Présentation

Les médicaments contre le diabète ont transformé la prise en charge du diabète de type 2, permettant à des millions de patients de parvenir à un contrôle glycémique et de réduire les complications microvasculaires et macrovasculaires. Cependant, un nombre croissant de données indiquent que certaines catégories de ces médicaments exercent des effets à long terme non intentionnels sur la santé osseuse, y compris une diminution de la densité minérale osseuse et un risque élevé de fractures.

Cet article présente un examen complet de la relation entre la pharmacothérapie du diabète et la santé osseuse, en mettant l'accent sur les agents les plus étudiés : les thiazolidinediones, les inhibiteurs du cotransporteur sodique-glucose 2 et les agonistes récepteurs du peptide 1 de type glucagon. Il examine également les stratégies de surveillance de la santé osseuse chez les patients diabétiques et discute d'autres approches thérapeutiques qui préservent le contrôle glycémique et la force osseuse.

Le diabète comme facteur de risque indépendant de la maladie des os

Avant d'examiner les effets des médicaments, il est important de reconnaître que le diabète de type 2 lui-même est associé à un risque accru de fracture, même après ajustement pour la densité minérale osseuse. Les patients diabétiques ont tendance à avoir une densité minérale osseuse plus élevée que la population générale, mais paradoxalement ils subissent plus de fractures. Ceci est en partie dû à une altération de la qualité osseuse résultant de l'accumulation de produits finis de glycation avancés dans le collagène, à une réduction du renouvellement osseux et à une porosité corticale accrue.

L'éventail des médicaments contre le diabète et leurs effets squelettiques

Plusieurs classes de médicaments sont disponibles pour la prise en charge du diabète de type 2, chacun avec des mécanismes d'action et des profils d'effets secondaires distincts. Bien que la plupart des agents hypoglycémiques oraux soient considérés comme sûrs pour les os, plusieurs ont été associés à des effets squelettiques indésirables dans les études d'observation et les essais cliniques.

Metformine

La metformine reste le traitement de première intention pour le diabète de type 2 en raison de son efficacité, de son faible coût et de son profil d'innocuité favorable. Les résultats d'études de cohortes de grande envergure suggèrent que la metformine a un effet neutre ou potentiellement bénéfique sur la santé osseuse.

Sulfonylurées et méglitinides

Ces sécrétagogues d'insuline stimulent la libération endogène de l'insuline et sont utilisés depuis des décennies. Des études de population ont rapporté des résultats mitigés concernant le risque de fracture. Certaines analyses montrent une légère augmentation de l'incidence de fracture, peut-être en raison d'hypoglycémie et de chutes plutôt que d'effets osseux directs.

Thiazolidinediones

Les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone et la rosiglitazone, sont des agonistes du récepteur gamma activé par le proliférateur peroxysome (PPAR-γ). Ils améliorent la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption de glucose dans les tissus adipeux, les muscles et le foie. Cependant, l'activation de PPAR-γ dans les cellules souches mésenchymiques de moelle osseuse déplace la différenciation des os et des adipocytes, ce qui réduit la formation osseuse.

DPP-4 Inhibiteurs

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) tels que la sitagliptine et la saxagliptine sont généralement considérés comme neutres en ce qui concerne la santé osseuse. Ils augmentent les niveaux endogènes de GLP-1, ce qui peut avoir des effets favorables sur le métabolisme osseux. Les essais de résultats cardiovasculaires importants et les études d'observation n'ont pas démontré un risque accru de fracture avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Agonistes récepteurs GLP-1

Les données des essais cliniques sont moins cohérentes : certaines études montrent un risque réduit de fracture avec le liraglutide, tandis que d'autres ne font pas de différence significative. Une analyse récente de l'essai LEADER a révélé une incidence plus faible de fractures chez les patients traités par le liraglutide comparativement au placebo. Cependant, la perte de poids associée à ces médicaments pourrait théoriquement augmenter le risque de fracture chez les adultes âgés en réduisant la charge mécanique et la masse musculaire. Dans l'ensemble, les agonistes du GLP-1 sont considérés comme sûrs pour les os, avec un effet protecteur possible qui pourrait compenser toute préoccupation liée à la perte de poids.

SGLT2 Inhibiteurs

Les inhibiteurs de SGLT2 (par exemple, la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine) sont une nouvelle classe qui réduit la glycémie en favorisant l'excrétion urinaire de glucose.Les premières préoccupations concernant la sécurité osseuse ont émergé de l'essai CANVAS, qui a signalé un taux plus élevé de fractures avec la canagliflozine, en particulier chez les patients ayant une fracture antérieure ou une maladie cardiovasculaire. Les études subséquentes ont donné des résultats contradictoires. Les mécanismes hypothéqués comprennent l'épuisement du volume conduisant à des chutes, une modification de l'homéostasie du calcium et du phosphate et une augmentation des taux d'hormone parathyroïde (HTP).

