Au cours de la dernière décennie, les agonistes des récepteurs du peptide-1 (GLP-1) de type glucagon ont transformé la prise en charge du diabète de type 2 et, plus récemment, de l'obésité. Depuis de nombreuses années, tous les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont été administrés par injection sous-cutanée, une voie qui, bien qu'efficace, présente des obstacles importants à l'acceptation du patient et à l'adhésion à long terme.

Quels sont les agonistes récepteurs GLP-1? Mécanisme et rôle endogène

GLP-1 est une hormone d'incrétine naturelle sécrétée par les L-cellules dans l'iléum distal et le côlon en réponse à l'ingestion de nutriments.

  • Sécrétion d'insuline dépendante du glucose: Le GLP-1 se lie aux récepteurs GLP-1 sur les cellules bêta pancréatiques, stimulant la libération d'insuline seulement lorsque la glycémie est élevée, réduisant ainsi le risque d'hypoglycémie.
  • Inhibition de la sécrétion de glucagon: Elle supprime la libération de glucagon des cellules alpha, réduisant ainsi la production hépatique de glucose.
  • Vidage gastrique faible :[ Cela retarde l'absorption des glucides alimentaires, émouvant les pics de glucose postprandial.
  • La signalisation de satiété centrale: Les récepteurs GLP-1 de l'hypothalamus favorisent une sensation de plénitude, réduisant l'apport calorique et soutenant la perte de poids.

Le GLP-1 est rapidement dégradé par l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dans le sang, ce qui entraîne une demi-vie très courte (environ deux minutes). Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des analogues synthétiques qui résistent à la dégradation du DPP-4, ce qui assure une activité pharmacologique soutenue.

L'évolution : de l'injection à l'administration orale

Les peptides sont de grandes molécules qui sont généralement dégradées par l'acide gastrique et les enzymes protéolytiques dans le tractus gastro-intestinal. De plus, l'épithélium intestinal agit comme une barrière redoutable, empêchant l'absorption de peptides intacts dans le sang. Pendant des décennies, on a supposé qu'un agoniste du récepteur GLP-1 oral serait impossible.

Le sémaglutide, à l'origine un agoniste du récepteur GLP-1 injectable, a été reformulé pour utilisation orale en co-encapsulation avec l'améliorateur d'absorption sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate (SNAC). Le SNAC crée un déplacement local du pH dans l'estomac et facilite le transport transcellulaire de la molécule de sémaglutide à travers la muqueuse gastrique. Cette technologie, connue sous le nom d'Eligen®, permet une fraction suffisante de la dose orale pour atteindre la circulation systémique intacte.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le sémaglutide oral (Rybelsus®) en 2019 pour les adultes diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sur le plan de l'alimentation et de l'exercice, puis pour la réduction des risques cardiovasculaires.

Comment le sémaglutide oral se compare-t-il à l'injectable?

Le sémaglutide oral n'est pas simplement une version pilule de l'injection. La formulation orale nécessite des instructions d'administration spécifiques pour assurer une absorption optimale:

  • Il doit être pris à jeun au réveil, avec au plus 120 mL (4 oz) d'eau pure.
  • Après avoir pris le comprimé, le patient doit attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire une autre boisson ou de prendre d'autres médicaments oraux.
  • Le comprimé doit être avalé entier, non écrasé ni mâché.

La biodisponibilité du sémaglutide oral est d'environ 1% dans des conditions idéales, ce qui explique pourquoi la dose orale (3, 7 ou 14 mg par jour) est considérablement plus élevée que la dose hebdomadaire injectable (0,5, 1,0 ou 2,0 mg). Malgré la faible biodisponibilité, les essais cliniques démontrent que le sémaglutide oral réduit de façon significative le poids et l'HbA1c et est comparable aux agonistes du récepteur GLP-1 injectables à des doses plus faibles.

Preuves cliniques pour les agonistes récepteurs GLP-1 oraux

Le programme d'essais cliniques Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment (PIONEER) a évalué le sémaglutide oral chez un large éventail de patients diabétiques de type 2, y compris ceux qui ont un régime alimentaire et un exercice physique seul, ceux qui ont une metformine, ceux qui ont une sulfonylurée et ceux qui ont une insuline.

