La fibrose kystique (CF) est un trouble génétique limitant la vie qui affecte principalement les poumons et le système digestif, mais sa portée s'étend bien au-delà. Parmi les complications les plus en conséquence, on compte le diabète lié à la fibrose kystique (CFRD), une forme distincte de diabète qui partage des caractéristiques du diabète de type 1 et de type 2. La CFRD se développe chez jusqu'à 50 % des adultes atteints de CF et est associée à une fonction pulmonaire pire, à un état nutritionnel plus faible et à une mortalité accrue.

Fibrosis kystique et ses complications métaboliques

La fibrose kystique résulte de mutations du gène CFTR[ qui code un canal chlorure responsable de la régulation du transport des fluides et des électrolytes sur les surfaces épithéliales. La CFTR défectueuse entraîne une mucus épais et collant dans plusieurs organes, causant des infections pulmonaires chroniques, une insuffisance pancréatique et une obstruction intestinale.

Contrairement au diabète classique de type 1, il n'y a pas de destruction auto-immune des cellules bêta. Et contrairement au diabète de type 2, la résistance à l'insuline est moins importante au début, bien qu'elle se manifeste souvent pendant une maladie aiguë ou avec une utilisation glucocorticoïde. La maladie se caractérise par un retard et une sécrétion insuffisante d'insuline, combinée à des degrés variables de résistance à l'insuline. Comme les patients atteints de la maladie ont déjà une dépense énergétique élevée en raison d'une infection chronique et d'une malabsorption, l'état catabolique du diabète non contrôlé, avec une dégradation des protéines et une hyperglycémie, aggrave directement la fonction pulmonaire et l'état nutritionnel.

Cependant, le pancréas n'est peut-être pas la seule source de dysfonctionnement endocrinien. Des recherches récentes ont mis en évidence l'intestin comme un important modulateur du métabolisme du glucose, et des données émergentes suggèrent que les altérations du microbiote intestinal — un état de dysbiose — jouent un rôle causal ou contributif dans la pathogenèse et la progression du CFRD.

Le microbiote de Gut : un acteur clé dans la santé et les maladies

La vaste majorité des microbiotes intestinaux est constituée de bactéries, d'archéas, de virus, de champignons et de protozoaires qui colonisent le tractus gastro-intestinal. La densité de cellules par gramme de contenu luminal est de 1011–1012. Bien que la composition varie entre les individus, certaines phyla — Firmicutes[, Bacteroidetes[, Actinobactéries[, Proteobacteria[ et Verrucomicrobia[]] — dominent. Ces microorganismes exercent des fonctions essentielles: ils fermentent des fibres alimentaires non digestées en acides gras à chaîne courte (SCFAs); ils régulent, acétate et progénèrent l'

La composition du microbiote intestinal est façonnée au début de la vie par le mode d'accouchement, l'alimentation, l'exposition aux antibiotiques et la génétique, et elle demeure relativement stable à l'âge adulte, à l'exception des perturbations majeures.Une communauté microbienne diversifiée et équilibrée est considérée comme une caractéristique de bonne santé. En revanche, la dysbiose, un état de diversité réduite, la perte de microbes bénéfiques et la surcroissance d'organismes potentiellement pathogènes, a été liée à de nombreuses maladies, dont l'obésité, le diabète de type 2, la maladie inflammatoire de l'intestin et le cancer colorectal.

Gut Microbiota Altérations dans la fibrose kystique

Les patients atteints de fibrose kystique présentent des altérations profondes de leur microbiote intestinal dès leur très jeune âge. Plusieurs facteurs contribuent à cette dysbiose : des traitements antibiotiques répétés pour les infections pulmonaires, une sécrétion d'acide biliaire altérée due à un dysfonctionnement du CFTR, une inflammation intestinale et une insuffisance pancréatique avec malabsorption.

Réduction de la diversité

Plusieurs études ont montré que les patients des FC ont une diversité alpha significativement inférieure — une mesure du nombre et de l'abondance des espèces — dans leur microbiote fécal par rapport à des individus en bonne santé. La diversité réduite est constamment associée à des résultats de santé plus faibles, y compris une inflammation accrue et un risque plus élevé de maladies chroniques.

Composition modifiée

Au niveau du phylum, les patients des FC présentent souvent une diminution de [Proteobacteria], qui comprend de nombreux pathogènes opportunistes.Les bactéries bénéfiques telles que Faecalibacterium prausnitzii — un important producteur de butyrate connu pour ses propriétés anti-inflammatoires — sont systématiquement épuisées. [Bacteroides[Les espèces, qui aident à dégrader les glucides complexes et contribuent à la santé métabolique, sont également réduites.

