‐Cas permet une édition précise des niveaux d'expression des ARNmi in vivo, ouvrant de nouvelles possibilités de correction permanente des réseaux dysréglementés.

Conclusion

Les microARN sont des acteurs centraux de la pathogenèse des maladies rénales diabétiques, orchestrant les processus inflammatoires, fibrotiques et apoptotiques qui provoquent des lésions rénales. La dysrégulation de miRNAs spécifiques – comme la régulation à la hausse du miR‐21 et la dérégulation du miR‐29, du miR‐146a et du miR‐200 – contribue directement à la progression de la maladie. Ces petits ARN non seulement servent de marqueurs biologiques prometteurs pour la détection précoce et la stratification des risques, mais représentent également des cibles thérapeutiques viables.