  • Efficacité: Le sémaglutide oral 14 mg par jour a réduit l'HbA1c de 1,4 % par rapport à l'inclusion, comparable au sémaglutide injectable et supérieur au placebo et à la sitagliptine.
  • Réduction de la masse:[ Les patients ont perdu en moyenne de 3 à 5 kg (6,6 à 11 lb), selon la dose et les caractéristiques initiales.
  • Sécurité cardiovasculaire:[ L'essai PIONEER 6 a démontré une non-infériorité pour les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) par rapport au placebo, avec une tendance vers un bénéfice dans le bras sémaglutidique oral.
  • Résultats rénaux:[ Des analyses exploratoires ont suggéré une réduction de la progression de l'albuminurie avec le sémaglutide oral, conformément aux résultats de la formulation injectable.

Une analyse méta-analyse des essais contrôlés randomisés a confirmé que le sémaglutide oral est efficace et généralement bien toléré, les effets indésirables les plus courants étant gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales).

Avantages des agonistes récepteurs GLP-1 oraux en pratique clinique

Amélioration de l'adhésion des patients

Une enquête multi-pays a révélé que jusqu'à 28% des patients diabétiques de type 2 expriment une forte préférence pour les médicaments oraux par rapport aux produits injectables, même lorsque l'efficacité est légèrement inférieure. Les agonistes des récepteurs GLP-1 oraux s'attaquent directement à cette barrière, ce qui peut améliorer la persistance des médicaments et le contrôle glycémique à long terme.

Désagrément réduit lié à l'injection

Bien que les stylos injectables modernes soient conçus pour réduire la douleur, de nombreux patients éprouvent encore de l'anxiété, des ecchymoses ou une lipodystrophie aux sites d'injection. La voie orale élimine entièrement ces problèmes, rendant le traitement plus acceptable pour une utilisation à long terme.

Accessibilité plus large

Certaines populations, comme les patients âgés ayant des limitations de dextérité ou ceux ayant une déficience cognitive, peuvent se heurter aux compétences cognitives et motrices requises pour une technique d'injection appropriée.

Possibilité d'utilisation antérieure dans l'algorithme de traitement

Comme la préférence du patient stimule souvent les choix de traitement, la disponibilité d'un agoniste oral du récepteur GLP-1 peut faciliter une intensification plus précoce du traitement. Au lieu de retarder l'initiation de l'agoniste du récepteur GLP-1 jusqu'à ce qu'après plusieurs échecs oraux, les cliniciens puissent prescrire un agoniste oral du récepteur GLP-1 plus tôt, ce qui pourrait préserver plus efficacement la fonction bêta-cellulaire.

Défis et limites

Absorption et variabilité de la biodisponibilité

Les exigences de dosage strictes (estomac vide, attendre 30 minutes, eau limitée) imposent un fardeau d'adhésion distinct de celui des schémas injectables. Les patients qui ne suivent pas méticuleusement ces instructions peuvent subir une exposition sous-thérapeutique aux médicaments. De plus, la biodisponibilité peut être affectée par des conditions concomitantes telles que la gastroparèse ou l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons qui modifient le pH gastrique.

Effets secondaires gastro-intestinaux

La nausée est l'événement indésirable le plus fréquent chez les agonistes des récepteurs GLP-1 oraux, qui se produit chez environ 20 à 40 % des patients pendant la phase d'augmentation de la dose. Bien que habituellement transitoire, la nausée peut être suffisamment sévère pour provoquer l'arrêt du traitement chez 5 à 10 % des patients.

Limites de dosage et plafond d'efficacité

La dose quotidienne maximale approuvée de sémaglutide oral (14 mg) peut ne pas présenter les mêmes avantages glycémiques et pondérales que la dose injectable maximale approuvée (2 mg par semaine). Pour les patients nécessitant une très forte réduction de l'HbA1c ou du poids, il peut être nécessaire de passer à un agoniste du récepteur GLP-1 injectable ou d'y ajouter un agoniste.

Coûts et couverture d'assurance

Bien que de nombreux régimes d'assurance le couvrent pour le diabète de type 2, une autorisation préalable est souvent requise et certains régimes le limitent aux patients qui ont essayé ou ne peuvent pas utiliser des produits injectables. Pour les patients qui n'ont pas une couverture adéquate des médicaments d'ordonnance, la formulation orale peut être prohibitivement coûteuse.

Comparaison des agonistes récepteurs GLP-1 oraux avec d'autres antidiabétiques oraux

Dans les essais de tête à tête, le sémaglutide oral a démontré une réduction supérieure de l'HbA1c et une perte de poids par rapport à la sitagliptine (un inhibiteur de la DPP-4), l'empagliflozine (un inhibiteur de la SGLT2) et le glimépiride (un sulfonylurée). Cependant, la tolérance gastro-intestinale du sémaglutide oral est généralement pire que celle des inhibiteurs de la metformine ou de la SGLT2.

