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Qu'est-ce que les thiazolidinediones?

Les thiazolidinediones (TZD) sont des agents antihyperglycémiques oraux qui améliorent la sensibilité à l'insuline en activant le récepteur gamma proliférateur peroxysome (PPAR‐γ). Ce récepteur nucléaire module l'expression génétique de l'adipogenèse, de l'absorption du glucose et du métabolisme lipidique.Les deux principaux médicaments de cette classe sont la pioglitazone et la rosiglitazone. Approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à la fin des années 1990 et au début des années 2000, ils ont été largement utilisés comme deuxième ou troisième traitement de type 2 pour le diabète, souvent associé à la metformine, aux sulfonylurées ou à l'insuline.

La structure chimique des TZD comprend un anneau de thiazolidine‐2,4-dione, essentiel pour la liaison PPAR‐γ. La rosiglitazone (marque Avandia) et la pioglitazone (Actos) diffèrent par leur affinité de liaison et leurs effets en aval. La pioglitazone a une activation PPAR‐γ légèrement plus faible, mais peut aussi interagir avec le PPAR‐α, ce qui lui donne un profil lipidique plus favorable.

Les TZD ont été considérés comme une percée historique pour gérer la résistance à l'insuline. Cependant, à mesure que les données de sécurité s'accumulaient, les organismes de réglementation ont imposé des restrictions à leur utilisation. La FDA a publié une communication de sécurité en 2011 concernant les risques cardiovasculaires de rosiglitazone, et des mises en garde plus récentes ont mis en évidence le danger de fracture.

Les preuves qui relient les TZD aux fractures osseuses

Signalisations d'essais cliniques

Les premières preuves évidentes d'un effet osseux indésirable sont venues de l'essai ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial, 2006), qui a randomisé 4 360 patients atteints de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqués en rosiglitazone, en metformine ou en glyburide. Les femmes recevant la rosiglitazone avaient significativement plus de fractures — en particulier du bras supérieur, de la main et du pied — que les femmes des groupes comparateurs.

Les analyses subséquentes de l'essai ACCORD et de l'essai sur le diabète d'Anciens Combattants (VAD) ont confirmé ces résultats. ACCORD a signalé un taux de fracture de 30 % plus élevé chez les femmes utilisant la rosiglitazone que chez celles qui utilisent d'autres thérapies hypoglycémiantes. Une analyse groupée de cinq grands essais contrôlés randomisés, publiée dans Diabétologia en 2014, a révélé un rapport global de cotes de fracture de 1,42 pour les femmes (IC à 95 % 1,18–1,71) et de 1,13 pour les hommes (IC à 95 % 0,90–1,41).

Méta‐analyses et données d'observation

Une méta-analyse des diabétiques (plus de 60 000 participants) a révélé un risque relatif de 1,45 pour les fractures chez les femmes et de 1,20 pour les hommes (ce dernier n'a pas d'importance statistique). Une méta-analyse plus récente de 2020, qui comprend 22 études menées auprès de plus de 2,5 millions de participants, a révélé un risque relatif commun de 1,35 pour toute fracture chez les femmes (IC à 95 % 1,25–1,46) et de 1,17 pour les hommes (IC à 95 % 1,02–1,34), qui a maintenant une signification statistique chez les hommes.

Le risque apparaît au cours de la première année d'utilisation et persiste avec une exposition continue.Les sites de fracture sont principalement non-vertébraux: poignet, humérus, hanche et pied. Les fractures de hanche sont particulièrement préoccupantes en raison de leur morbidité élevée et de leur mortalité chez les populations plus âgées.

Changements de densité de fractures par rapport à la densité osseuse

Les études de l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) montrent que la perte de la DB induite par la TZD est indépendante de la DB de base, ce qui signifie que même les patients ayant une masse osseuse normale sont à risque, bien que ceux qui ont une ostéopénie ou une ostéoporose préexistante connaissent la plus forte augmentation absolue du risque. Une revue systématique de 2022 dans Osteoporose International a constaté que la perte moyenne de la DB à la hanche totale après deux ans de traitement de la DTZ est d'environ 2,5 %, soit un double du risque de fracture de la hanche chez les populations âgées.