Insuline

L'insulinémie peut stimuler la formation osseuse par l'intermédiaire de récepteurs de facteur de croissance-1 comme l'insuline, mais le risque d'hypoglycémie et de chute contrebalance tout bénéfice potentiel. De grandes études observationnelles montrent soit aucune association, soit une légère augmentation du risque de fracture chez les utilisateurs d'insuline, probablement attribuable à la gravité de la maladie et à la fragilité plutôt qu'à un effet médicamenteux direct. L'insuline reste nécessaire pour de nombreux patients, mais les stratégies de prévention des chutes sont importantes.

Mécanismes de perte osseuse induits par les médicaments antidiabétiques

Les effets squelettiques des médicaments antidiabétiques se produisent par de multiples voies interconnectées qui perturbent l'équilibre délicat entre la résorption osseuse et la formation.

PPAR-γ Activation et adiposité étroite

Le mécanisme le plus bien caractérisé est l'activation PPAR-γ par les thiazolidinediones. Le PPAR-γ est un régulateur clé de l'adipogenèse. Dans le microenvironnement de la moelle osseuse, l'activation PPAR-γ détourne les cellules souches mésenchymiques de la lignée ostéoblastique vers les cellules adipeuses. Ce déplacement réduit le nombre et l'activité des ostéoblastes, ce qui entraîne une diminution de la formation osseuse.

Immunité d'ostéoblaste et d'ostéoclast

Plusieurs médicaments antidiabétiques modifient l'expression ou l'activité des ostéoblastes et des ostéoclastes. Pour les inhibiteurs SGLT2, l'augmentation du phosphate sérique par une diminution de l'excrétion rénale stimule le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et PTH. La PTH élevée stimule la résorption osseuse, ce qui entraîne un éclaircissement cortical et une augmentation de la porosité.

Changements hormonaux et homéostasie au calcium

Le diabète lui-même est associé à une diminution des taux d'IGF-1 et à une modification du métabolisme des stéroïdes sexuels, ce qui peut nuire à la santé osseuse. Certains médicaments modulent ces hormones. Les thiazolinidinediones diminuent l'activité œstrogène circulante en inhibant l'activité aromatase, ce qui peut aggraver la perte osseuse chez les femmes ménopausées. La thérapie par insuline élève l'IGF-1, qui soutient théoriquement la formation osseuse, mais l'effet protecteur peut être compensé par une augmentation des taux de sclérostine – un inhibiteur de la formation osseuse.

Incidences cliniques et évaluation des risques

Compte tenu du risque de perte osseuse, les fournisseurs de soins de santé doivent évaluer le risque de fracture lorsqu'ils initient ou poursuivent certains médicaments contre le diabète, en particulier dans les populations à risque élevé.

Populations à risque élevé

  • Femmes postménopausées : Déjà à risque élevé d'ostéoporose due à une carence en œstrogène, ces femmes sont plus sensibles à la perte osseuse induite par la thiazolidinedione. La combinaison de l'activation du PPAR-γ et de l'oestrogène réduit crée un effet négatif synergique sur la densité osseuse.
  • Les adultes âgés (≥65 ans):[ Les diminutions de la densité minérale osseuse, de la sarcopénie et des risques de chute plus élevés liées à l'âge amplifient les effets des médicaments qui compromettent la force osseuse.
  • Les patients présentant une fracture antérieure ou une faible densité minérale osseuse: Une fracture de fragilité ou un score en T inférieur à -2,5 devrait déclencher une sélection minutieuse des médicaments et éventuellement l'évitement des thiazolidinediones ou de la canagliflozine.
  • Maladie rénale chronique : L'insuffisance rénale modifie le métabolisme du calcium et du phosphate, et les inhibiteurs de SGLT2 sont contre-indiqués dans la CKD avancée (eGFR <30 mL/min).
  • Les interactions médicamenteuses peuvent causer des lésions squelettiques. Par exemple, les glucocorticoïdes réduisent la formation osseuse et augmentent la résorption, ajoutant aux effets des thiazolidinediones.

