Contrairement au diabète typique, le RFC est principalement motivé par des dommages pancréatiques progressifs du mucus épais, ce qui entraîne une diminution progressive de la sécrétion d'insuline. La prise en charge du RFC est particulièrement difficile parce qu'elle nécessite un équilibre entre la glycémie et les besoins nutritionnels et pulmonaires complexes du RFC. Au cours de la dernière décennie, les thérapies hormonales – au-delà de l'insuline – ont gagné en importance en tant qu'outils potentiels pour améliorer les résultats.

Qu'est-ce que le diabète associé à la fibrose kystique?

Le pancréas du CF est progressivement détruit par la fibrose et l'infiltration graisseuse, ce qui nuit à la fonction exocrine et endocrine. La perte de cellules bêta réduit la production d'insuline, tandis que les cellules bêta résiduelles peuvent encore sécréter une certaine insuline, quoique de façon erratique. Cela crée un modèle unique d'intolérance au glucose : l'hyperglycémie postprandiale est fréquente, mais l'hyperglycémie à jeun n'apparaît que plus tard dans le cours de la maladie.

Le diagnostic de la DRC est souvent retardé parce que les tests de diabète standard peuvent être trompeurs. L'hémoglobine A1c tend à sous-estimer les taux moyens de glucose sanguin en raison de l'augmentation du renouvellement des globules rouges dans les FC, de sorte que le test de tolérance au glucose oral (OGTT) demeure la norme d'or. La Fondation de la fibrose kystique recommande le dépistage annuel de la DRC pour tous les patients de CF âgés de 10 ans et plus.

Les études montrent que les patients atteints de diabète ont un indice de masse corporelle (IMC) significativement plus bas, une fonction pulmonaire pire et une mortalité accrue comparativement aux patients atteints de diabète. Inversement, l'amélioration du contrôle glycémique dans le RCF est associée à un meilleur maintien du poids et à un ralentissement de la diminution de la fonction pulmonaire.

Rôle des thérapies hormonales dans la DRFC

Bien que l'insuline exogène demeure la pierre angulaire du traitement, un nombre croissant de recherches explore les agents hormonaux adjuvants qui peuvent offrir des avantages supplémentaires, tels que l'amélioration de la sécrétion d'insuline, la régulation de l'appétit et même des effets anti-inflammatoires potentiels. Ces thérapies ciblent l'axe de l'hormone de l'incrétine (GLP-1 et GIP) ainsi que d'autres voies métaboliques. L'objectif est d'atteindre un contrôle glycémique avec moins d'injections, un risque réduit d'hypoglycémie et une meilleure santé métabolique globale.

Insulinothérapie

L'insuline est la seule thérapie actuellement approuvée par la FDA spécifiquement pour la DFC, et elle est universellement recommandée pour tous les patients avec une DFC confirmée. La justification est simple : la DFC est caractérisée par une carence absolue ou relative en insuline, et le remplacement de l'insuline répond directement à cette carence. Cependant, la gestion de l'insuline dans la DFC est loin d'être simple.

Les analogues d'action rapide de l'insuline – tels que lispro, asparte et glulisine – sont le principal point d'appui de la couverture prandiale. Leur apparition rapide et leur courte durée imiteront l'épi d'insuline normale après l'alimentation, ce qui est particulièrement utile parce que les patients des FC ont souvent des repas plus grands et plus fréquents que la population générale. Les analogues d'action longue, comme l'insuline glargine ou le dégludec, fournissent une couverture basale et aident à stabiliser les taux de glucose du jour au lendemain et entre les repas.

Malgré son efficacité, l'insulinothérapie dans le CFRD comporte des risques, surtout l'hypoglycémie. Les patients des FC peuvent sauter les repas en raison de symptômes pulmonaires, ou ils peuvent avoir une absorption imprévisible de la nutrition orale, rendant les doses d'insuline difficiles à ajuster. De plus, la crainte d'hypoglycémie conduit souvent à une sous-dosion et à un mauvais contrôle glycémique.