Certaines études suggèrent que les TZD nuisent également à la qualité osseuse, en particulier qu'elles réduisent la résistance osseuse de façon indépente par des altérations de la liaison croisée et de la microarchitecture du collagène. Des études de tomographie quantitative périphérique à haute résolution (HR-pQCT) ont montré que les utilisateurs de TZD ont des cortices plus minces et un volume osseuse trabéculaire moins important que les non-utilisateurs appariés pour la DB.

Mécanismes de la perte osseuse induite par TZD

PPAR‐γ et le destin des cellules souches mésenchymiques

Le PPAR‐γ est exprimé dans les cellules souches mésenchymiques de moelle osseuse, les ostéoblastes et les ostéoclastes. Lorsque les TZD activent le PPAR‐γ, ils orientent la différenciation des cellules souches mésenchymiques de l'ostéoblastogenèse vers l'adipogénèse, ce qui réduit le nombre d'ostéoblastes formant des os et augmente l'adiposité de la moelle. Les études d'histomorphométrie chez les animaux et les humains confirment la diminution des taux de formation osseuse et de l'épaisseur trabéculaire. L'effet est médié principalement par l'isoforme PPAR‐γ2, qui est exprimé de préférence dans les adipocytes et les précurseurs de l'ostéoblaste.

Activité d'ostéoclaste et résorption osseuse

Outre la suppression de la formation, les TZD peuvent augmenter l'activité de l'ostéoclast par une régulation accrue du ligand du facteur nucléaire-κB (RANKL) et une diminution des niveaux d'ostéoprotégérine. L'effet net est un solde osseux négatif : la résorption osseuse augmente ou reste inchangée pendant que la formation osseuse diminue. Des marqueurs tels que la chute du propeptide N-terminal de type 1 de la procollagène (P1NP), tandis que le T-télopeptide C (CTX) augmente ou reste souvent stable.

Autres effets squelettiques

Au-delà de la voie PPAR‐γ, les TZD peuvent altérer la production locale du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF‐1), qui soutient normalement la formation osseuse. Ils peuvent également modifier l'homéostasie du calcium et du phosphate, bien que ces mécanismes soient moins bien établis. Des études Rodent démontrent que les animaux traités par TZD développent des cortices plus minces, réduisent le nombre de trabécules et compromettent les propriétés du matériau osseux, ce qui est corrélé à une augmentation des taux de fracture dans les essais de charge contrôlés.

Impact sur la qualité des os au-delà de la densité

Les modèles animaux montrent que le traitement par TZD augmente le rapport entre les liaisons inter-collagènes immatures et matures, ce qui réduit la ténacité osseuse. De plus, les changements induits par TZD dans la composition de la graisse de moelle osseuse peuvent interférer avec la mécanisation normale des ostéocytes. Ces effets de non-densité peuvent expliquer pourquoi le risque de fracture augmente plus que prévu à cause du déclin de la DMO seule.

Populations les plus à risque

Femmes ménopausées

Le dimorphisme sexuel est une découverte solide : les femmes, en particulier celles qui ont subi une ménopause, sont à un risque de fracture beaucoup plus élevé que les hommes. La déficience en estrogène accélère déjà la perte osseuse et les TZD en font un composé. Dans l'ADOPT, l'incidence de fracture chez les femmes de la rosiglitazone était de 9,3 pour 1 000 patients-années contre 3,5 pour 1 000 pour la metformine.

Adultes âgés

L'âge est un facteur de risque indépendant. Les patients âgés de plus de 65 ans ont des taux de fractures absolus plus élevés, même si l'augmentation relative du risque est similaire dans les groupes d'âge. La fragilité, la sarcopénie et l'équilibre affaibli augmentent la probabilité de chutes, ce qui entraîne souvent des fractures. La combinaison de la fragilité osseuse induite par la TZD et du risque de chute lié à l'âge est particulièrement dangereuse.

Patients atteints d'ostéoporose préexistante ou de mycodynes faiblement BMD

Les personnes présentant une faible masse osseuse ou une fracture de fragilité antérieure sont les plus vulnérables. Les TZD peuvent accélérer la perte osseuse, poussant rapidement les patients atteints d'ostéoporose dans la gamme des ostéoporotiques. La Fondation nationale pour l'ostéoporose recommande d'éviter les TZD chez les patients présentant une fracture de fragilité antérieure ou un score T inférieur à –2,5 (Bone Health & Ostéoporose Foundation.