Lorsqu'ils choisissent entre un agoniste du récepteur GLP-1 par voie orale et un homologue injectable, les cliniciens doivent peser la préférence du patient sur le fardeau de la programmation posologique, de la couverture d'assurance et de l'ampleur de l'effet requis.Les normes de soins médicaux dans le diabète de l'American Diabetes Association incluent maintenant le sémaglutide oral comme option de traitement, aux côtés de tous les autres agonistes du récepteur GLP-1, en indiquant que la préférence du patient doit être prise en considération.

Faits nouveaux et orientations futures

Agonistes récepteurs GLP-1 oraux de prochaine génération

Plusieurs sociétés pharmaceutiques développent des formulations orales d'agonistes des récepteurs GLP-1 de nouvelle génération avec des profils pharmacocinétiques améliorés. Un candidat prometteur est l'orforglipron oral, un agoniste des récepteurs GLP-1 non-peptide à petite molécule qui n'a pas besoin d'améliorations d'absorption. Les données cliniques préliminaires suggèrent que l'orforglipron atteint un contrôle glycémique robuste et une perte de poids avec une dose quotidienne unique et peut avoir un calendrier d'administration plus pratique (pas d'exigences de jeûne).

GLP-1/GIP, deux agonistes oraux

Tirzepatide (Mounjaro®), un agoniste du récepteur de polypeptides insulinotropiques (GIP) bi-LPG-1 et glucosodépendant, n'est actuellement disponible qu'en injection. Son efficacité pour la perte de poids et le contrôle glycémique est supérieure à n'importe quel agoniste du récepteur GLP-1. La recherche sur une formulation orale de tirzepatide est en cours, en tirant parti de technologies de renforcement de l'absorption similaires.

Combinaison avec d'autres agents oraux

Les comprimés à dose fixe contenant un agoniste oral du récepteur GLP-1 plus la metformine, un inhibiteur SGLT2 ou un analogue amylin sont en phase préclinique ou précoce clinique. Ces combinaisons pourraient simplifier les régimes de polypharmacy pour les patients diabétiques de type 2, améliorant ainsi l'adhésion tout en s'attaquant à de multiples défauts pathophysiologiques.

Sélection des patients et perles cliniques

Chaque patient diabétique de type 2 n'est pas un candidat idéal pour un agoniste du récepteur GLP-1 oral.

  • Les patients présentant des troubles gastro-intestinaux : Les patients présentant une gastroparose, une maladie sévère de reflux gastro-oesophagien (GRD) ou une maladie inflammatoire de l'intestin peuvent présenter une absorption imprévisible ou aggraver les symptômes d'IG.
  • Nécessité d'une augmentation rapide de la dose:[ Les patients nécessitant une augmentation rapide du traitement (p. ex., en raison d'une hyperglycémie sévère) peuvent progresser plus lentement avec une titration orale du sémaglutide (à partir de 3 mg par jour pendant 30 jours) que le début d'une injection à une dose initiale plus élevée.
  • Pour les patients dont le but principal est de perdre du poids plutôt que de contrôler la glycémie, un agoniste du récepteur GLP-1 par voie orale peut être efficace, mais la perte maximale de poids est généralement de 5 à 8 % du poids corporel.
  • Fonction rénale: Le sémaglutide oral ne nécessite pas d'ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale légère à modérée, mais l'efficacité peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 mL/min/1,73 m2).

Conclusion

Les agonistes des récepteurs GLP-1 oraux représentent un pas important dans la pharmacothérapie du diabète de type 2. En éliminant le besoin d'injections, ils réduisent une barrière majeure à l'initiation et au maintien de cette classe de médicaments très efficaces. Le premier agent approuvé, le sémaglutide oral, a démontré une efficacité comparable à son équivalent injectable chez des patients correctement sélectionnés, avec les avantages supplémentaires d'une meilleure satisfaction et commodité du patient.

Comme la recherche se poursuit sur les agonistes des récepteurs GLP-1 oraux de prochaine génération, les agonistes à petites molécules et les thérapies combinées, il est probable que la voie orale deviendra de plus en plus dominante dans la gestion du diabète. Les cliniciens devraient rester informés des agents émergents et être prêts à discuter avec chaque patient des avantages et des inconvénients du traitement GLP-1 par voie orale par opposition à celui par injection, en veillant à ce que le choix soit conforme aux préférences individuelles, au mode de vie et aux objectifs cliniques.