Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs du cotransporteur-2 de sodium-glucose (SGLT2) ont transformé le paysage thérapeutique de la prise en charge du T2D. Ces agents agissent en bloquant sélectivement la réabsorption du glucose dans le tube rénal proximale, favorisant ainsi la glucosirie et en réduisant la glycémie par un mécanisme indépendant de l'insuline. Bien que l'efficacité glycémique et la tolérance à court terme des inhibiteurs du SGLT2 soient bien établies, les résultats à long terme — qui s'étendent aux paramètres cardiovasculaires, rénaux et métaboliques — sont essentiels pour les cliniciens qui prennent des décisions de traitement pendant des années à des décennies.

Introduction aux inhibiteurs SGLT2

Dans des circonstances normales, le rein filtre environ 180 grammes de glucose par jour, les récepteurs SGLT2 dans les tubules convolutés proximaux responsables de la réabsorption de 90% de ce glucose. En inhibant ces transporteurs, les agents SGLT2 réduisent le seuil rénal du glucose, produisant une excrétion urinaire prolongée de 60 à 100 grammes par jour. Les membres approuvés de cette classe comprennent la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine, l'ertugliflozine, et d'autres, chacun présentant de légères différences pharmacocinétiques, mais des mécanismes de noyau similaires.

Mécanisme d'action et effets pléiotropiques

Au-delà du contrôle glycémique, les inhibiteurs de SGLT2 exercent une gamme d'effets pléotropes qui contribuent à leurs bienfaits à long terme, notamment la diurèse osmotique et la natriurèse entraînant une réduction du volume plasmatique, une amélioration de la rigidité artérielle par une réduction du stress oxydatif et des changements métaboliques vers l'utilisation des graisses par une augmentation de la production corporelle de cétones.

Contexte historique et étapes de l'essai

L'ère des essais de résultats des inhibiteurs de SGLT2 a débuté avec l'étude EMPA-REG OUTCOME (2015), qui a démontré une réduction relative de 38 % du risque de mortalité cardiovasculaire avec empagliflozine chez les patients atteints de T2D et de maladies cardiovasculaires établies. Cette étude a été suivie par le programme CANVAS (2017) pour la canagliflozine, l'essai DECLARE-TIMI 58 (2018) pour la dapagliflozine et l'essai VC VERTIS (2020) pour l'ertugliflozine.

Résultats cliniques à long terme

Les évaluations à long terme de ces essais, qui ont porté sur une période allant jusqu'à 5 à 6 ans de suivi, ont permis de dégager des résultats uniformes pour plusieurs paramètres : les principaux résultats d'intérêt comprennent les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HHF), les résultats composites rénaux et la mortalité toutes causes confondues.

Avantages cardiovasculaires

Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque de MACE à 3 points de 14 % (HR 0,86; IC à 95 % 0,74–0,99), en raison principalement d'une réduction de 38 % du nombre de décès cardiovasculaires. Ces avantages ont été observés tôt et ont été maintenus au cours du suivi médian de 3,1 ans. Il est important de noter que la réduction du HFH a été robuste, avec des réductions du risque d'environ 35 % dans l'ensemble des essais. L'étude DECLARE-TIMI 58, qui comprenait une cohorte de prévention primaire plus vaste, a montré que la dapagliflozine a réduit le nombre composite de décès HFH ou cardiovasculaires de 17 % (HR 0,83; IC à 95 % 0,73–0,95), bien que la réduction du MACE n'ait pas atteint une signification statistique dans la population globale parce que le bénéfice était concentré dans ceux ayant un infarctus du myocarde antérieur.

Par exemple, les chercheurs de l'EMPA-REG RECOME ont publié des données de suivi de 6 ans montrant que la réduction de la mortalité cardiovasculaire persistait avec une observation prolongée. De même, l'essai CREDENCE a évalué la canagliflozine chez des patients atteints d'une maladie rénale chronique (RCD) et a démontré une réduction de 20 % de la combinaison de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde ou d'AVC (HR 0,80; IC à 95 % 0,67–0,95) sur une période médiane de 2,62 ans.

Le mécanisme de protection cardiovasculaire semble impliquer des effets hémodynamiques et métaboliques indépendants de l'amélioration glycémique.La diurèse osmotique induite par les inhibiteurs de la SGLT2 réduit la précharge et la postcharge, tandis que le passage au métabolisme cétonique améliore l'efficacité du myocarde dans les coeurs défaillants, effet observé dans les populations diabétiques et non diabétiques d'insuffisance cardiaque.