Durée du traitement et exposition cumulative

Une méta-analyse de six essais a révélé des risques relatifs de 1,3 pour ≤12 mois de traitement, de 1,5 pour 12 à 24 mois et de 1,7 pour >24 mois. Les utilisateurs à long terme sont les plus exposés, et le risque persiste même après l'arrêt, même s'il peut diminuer au fil du temps. Une étude de cohorte de 2018 menée au Danemark a révélé que le risque de fracture est resté élevé pendant au moins deux ans après l'arrêt des TZD, ce qui laisse croire que le déficit osseux n'est pas rapidement réversible.

Interactions liées au diabète et aux médicaments

Le diabète lui-même nuit à la microarchitecture osseuse par le stress oxydatif induit par l'hyperglycémie et l'accumulation de produits finis de glycation avancés (AGEs). Les AGEs cross-link collagène, réduisant la ténacité osseuse et augmentant la fragilité. La neuropathie et la rétinopathie augmentent le risque de chute.

Mesures réglementaires et lignes directrices cliniques

En 2011, la FDA a limité la distribution de rosiglitazone en raison de problèmes cardiovasculaires, mais le risque de fracture a déjà été noté sur l'étiquette. L'étiquette Pioglitazone a été mise à jour en 2016 pour inclure un avertissement sur les fractures osseuses chez les femmes.Les normes de soins de l'American Diabetes Association (ADA) recommandent maintenant que les TZD soient utilisés avec prudence chez les patients à haut risque de fractures, en particulier les femmes ménopausées. L'utilisation de FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) est encouragée avant d'entreprendre le traitement (WHO FRAX[.

Incidences cliniques et gestion

Évaluation préalable au traitement

Avant de prescrire un TZD, les cliniciens doivent évaluer le risque de fracture à l'aide d'outils validés tels que FRAX. Pour les patients ayant une probabilité de fracture ostéoporotique majeure de 10 ans supérieure à 20% ou ayant des antécédents de fracture de fragilité, les TZD doivent être évités.

De plus, examiner les antécédents d'automne du patient. Ceux qui ont subi deux chutes ou plus au cours de la dernière année sont à très haut risque de fracture et ne doivent pas être prescrits TZD sauf si nécessaire et accompagné de mesures agressives de prévention des chutes.

Surveillance pendant le traitement

Pour les patients déjà atteints de TZD, répéter la DXA tous les 1 à 2 ans. La supplémentation en vitamine D (800 à 2 000 UI/jour) et un apport adéquat en calcium (1 000 à 1 200 mg/jour à partir du régime alimentaire ou des suppléments) sont essentiels. Bien que les marqueurs de renouvellement des os ne soient pas universellement recommandés, ils peuvent être utiles dans certains cas précis, par exemple si la perte de la DMO est rapide ou si une thérapie antirésorptive est ajoutée.

Quand cesser ou ajouter des agents de protection des os

Si un patient développe une fracture à faible taux de trauma ou présente une perte importante de la DMO (p. ex. > 5 % à la hanche sur 1 à 2 ans), interrompre la DTZ et passer à un autre médicament contre le diabète. Pour les patients qui ne peuvent pas interrompre (p. ex., en raison d'un échec de tous les autres agents), envisager d'ajouter un agent antirésorptif comme un bisphosphonate (alendronate, randomate) ou un denosumab. Un essai randomisé de 2015 a démontré que l'alendronate 70 mg par semaine prévient la perte de DMO associée à la DMT sur 18 mois.

La prévention de l'automne comme stratégie de base

Comme de nombreuses fractures associées à la TZD résultent de chutes, un programme multiforme de prévention des chutes peut réduire considérablement les risques.L'American Diabetes Association (ADA) met l'accent sur le dépistage des risques d'automne dans le cadre des soins complets contre le diabète ( Normes de l'ADA pour les soins médicaux dans le diabète.Une étude de cohorte 2019 a révélé que les utilisateurs de TZD qui ont participé à des programmes de prévention des chutes avaient une incidence de fracture de 40 % inférieure à ceux qui n'avaient pas subi de fracture.

Médicaments alternatifs contre le diabète avec sécurité squelettique

Il existe maintenant une vaste gamme d'agents hypoglycémiants qui ont des effets osseux neutres ou favorables. Choisir une alternative est souvent la façon la plus simple d'éviter le risque de fracture lié à la TZD.

