Pendant des décennies, l'attention clinique et les efforts de recherche ont porté sur la pathologie glomérulaire, en particulier l'épaississement de la membrane glomérulaire du sous-sol, l'expansion mésangiale et la sclérose nodulaire. Bien que les dommages glomérulaires soient en effet une caractéristique de la DKD, un corps croissant de preuves démontre que le tubulointerstidium, les tubules et les tissus interstitiaux environnants, n'est pas seulement un passant passif mais un participant actif à l'initiation et à la progression de la maladie. Les lésions tubulointerstitielles peuvent précéder les changements glomérulaires, être plus étroitement corrélés avec la fonction rénale en déclin et représenter une cible thérapeutique critique.

Qu'est-ce que la lésion tubulointerstitielle?

L'architecture fonctionnelle du rein consiste en des glomérules (unités filtrantes), des tubules (qui modifient le filtrat) et l'interstitium (le tissu conjonctif supportant qui contient des vaisseaux sanguins, des lymphatiques et des cellules immunitaires). Les lésions tubulointerstitielles se rapportent à des dommages localisés aux cellules épithéliales tubulaires et à la matrice interstitielle.

Dans les reins sains, les tubules proximaux réabsorbent environ 60 à 70 % de sodium filtré, d'eau et de solutés essentiels, tandis que les nephrons distaux sont électrolytiques et l'équilibre acide-base. L'interstitium fournit un support structurel et un conduit pour la signalisation des molécules. Lorsque ces structures sont endommagées, le rein perd sa capacité à concentrer l'urine, à manipuler les déchets métaboliques et à réagir aux signaux hormonaux.

La connexion entre le diabète et les dommages tubulointerstitiels

L'hyperglycémie est le principal facteur de complications diabétiques, mais ses effets ne sont pas limités au glomérule. L'épithélium tubulaire est directement exposé à des concentrations élevées de glucose dans le filtrat. Cela déclenche de multiples voies de maladaptation, y compris la formation de produits finaux de glycation avancés (AGE), l'activation de la voie polyol et la régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). Ces perturbations métaboliques induisent un état de stress cellulaire, d'inflammation et de dommages oxydatifs qui blesse progressivement les cellules tubulaires et le microenvironnement interstitiel.

Les études histologiques de biopsies rénales chez des patients atteints de DKD précoce montrent fréquemment des lésions des cellules épithéliales tubulaires, une perte de bordure de la brosse et une inflammation interstitielle avant même l'apparition de signes de glomérulosclérose. De plus, des techniques d'imagerie telles que l'IRM pondérée par diffusion et l'échographie par contraste ont commencé à détecter des changements tubulo-interstitiaux chez les patients diabétiques présentant une excrétion normale de l'albumine, ce qui laisse supposer que les dommages surviennent beaucoup plus tôt que ce qui était précédemment reconnu.

Le rôle de l'albuminurie par rapport aux marqueurs tubulaires

L'albuminurie est depuis longtemps considérée comme le premier signe clinique de la DKD. Cependant, de nombreux patients diabétiques développent une insuffisance rénale sans albuminurie significative. Dans cette DKD, les lésions tubulointerstitielles peuvent être la lésion prédominante. Les biomarqueurs urinaires tels que la molécule de lésion rénale‐1 (KIM‐1), la lipocaline associée à la neutrophile gélatinase (NGAL) et la protéine de liaison des acides gras du foie (L‐FABP) sont élevés chez les patients atteints de DKD et reflètent les lésions tubulaires proximales indépendantes de l'albuminurie.

Mécanismes de lésions tubulointerstitielles dans le DKD

La compréhension des voies spécifiques qui causent des dommages tubulointerstitiaux est essentielle pour développer des thérapies ciblées. Les principaux mécanismes, qui interagissent souvent de manière synergique, comprennent l'inflammation, le stress oxydatif, la fibrose et l'hypoxie.

Inflammation

L'hypertension stimule les cellules tubulaires pour produire des cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine-1β (IL-1β), le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et la protéine chimioatrante monocytaire1 (MCP-1). Ces cytokines recrutent des macrophages et des cellules T dans l'interstitium, ce qui entraîne une cascade inflammatoire qui endommage les cellules tubulaires et favorise la fibrose. Les médiateurs inflammatoires activent également des voies de signalisation comme le facteur nucléaire‐κB (NF‐κB) et la c‐Jun N‐terminal kinase (JNK), amplifiant encore davantage les lésions tissulaires.

Stress oxydant

Dans les cellules tubulaires, l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et les radicaux hydroxyles endommagent les lipides, les protéines et l'ADN. Le stress oxydatif active aussi paradoxalement le facteur de transcription hypoxie-inductible facteur-1α (HIF-1α) entraînant des réponses mal adaptées. Les enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase (SOD) et la catalase sont déréglées dans le rein diabétique, ce qui déplace l'équilibre vers les lésions.