Protection rénale

La protection rénale est sans doute l'un des résultats les plus significatifs à long terme associés aux inhibiteurs de SGLT2. La maladie rénale diabétique (DKD) demeure la principale cause de maladie rénale terminale (ESRD) dans le monde entier, et les interventions efficaces ont été limitées. L'essai CREDENCE, spécialement conçu pour évaluer les résultats rénaux, a démontré que la canagliflozine a réduit le composite de l'ESRD, en doublant de 30 % la créatinine sérique ou la mort rénale/cardiovasculaire (HR 0,70; IC à 95 % 0,59–0,82) chez les patients atteints de T2D et de CKD albuminurique (eGFR 30–<90 mL/min/1.73 m², UACR >]300 mg/g).

Les essais ultérieurs, y compris le DAPA-CKD (dapagliflozine dans la DKC avec ou sans T2D) et l'EMPA-KIDNEY (empagliflozine dans la DKC avec ou sans T2D), ont confirmé des effets rénoprotectifs robustes sur un spectre plus large de maladies rénales. Le DAPA-CKD a montré une réduction de 39 % du composite de la baisse prolongée de l'eGFR ≥50 %, de la DSE ou de la mort rénale/cardiovasculaire (HR 0,61; IC à 95 % 0,51–0,72) chez les patients présentant une EGFR 25–75 mL/min/1,73 m2 et de l'UACR 200–5000 mg/g. L'EMPA-KIDNEY, qui comprenait des patients présentant une EGFR aussi faible que 20 mL/min/1,73 m2, a montré une réduction de 28 % de la progression de la maladie rénale ou de la mort cardiovasculaire (HR 0,72; IC à 95 % 0,64–0,82).

Les bénéfices rénaux à long terme sont attribués à plusieurs mécanismes : réduction de la pression intraglomérulaire par la rétroaction tubuloglomérulaire, atténuation de l'hypoxie rénale par une amélioration de l'apport en oxygène/équilibre de la demande et suppression des voies de la fibrose telles que le TGF-β1 et les cytokines inflammatoires. Fait important, la trempe initiale dans l'eGFR (effet « hémodynamique ») observée au cours des premières semaines de traitement n'est pas révélatrice d'une véritable néphrotoxicité; elle reflète plutôt une diminution réversible de l'hyperfiltration, qui se traduit par une néphroprotection durable au fil des ans.

Mortalité et risque de décès

Dans le cadre de l'étude DECLARE-TIMI 58 et CANVAS, la mortalité toutes causes confondues a été inférieure au nombre de personnes, mais n'a pas atteint une signification statistique dans l'ensemble de la population; toutefois, les méta-analyses incluant tous les membres de la catégorie montrent une réduction constante de la mortalité toutes causes confondues d'environ 15 à 20 %. L'essai CRÉDENCE a révélé une réduction de 17 % de la mortalité toutes causes confondues (HR 0,83; IC 95 % 0,68 à 1,02), qui est tout juste inférieure à l'importance, mais tend à être favorisée.

Effets métaboliques et de poids

La perte de poids à long terme est observée de façon constante avec les inhibiteurs SGLT2. La réduction de poids moyenne varie de 2 à 4 kg et semble être maintenue pendant la durée du traitement, bien qu'un plateau se produise souvent après 6 à 12 mois. Cet effet est principalement dû à une perte calorique par glucosurie (environ 200 à 300 kcal/jour) mais implique également des changements de la dépense énergétique et éventuellement une diminution de l'appétit.

Profil de sécurité et effets nocifs sur l'utilisation à long terme

Les données d'innocuité à long terme issues d'essais ayant jusqu'à 6 ans de suivi, et d'études sur le monde réel ayant une exposition encore plus longue, ont permis de déterminer un profil de sécurité bien caractérisé. Les effets indésirables les plus courants sont liés au mécanisme d'action et comprennent un risque accru d'infections mycotiques génitales (p. ex., candidose vulvaginale, balanite), avec des taux d'incidence de 5 à 10 % et plus chez les femmes et les hommes non circoncis. Les infections urinaires (ITS) sont légèrement augmentées, surtout au cours des premiers mois, bien que le risque absolu soit modeste.