  • Metformine: Traitement de première intention; des études observationnelles multiples ne montrent aucun risque de fracture défavorable et éventuellement un léger effet protecteur contre les fractures de la hanche.
  • Sulfonylurée: Neutre sur le métabolisme osseux, mais portez des risques d'hypoglycémie et de prise de poids qui peuvent augmenter le risque de chute.
  • Inhibiteurs du SGLT2 (canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine): Les préoccupations initiales de l'essai CANVAS concernant le risque de fracture avec la canagliflozine n'ont pas été reproduites dans des méta-analyses plus larges.
  • Agonistes des récepteurs GLP‐1 (liraglutide, semaglutide, dulaglutide): Ces agents favorisent la perte de poids et peuvent améliorer les marqueurs de formation osseuse.Les données de risque de fracture sont mélangées mais en grande partie rassurantes.
  • Inhibiteurs du DPP‐4 (sitagliptine, saxagliptine, linagliptine): Des études chez l'animal suggèrent une possible réduction de l'activité des ostéoclastes, et les données humaines ne montrent aucun risque accru de fracture.
  • Insuline: L'insuline exogène n'a pas d'effet négatif direct sur les os, bien que l'hypoglycémie puisse augmenter les chutes.

Lors de la transition d'un TZD, il est possible de considérer les facteurs individuels du patient : les personnes obèses peuvent bénéficier d'agonistes du GLP‐1; les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque ou d'une maladie rénale chronique peuvent bénéficier d'inhibiteurs du SGLT2; et les personnes intolérantes à d'autres agents peuvent utiliser des inhibiteurs du DPP‐4 ou des sulfonylurées.

Recommandations pratiques pour les cliniciens

  1. Effectuer une évaluation structurée du risque de fracture[ en utilisant FRAX et des facteurs de risque cliniques avant de lancer un TZD. Documenter la discussion sur les risques et les avantages dans le dossier médical.
  2. Commander la DXA initiale pour toutes les femmes âgées de ≥50 ans et les hommes âgés de ≥60 ans, et pour tout patient présentant des facteurs de risque supplémentaires (fracturation antérieure, utilisation de glucocorticoïdes, faible poids corporel, antécédents familiaux de fracture de la hanche).
  3. Durée de la TZD limitée à la période la plus courte nécessaire pour atteindre les objectifs glycémiques.
  4. Les patients de la section sont explicitement informés de l'augmentation du risque de fracture.
  5. Surveiller la santé osseuse chaque année : répéter la DXA si elle est anormale ou si d'autres facteurs de risque se développent; vérifier l'état de vitamine D et de calcium; compléter au besoin.
  6. Prévenir les chutes [ de façon prioritaire en faisant des ordonnances d'exercice, en faisant la réconciliation des médicaments et en évaluant la sécurité à domicile.
  7. Déscrire rapidement si une fracture de fragilité survient ou si la DMO diminue considérablement.
  8. Consulter un spécialiste (endocrinologue, spécialiste de la santé osseuse) pour les patients atteints d'ostéoporose établie ou ceux nécessitant un traitement continu par TZD avec un traitement antirésorptif concomitant.
  9. Restez à jour avec des données probantes en évolution. La FDA continue de mettre à jour l'étiquetage des TZD (FDA TZD labeling change[).

Recherche émergente et orientations futures

Des études récentes étudient la possibilité de maintenir des avantages glycémiques sans toxicité osseuse chez certains analogues TZD ou modulateurs sélectifs PPAR‐γ. Par exemple, la balaglitazone et d'autres agonistes partiels ont montré un effet moins adipogène dans les modèles précliniques. Des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si ces agents peuvent dissocier l'efficacité métabolique des effets squelettiques.

Conclusion

Cependant, l'élévation bien établie du risque de fracture, entraînée par la suppression de la formation osseuse par le PPAR‐γ, l'augmentation de la résorption osseuse et la perte accélérée de la DMO, exige une sélection attentive des patients et une surveillance systématique. Les femmes (surtout les personnes âgées, les personnes âgées et celles qui présentent des déficits osseux préexistants sont les plus exposées au risque. Avec un riche armamentaire de médicaments de remplacement pour le diabète, dont la plupart ont des effets squelettiques neutres ou bénéfiques, les TZD devraient être réservées aux patients soigneusement choisis chez lesquels les avantages glycémiques l'emportent clairement sur les risques squelettiques, et même utilisés à la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte nécessaire.