Surveillance de la santé des os

L'absorptiométrie à double énergie est recommandée pour les patients qui amorcent des thiazolidinediones ou de la canagliflozine, en particulier s'ils présentent des facteurs de risque supplémentaires. Répéter la DXA tous les 1-2 ans peut suivre les changements de densité minérale osseuse. Les professionnels de la santé devraient également évaluer la fonction rénale, le calcium sérique, le phosphate et la vitamine D. L'évaluation des risques d'automne et la formation à l'équilibre devraient être intégrées aux soins de routine.

La gestion du diabète tout en protégeant les os

L'optimisation des soins de diabète ne nécessite pas de sacrifier la santé du squelette. Une approche multifactorielle qui intègre des mesures de style de vie et une pharmacothérapie réfléchie peut atteindre les deux objectifs.

Interventions liées au mode de vie

L'entraînement de résistance deux à trois fois par semaine renforce les muscles et soutient la formation osseuse. L'apport adéquat en calcium (1000-1200 mg/jour après avoir pris du régime alimentaire et des suppléments) et en vitamine D (800-1000 UI/jour) est essentiel, surtout pour les patients atteints de thiazolidinediones ou d'inhibiteurs SGLT2. L'arrêt du tabagisme et la modération de la consommation d'alcool protègent davantage la santé osseuse. Un diététiste agréé peut aider à concevoir un plan qui soutient également les cibles glycémiques, y compris le comptage des glucides et le contrôle des portions.

Solutions de remplacement pharmacologiques

Lorsque le traitement par la thiazolidinedione n'est pas approprié ou que la perte osseuse est détectée, plusieurs solutions de rechange existent:

  • La metformine demeure l'épine dorsale et est sans danger pour les os. Elle peut être combinée avec la plupart des autres agents.
  • Les agonistes des récepteurs GLP-1 offrent des avantages cardiovasculaires et du poids avec une protection osseuse possible.
  • Les inhibiteurs de la DPP-4 sont neutres et peuvent être utilisés en association avec la metformine.
  • Les inhibiteurs de la SGLT2 (sauf la canagliflozine) sont généralement sans danger. L'empagliflozine ou la dapagliflozine peuvent être choisis pour les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique.
  • L'insuline peut être nécessaire, mais doit être prescrite avec des plans de prévention des chutes.
  • Pour les patients nécessitant des thiazolidinediones (par exemple, une insulinorésistance sévère), envisager d'ajouter un bisphosphonate ou un denosumab pour compenser la perte osseuse, après consultation d'un spécialiste des os.

La prise de décision partagée est cruciale : les cliniciens devraient discuter de l'équilibre entre les avantages glycémiques et les risques osseux, en intégrant les préférences des patients et les comorbidités.

Stratégies de prévention des chutes

Étant donné que de nombreuses fractures liées au diabète résultent de chutes, la prévention des chutes est un élément central de la gestion de la santé osseuse, notamment la révision des médicaments qui causent une hypotension orthostatique ou une hypoglycémie, l'optimisation de la vision et des soins aux pieds, l'évaluation de la sécurité à la maison (p. ex., l'élimination des risques de déplacement, l'amélioration de l'éclairage) et l'encouragement d'exercices d'équilibre tels que le tai chi ou le yoga.

Orientations futures de la recherche

Les études en cours visent à clarifier la sécurité squelettique des nouveaux agents diabétiques et à identifier les biomarqueurs qui prédisent la perte osseuse. La tomographie quantitative périphérique à haute résolution est utilisée pour évaluer les changements de microarchitecture osseuse au-delà de la densité minérale osseuse, fournissant une image plus complète des effets des médicaments sur la qualité osseuse. La recherche sur les modulateurs PPAR-γ avec des effets osseux réduits (sélectifs modulateurs PPAR-γ) peut produire des analogues de la thiazolidinedione plus sûrs qui conservent des propriétés sensibilisantes à l'insuline sans conséquences squelettiques néfastes.

Conclusion

Certains médicaments contre le diabète, en particulier les thiazolidinediones et éventuellement la canagliflozine, présentent des risques à long terme pour la santé osseuse qui méritent une attention.Les mécanismes comprennent l'activation du PPAR-γ, l'homéostasie calcique altérée et les changements hormonaux, entraînant une diminution de la densité osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures. En revanche, la metformine, les agonistes GLP-1 et la plupart des inhibiteurs DPP-4 sont sans danger pour les os.

Pour plus de détails, voir l'American Diabetes Association, Standards of Care (]diabetes.org), l'Étude prospective sur le diabète au Royaume-Uni (UKPDS 33), l'analyse d'essai CANVAS (Neal et coll., 2017), et une récente revue sur le diabète et la santé osseuse (Lecka-Czernik & Rosen, 2020)[