Inflammation intestinale accrue

La perte de bactéries productrices de butyrate est particulièrement néfaste, car le butyrate est le principal carburant pour les colonocytes et a de puissants effets anti-inflammatoires. Le butyrate renforce également la barrière épithéliale intestinale; de faibles concentrations peuvent entraîner une augmentation de la perméabilité intestinale, ou ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Mécanismes de connexion de la dysbiose gitrique à la DRFC

Le lien entre la dysbiose du microbiote intestinal et la DRCFC est encore en train d'être dissout, mais plusieurs mécanismes plausibles ont émergé des études précliniques et cliniques.

Acides gras à courte chaîne et sensibilité à l'insuline

Les SPCA, en particulier le butyrate, l'acétate et le propionate, sont produits par la fermentation bactérienne des fibres alimentaires. Ils sont absorbés dans la circulation et agissent sur les tissus hôtes par des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G (GPR41, GPR43) et par l'inhibition des histones désacétylases. Le butyrate a été démontré pour améliorer la sensibilité à l'insuline, réduire l'inflammation et améliorer la fonction bêta-cellulaire pancréatique dans les modèles animaux.

Métabolisme de l'acide biliaire

Dans le CF, les CFTR défectueux perturbent la sécrétion d'acide biliaire et la circulation entérohépatique, entraînant une plus grande proportion d'acides biliaires primaires et une transformation bactérienne réduite en acides biliaires secondaires. Il a été démontré que les acides biliaires secondaires tels que l'acide désoxycholique et l'acide lithocholique activent le récepteur nucléaire FXR (récepteur de la franesoïde X) et le récepteur TGR5, qui influent tous deux sur la sécrétion d'insuline et la dépense énergétique.

Perméabilité intestinale et endotoxémie

La perte d'intégrité des jonctions, en partie due à la faiblesse du butyrate et à une inflammation élevée, permet à l'endotoxine bactérienne (LPS) d'entrer dans la circulation porte. LPS active le récepteur 4 (TLR4) sur les cellules immunitaires et les adipocytes, déclenchant une cascade de cytokines pro-inflammatoires et favorisant la résistance à l'insuline. Des études menées dans des populations autres que les FC ont établi un lien fort entre l'endotoxine et le diabète de type 2; des données émergentes suggèrent un rôle similaire dans la FCRD. Par exemple, une étude de 2021 menée par Fridge et al. a révélé que les patients atteints de FC avec la CFRD avaient des taux plasmatiques de LPS significativement plus élevés que ceux sans diabète, et des niveaux de LPS corrélés avec la sécrétion d'insuline réduite.

Axe Gut-Brain-Pancréas

Les microbes gut peuvent influencer le métabolisme du glucose par le système nerveux entérique et par des effets directs sur les hormones de l'incrétine, notamment le peptide-1 (GLP-1) de type glucagon et le polypeptide insulinotropique (GIP) de type polygone. Le butyrate et d'autres métabolites microbiens stimulent les L-cellules dans l'intestin pour sécréter le GLP-1, ce qui augmente la sécrétion d'insuline et favorise la survie des bêta-cellules.

Dysrégulation immunitaire

Dans le cadre de la FC, la combinaison d'une exposition récurrente aux antibiotiques, d'une infection chronique et d'une dysbiose crée un état d'activation immunitaire persistante. Des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l'interleukine-1β peuvent directement nuire à la fonction bêta-cellulaire et induire l'apoptose. De plus, la perte de bactéries immunomodulatrices comme Faecalibacterium peut réduire l'activité réglementaire des cellules T, ce qui permet à l'inflammation de ne pas être contrôlée.

Incidences cliniques et thérapies potentielles

La reconnaissance du rôle de la dysbiose des microbiotes intestinales dans la DRFC a ouvert plusieurs stratégies thérapeutiques potentielles, dont beaucoup font l'objet d'une étude active.

Probiotiques

Dans le cadre de l'étude de la CF, diverses souches probiotiques ont été étudiées pour leurs effets sur la fonction pulmonaire, les symptômes gastro-intestinaux et l'inflammation. Quelques petits essais ont également examiné les résultats métaboliques. Par exemple, un essai contrôlé randomisé de 2018 par Nikniaz et coll. a révélé que l'administration de Lactobacillus reuteri[ pendant 6 mois a amélioré la sensibilité à l'insuline et réduit le glucose à jeun chez les patients des FC. Cependant, des essais plus importants et plus longs sont nécessaires avant que les probiotiques puissent être recommandés systématiquement pour la prévention ou la gestion de la CFRD.