Fibrosis

La fibrose interstitielle, l'accumulation pathologique de protéines de matrice extracellulaires comme le collagène I, III, la fibronectine et la ténascine, est la voie commune finale de la maladie rénale progressive. Le facteur de croissance transformant‐β1 (TGF‐β1) est la cytokine profibrotique principale. Dans le tubulointerstidium diabétique, le TGF‐β1 est régulé par l'hyperglycémie, les AGE et l'angiotensine II. Il favorise la transition épithéliale vers‐mésenchymale (EMT), l'activation du myofibroblaste et le dépôt de matrice.

Hypoxie

Dans le diabète, la raréfaction microvasculaire – la perte de capillaires péritubulaires – réduit la distribution d'oxygène au tubulointerstitium. Simultanément, l'augmentation de la charge de travail tubulaire (due à l'hyperfiltration et à une forte glucosurie) augmente la consommation d'oxygène. Ce déséquilibre entraîne une hypoxie tissulaire qui stabilise HIF‐1α et induit des gènes profibrotiques et pro-inflammatoires. L'hypoxie chronique non seulement exacerbe les lésions tubulaires mais aussi nuit à la capacité de réparation des reins.

Stress métabolique: les AGE et le chemin du polyol

Au-delà des quatre mécanismes de base, les sous-produits métaboliques nuisent directement aux cellules tubulaires. Les AGE formés par la glycation protéique non enzymatique s'accumulent dans les reins et se lient à leur récepteur (RAGE), déclenchant des cascades oxydatives et inflammatoires. La voie polyolique convertit l'excès de glucose en sorbitol par l'aldose réductase, appauvrissant la NADPH et augmentant le stress osmotique.

Conséquences cliniques et biomarqueurs des lésions tubulointerstitielles

La reconnaissance que les lésions tubulointerstitielles sont un moteur dominant du déclin fonctionnel a suscité un intérêt pour les biomarqueurs non invasifs qui peuvent détecter les dommages tôt et surveiller la réponse thérapeutique. Les biomarqueurs urinaires ont l'avantage d'être directement dérivés des reins et sont souvent plus sensibles que les changements dans la créatinine sérique ou l'albuminurie.

Biomarqueurs potentiels

  • KIM‐1: Une protéine transmembranaire fortement régulée dans les cellules tubulaires proximales après une blessure. Les niveaux de KIM‐1 urinaires prédisent un déclin progressif du GFR dans la DKD indépendamment de l'albuminurie.
  • NGAL: Libéré par les cellules tubulaires et les neutrophiles pendant les lésions; des niveaux élevés indiquent des lésions tubulaires continues et sont associés à des effets rénaux plus graves.
  • L‐FABP: Exprimé dans les tubules proximaux et impliqué dans le transport des acides gras; le L‐FABP urinaire augmente tôt dans la DKD et est corrélé avec la fibrose interstitielle.
  • MCP‐1: Une chimiokine qui reflète une inflammation interstitielle; une augmentation de la MCP‐1 urinaire est liée à une perte rapide de la fonction rénale.
  • Clusterin: Une glycoprotéine produite en réponse à une lésion tubulaire; les données émergentes confirment son utilité comme marqueur sensible de lésions tubulaires aiguës et chroniques.

Par exemple, l'indice de santé -kidney intégrant KIM‐1, NGAL et MCP‐1 a été proposé pour une utilisation clinique. Des techniques d'imagerie avancées, telles que l'IRM de niveau dépendant du sang (BOLD) pour détecter l'hypoxie, ou l'IRM pondérée par diffusion pour mesurer la fibrose, sont également en cours de perfectionnement et pourraient bientôt compléter les évaluations des biomarqueurs.

Stratification des risques et pronostics

Les patients présentant des signes de lésions tubulointerstitielles (par biopsie, élévation du biomarqueur ou par imagerie) présentent un risque plus élevé de progression vers une maladie rénale terminale, quel que soit leur statut d'albuminurie. Dans les grandes cohortes, l'ajout de marqueurs tubulaires aux modèles de risque traditionnels (eGFR, albuminurie, HbA1c) améliore significativement la prédiction des résultats rénaux.

Approches thérapeutiques visant les blessures tubulointerstitielles

Bien que de nombreuses thérapies actuelles pour les antagonistes des récepteurs DKD – tels que les bloqueurs RAAS, les inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose-2 (SGLT2) et les agonistes du peptide-1 (GPL-1) – exercent au moins certains effets sur le tubulointerstitium, il existe un pipeline croissant de médicaments spécifiquement conçus pour cibler les lésions tubulaires et interstitielles.