Thérapies basées sur l'incrétine

Les hormones de l'incrétine, en particulier le peptide-1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique (GIP) dépendant du glucose, sont libérées de l'intestin après avoir mangé et stimulé la sécrétion d'insuline de façon dépendante du glucose.Cette propriété les rend attrayants pour le CFRD, où une fonction bêta-cellulaire peut rester, particulièrement au début de la maladie. Deux classes de médicaments à base d'incrétine sont à l'étude : Agonistes des récepteurs GLP-1 (p. ex., liraglutide, semaglutide) et inhibiteurs de la dipépidyl peptidase-4 (DPP-4) (p. ex., sitagliptine, saxagliptine).

Les agonistes des récepteurs GLP-1 ont montré des promesses dans de petites études et des séries de cas pour la CFRD. Ils améliorent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose, la vidange gastrique lente (qui peut être paradoxalement bénéfique dans les FC en réduisant l'hyperglycémie postprandiale) et peuvent favoriser la perte de poids. La perte de poids est généralement souhaitable dans le diabète de type 2, mais dans les FC, elle est une préoccupation majeure – la plupart des patients ont du mal à maintenir un IMC sain. Cependant, un dosage soigneux et une sélection de patients pourraient permettre aux agonistes GLP-1 d'améliorer le contrôle glycémique sans causer de perte de poids significative, surtout lorsqu'ils sont utilisés en association avec un soutien nutritionnel.

Les inhibiteurs du DPP-4 augmentent les niveaux de GLP-1 endogènes en ralentissant sa dégradation. Ce sont des agents oraux, ce qui est un avantage par rapport aux agonistes GLP-1 injectables. La sitagliptine a été étudiée dans un petit essai croisé chez des patients atteints d'une tolérance au glucose altérée, montrant une amélioration modeste du glucose postprandial avec un bon profil de sécurité.

Il est important de noter que ni les agonistes GLP-1 ni les inhibiteurs du DPP-4 ne sont actuellement approuvés par la FDA pour le CFRD. Leur utilisation est considérée comme non indiquée, et les cliniciens doivent évaluer les avantages potentiels par rapport aux risques – en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux et la possibilité d'aggraver la perte de poids.

Autres thérapies hormonales et non hormonales

Au-delà de l'insuline et des incrétines, plusieurs autres agents ont été étudiés dans le CFRD, bien que la base de données probantes soit limitée.

Les inhibiteurs de la SGLT2 (p. ex., la dapagliflozine, l'empagliflozine) agissent en augmentant l'excrétion urinaire de glucose indépendamment de l'insuline. Ils ont révolutionné la gestion du diabète de type 2, mais ils sont controversés dans le cadre du CFRD en raison du risque d'épuisement en volume et d'acidocétose chez les patients présentant une diminution de l'apport calorique ou une maladie aiguë.

Amylin analogues tels que le pramplintide lent vide gastrique et de réduire la sécrétion de glucagon postprandiale. Ils ne sont pas bien étudiés dans le CFRD et peuvent causer des nausées – un effet secondaire problématique dans une population qui lutte déjà avec l'appétit et la nutrition.

La metformine, pierre angulaire du diabète de type 2, n'est généralement pas recommandée pour le CFRD car elle peut causer une détresse gastro-intestinale et une acidose lactique, et son mécanisme (amélioration de la sensibilité à l'insuline) peut ne pas être aussi pertinent dans une maladie principalement causée par une déficience en insuline.

Les traitements hormonaux qui traitent de l'axe de la reproduction, comme l'hormone de croissance ou la testostérone, ont également été étudiés pour leurs effets métaboliques potentiels, mais les données sont trop rares pour en tirer des conclusions.

Impact des thérapies hormonales sur les résultats des patients

Le traitement de la DRCF n'a pas pour objectif ultime de réduire la glycémie, mais d'améliorer les résultats globaux des DFC : fonction pulmonaire, état nutritionnel, qualité de vie et survie.

Fonction pulmonaire

Les mécanismes sont multifactoriels : l'hyperglycémie nuit à la fonction neutrophile, augmente l'inflammation des voies respiratoires et favorise la croissance de bactéries pathogènes comme Pseudomonas aeruginosa. Des études ont montré que même des améliorations modestes de l'A1c (p. ex. une réduction de 1%) sont associées à un ralentissement cliniquement significatif de la baisse du VEMS1. Il a été démontré que la thérapie par insuline, en assurant un contrôle stable du glucose, stabilise ou améliore la fonction pulmonaire dans les cohortes observationnelles à long terme.