Prébiotiques et fibre alimentaire

Les prébiotiques sont des ingrédients alimentaires non digestibles qui stimulent sélectivement la croissance et l'activité des bactéries intestinales bénéfiques.Les fructanes de type inuline et les galacto-oligosaccharides augmentent Bifidobacterium et les espèces productrices de butyrate dans le côlon. La supplémentation en fibres alimentaires peut offrir un moyen simple et sûr d'augmenter la production de SCFA et d'améliorer la santé métabolique dans les FC. Une étude pilote de 2020 menée par Li et al. a démontré que la supplémentation quotidienne avec un mélange de fibres prébiotiques pendant 8 semaines a augmenté le butyrate fécal et amélioré la tolérance au glucose chez un petit groupe de patients des FC.

Transplantation fécale de microbiote (FMT)

La FMT a montré une efficacité remarquable pour l'infection récurrente Clostridioides difficile et est en cours d'étude pour de nombreuses autres affections, y compris le syndrome métabolique. Dans les FC, quelques petites séries de cas ont signalé des améliorations dans les symptômes gastro-intestinaux et, dans certains cas, des améliorations modestes dans les paramètres métaboliques. Cependant, le risque de transfert d'agents pathogènes ou de microbes non intentionnels demeure préoccupant, en particulier chez les patients dont la fonction pulmonaire est compromise.

Modulateurs CFTR et le microbiome

L'avènement de traitements modulateurs CFTR très efficaces, comme l'exexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (ETI), a révolutionné les soins des FC. Ces médicaments rétablissent partiellement la fonction du CFTR, ce qui entraîne des améliorations spectaculaires de la fonction pulmonaire, du chlorure de sueur et de l'état nutritionnel. Des données inédites laissent croire que les modulateurs CFTR peuvent également affecter positivement le microbiote intestinal. Une étude de Yarlagadda et al. réalisée en 2022 a révélé qu'après 12 mois de traitement par ETI, les patients des FC ont montré une diversité microbienne accrue et une augmentation relative de la production de butyrate Firmicutes[ et Ruminococcus[. Ces changements microbiens corrélés avec des marqueurs inflammatoires améliorés et une prise de poids.

Approches personnalisées fondées sur le microbiome

Compte tenu de la grande variabilité interindividuelle de la composition des microbiotes intestinales et de la réponse aux interventions, il est peu probable qu'une approche unique soit couronnée de succès. L'avenir de la gestion des DRFC peut impliquer la médecine par microbiome de précision : l'utilisation d'un profil microbien de base individuel pour prédire quel donneur probiotique, prébiotique, diététique ou même FMT sera le plus efficace.

Recherche actuelle et orientations futures

La science du microbiote intestinal dans le CFRD en est encore à ses débuts, mais le rythme de la découverte s'accélère. Les chercheurs s'efforcent de répondre aux questions clés suivantes :

  • Quelle est la relation temporelle entre la dysbiose intestinale et l'apparition de la DRC? La perturbation microbienne précède-t-elle ou suit-elle une hyperglycémie?
  • Quelles espèces ou métabolites microbiens spécifiques sont les plus liés à la déficience en insuline et à la résistance dans les FC?
  • Pouvons-nous exploiter le microbiome pour empêcher ou retarder la progression de la tolérance normale au glucose vers la DRFC?
  • Comment les modulateurs du CFTR et d'autres thérapies spécifiques au CF interagissent-ils avec le microbiome intestinal pour influencer les résultats métaboliques?

La Fondation de la fibrose kystique a reconnu l'importance de ce domaine et a financé plusieurs initiatives de recherche visant à comprendre le rôle du microbiome dans les FC. La collaboration entre les centres des FC, les microbiomes scientifiques et les endocrinologues sera essentielle.

De plus, on s'intéresse de plus en plus à l'utilisation d'approches multiomiques, combinant la métagénomique, la métabolomique, la protéomique et la transcriptomique, pour saisir un tableau complet des interactions hôte-microbe. De telles analyses intégratives pourraient révéler de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic précoce de la DRFC et identifier de nouvelles cibles médicamenteuses.

L'objectif ultime est d'intégrer l'évaluation du microbiome dans les soins courants des FC et de mettre au point des thérapies sécuritaires, efficaces et individualisées à base de microbiome qui complètent les traitements existants. Étant donné la complexité des FC et les multiples facteurs qui les motivent, il est peu probable qu'une seule intervention microbienne soit une panacée.

La présence de la dysbiose dans le métabolisme et l'inflammation est forte et croissante. Bien que le champ attende des essais cliniques définitifs, il est déjà clair que les cliniciens qui s'occupent de patients des FC devraient prêter attention à la santé intestinale dans le cadre d'une approche globale de prévention et de gestion de la DFC. Optimiser la nutrition, minimiser les antibiotiques inutiles et envisager des probiotiques ciblés ou des prébiotiques, le cas échéant, sont toutes des mesures qui peuvent être prises maintenant.

Pour en savoir plus sur le diabète lié à la fibrose kystique et sur les dernières recherches sur le microbiome intestinal, visitez la page de recherche de la Fondation ] et examinez les études pertinentes sur PubMed.