Thérapies établies avec des avantages Tubulointerstitiels

  • ] Les inhibiteurs de la RAA : Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEis) et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARB) réduisent l'hypertension glomérulaire, mais aussi l'inflammation tubulaire et la fibrose en abaissant les niveaux d'angiotensine II.
  • Les inhibiteurs de la SGLT2: La dapagliflozine, l'empagliflozine et la canagliflozine réduisent la pression intraglomérulaire et améliorent l'oxygénation tubulointerstice en diminuant la charge de travail réabsorbante. Ils diminuent les taux d'acide urique, réduisent l'inflammation et ralentissent la diminution de l'EGF chez les patients atteints de DKD, indépendamment de l'albuminurie.
  • Les agonistes des récepteurs GLP‐1: Le liraglutide, le sémaglutide et d'autres agents réduisent le stress oxydatif et l'inflammation dans les cellules tubulaires. L'essai LEADER a révélé une réduction de 22 % des résultats rénaux composites avec le liraglutide, et des bénéfices similaires ont été rapportés pour le sémaglutide dans l'essai FLOW (publié récemment).
  • Finérénone: Un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes non stéroïdiens qui bloque les effets nocifs de l'aldostérone. Dans les essais FIDELIO‐DKD et FIGARO‐DKD, l'albuminurie de la finrénone a diminué et ralenti le déclin de la GFR, avec des signes d'actions anti-inflammatoires et antifibrotiques dans le tubulointerstitium.

Agents nouveaux ciblant l'inflammation et la fibrose

Plusieurs médicaments expérimentaux visent à interrompre les voies spécifiques de lésions tubulointerstitielles:

  • Pentoxifylline: Un vieux médicament aux propriétés anti-inflammatoires et anti-TNF. L'essai PREDIAN a montré que la pentoxifylline ajoutée à l'inhibition du RAAS a réduit la protéinurie et ralenti la perte de l'eGFR, avec des diminutions significatives du MCP-1 urinaire.
  • Les antagonistes du CCR2/CCR5:[ Le blocage du recrutement de monocytes/macrophages réduit l'inflammation interstitielle. Le ceniciviroc est un antagoniste du CCR2/CCR5 qui a donné des résultats prometteurs dans les études de phase 2b pour la DKD.
  • Inhibiteurs du TGF‐β: Pirfénidone, un agent antifibrotique, une fibrose interstitielle réduite et une amélioration de l'eGFR dans un essai de phase 2 sur la néphropathie diabétique.
  • Nrf2 activateurs: La bardoxolone méthyl, un puissant activateur Nrf2, améliore la fonction rénale chez les patients atteints de DKD, mais son utilisation a été limitée par des problèmes de sécurité cardiovasculaire.
  • Agents hypoglycémiants:[ L'hyperuricémie est fréquente dans la DKD et peut endommager directement les cellules tubulaires. L'allopurinol et le fébuxostat réduisent l'acide urique et peuvent ralentir la progression des maladies rénales, bien que les essais récents donnent des résultats mitigés.

Mode de vie et interventions métaboliques

Une alimentation modérément faible en protéines (0,8 g/kg/jour) a été montrée pour diminuer l'hyperfiltration et l'inflammation tubulaires. La chirurgie bariatrique chez les patients diabétiques de type 2 peut conduire à une rémission de l'albuminurie et à des améliorations des marqueurs tubulaires, probablement en raison de la réduction de la glucotoxicité et de la sensibilité accrue à l'insuline.

Conclusion

Les lésions tubulointerstitielles, médiées par l'inflammation, le stress oxydatif, la fibrose et l'hypoxie, jouent un rôle central dans la progression de la dysfonction rénale. La détection précoce des lésions tubulaires à l'aide de biomarqueurs et d'imagerie permet une intervention rapide. Heureusement, plusieurs thérapies établies, dont les inhibiteurs SGLT2, les agonistes des récepteurs GLP‐1 et la finrénone, confèrent déjà une protection tubulointerstitielle substantielle. Les agents émergents ciblant des voies inflammatoires et fibrotiques spécifiques promettent une meilleure protection contre le diabète.

Pour plus de renseignements, consultez la Ligne directrice de pratique clinique KDIGO 2024 pour la gestion du diabète dans les maladies rénales chroniques (KDIGO[) et la NIDDK] qui donne un aperçu de la maladie rénale diabétique (NIDDK[). On trouvera des commentaires récents sur les biomarqueurs tubulaires dans le Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN[), et des mises à jour sur les thérapies antifibrotiques sont abordées dans Nature Reviews Néphrology (Nature Reviews Néphrology).[