État nutritionnel

Le maintien d'un IMC sain est une pierre angulaire des soins aux FC. La DRFC va souvent de pair avec une perte de poids, en raison à la fois de l'état catabolique du diabète incontrôlé et de l'augmentation des besoins énergétiques des infections fréquentes. La thérapie à l'insuline favorise directement l'anabolisme, facilite l'absorption de glucose dans les cellules et favorise la synthèse des protéines.

Qualité de vie et survie

Les injections d'insuline, la surveillance du glucose et les ajustements alimentaires peuvent contribuer à la détresse émotionnelle et à l'épuisement des burn-out. Les thérapies hormonales qui offrent des régimes plus simples, comme les insulines combinées ou les agents oraux, pourraient améliorer l'adhésion et la qualité de vie. De plus, l'écart de survie entre les patients atteints ou non de diabète s'est réduit au cours des dernières décennies, en grande partie en raison d'une meilleure gestion des FC et des CFRD.

Malgré ces avantages, il reste encore beaucoup d'inconnus.Le moment optimal de l'initiation de l'insuline dans le CFRD reste débattu. Certains experts préconisent de commencer l'insuline dès que toute intolérance au glucose est détectée, même avant le diagnostic formel du diabète, dans une tentative de préserver la fonction bêta-cellulaire et de prévenir le cercle vicieux de la glucotoxicité. D'autres préfèrent attendre que l'hyperglycémie se poursuive.

Les thérapies émergentes et les orientations futures

Les patients qui ont reçu des soins de santé de la FC ont été radicalement modifiés par l'avènement de thérapies modulateurs du CFTR, comme l'exexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (Trikafta), qui corrigent le défaut sous-jacent de la protéine CFTR, ce qui entraîne des améliorations spectaculaires de la fonction pulmonaire, des niveaux de chlorure de sueur et de la qualité de vie pour de nombreux patients. Leur impact sur le CFRD est un sujet d'intense intérêt.

La transplantation de cellules îlotaires a été étudiée comme traitement pour la DRFC, mais elle se limite actuellement à de petites études expérimentales. Le défi est que le pancréas dans les FC est souvent fortement écarlate, rendant l'isolement des îlots difficile.

Une autre frontière est l'utilisation d'insuline inhalable . Comme les patients atteints de FC ont déjà des lésions pulmonaires, l'inhalation d'insuline en poudre peut sembler contre-intuitive. Cependant, une formulation d'inhalateur sous pression a été étudiée dans le CFRD et a montré un contrôle glycémique non infériorisé par rapport à l'insuline sous-cutanée, sans effets pulmonaires négatifs significatifs. La commodité de l'insuline inhalée pourrait améliorer l'adhésion, mais sa disponibilité est limitée depuis l'arrêt du produit original.

Les systèmes automatisés d'administration d'insuline (pompes à boucles fermées hybrides) progressent rapidement pour le diabète de type 1 et sont actuellement testés dans le cadre du CFRD. Des études pilotes préliminaires ont montré que ces systèmes peuvent améliorer le temps dans la gamme et réduire l'hypoglycémie avec une intervention minimale des utilisateurs.

Conclusion

Les traitements hormonaux demeurent au cœur de la gestion du diabète lié à la fibrose kystique, l'insuline étant la base de toutes les autres interventions. La compréhension de l'influence de ces traitements sur les CFRD – non seulement les niveaux de glucose, mais aussi la fonction pulmonaire, la nutrition et la qualité de vie – s'est considérablement approfondie. Les médicaments à base d'incrétine et d'autres stratégies hormonales émergentes offrent l'espoir de traitements plus précis qui réduisent le fardeau et maximisent les avantages.

Pour plus de détails sur la gestion des CFRD, les lecteurs peuvent consulter les lignes directrices de la Fondation de la fibrose cystique sur les CFRD. On peut trouver des résumés de recherche sur les thérapies à incrétine dans les CF sur PubMed, et des mises à jour sur les effets du modulateur du CFTR sur le métabolisme du glucose sont disponibles par l'intermédiaire du Centre national d'information sur la biotechnologie.