Cétocidose diabétique (DKA) dans T2D

Contrairement à la DKA classique, les taux de glucose dans le sang peuvent être <200 mg/dL, delaying diagnosis. The incidence rate is approximately 0.1–0.4 events per 100 patient-years in T2D, but risk factors include insulinopenia, acute illness, surgery, caloric restriction, and excessive alcohol consumption. The mechanism involves increased ketogenesis due to reduced glucose uptake by hepatocytes and increased glucagon-to-insulin ratio. Management requires immediate discontinuation of the SGLT2 inhibitor, aggressive intravenous fluids and dextrose, and insulin therapy. The FDA a émis une alerte de sécurité en 2020 mettant l'accent sur une sensibilisation accrue.

Risque d'amputation et fractures

Le programme CANVAS a signalé un risque accru d'amputations des membres inférieurs (principalement des orteils ou des métatarses) avec la canagliflozine (6,3 vs 3,4 pour 1000 patients-années), ce qui a entraîné un avertissement en boîte aux États-Unis pour la canagliflozine. Cependant, les essais ultérieurs avec la canagliflozine (CREDENCE) et d'autres inhibiteurs SGLT2 n'ont pas montré d'augmentation statistiquement significative, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'un effet dose- ou d'un effet spécifique à la population.

Considérations relatives à la fonction rénale

Comme il a été noté, une diminution réversible aiguë du RGGD (souvent de 3 à 5 mL/min/1,73 m2) est un effet de classe au cours des 2 à 4 premières semaines. Cela ne devrait pas entraîner l'arrêt du médicament à moins d'être accompagnée d'autres signes de blessure. Les essais à long terme ont démontré une préservation soutenue de la pente du RGDG, avec une différence de 0,5 à 1,5 mL/min/1,73 m2 par année en faveur des inhibiteurs SGLT2 par rapport au placebo.

Autres préoccupations à long terme en matière de sécurité

Les effets indésirables rares comprennent la gangrène Fournier (fasciite nécrosante du périnée), qui a été rapportée à une très faible incidence (0,08% dans les essais cliniques) et nécessite une intervention chirurgicale urgente. Pancréatite aiguë, réactions d'hypersensibilité et hépatotoxicité n'ont pas été significativement élevées dans les données à long terme. Dans l'ensemble, le rapport bénéfice-risque favorise fortement l'utilisation d'inhibiteurs SGLT2 chez les patients atteints de T2D qui présentent ou sont à haut risque d'une maladie cardiovasculaire et rénale, à condition que des conseils et une surveillance appropriés soient mis en place.

Efficacité comparée avec d'autres agents hypoglycémiants

Dans les méta-analyses en réseau, les inhibiteurs de SGLT2 sont généralement supérieurs aux inhibiteurs de DPP-4 pour les effets cardiovasculaires et rénaux, et leur efficacité peut être complémentaire aux inhibiteurs de GLP-1. La combinaison d'un inhibiteur de SGLT2 et d'un inhibiteur de GLP-1 offre des avantages additifs pour la réduction de la MACE et de la HHF, ainsi que pour la perte de poids, et est de plus en plus recommandée par les grandes lignes directrices (ADA, ESC, KDIGO). Il est important de noter que les inhibiteurs de SGLT2 présentent un avantage unique pour la réduction de la HHF par rapport aux inhibiteurs de GLP-1, qui présentent une réduction de la MACE plus prononcée mais des effets moins robustes sur l'insuffisance cardiaque.

Orientations futures de la recherche

Des recherches en cours sont en cours pour mieux comprendre les implications à long terme du traitement par les inhibiteurs de SGLT2. Plusieurs domaines clés font l'objet d'une étude active : le rôle des inhibiteurs de SGLT2 dans les maladies rénales précoces (prévention de l'albuminurie incidente), la combinaison de traitement avec des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) tels que la finérénone, et l'utilité clinique de ces agents dans les maladies rénales chroniques non diabétiques (déjà démontrées dans DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY, mais des données à long terme sur la survie rénale sont attendues).

Les essais tels que DEPICT (dapagliflozin) et inTandem (sotagliflozin) ont montré une amélioration du contrôle glycémique et une réduction des besoins en insuline, mais avec un risque accru de DKA. La sécurité à long terme dans le diabète de type 1 n'est toujours pas résolue et l'approbation réglementaire a été limitée. De plus, le potentiel des inhibiteurs de SGLT2 dans le traitement des maladies du foie gras non alcooliques (NAFLD) est étudié en fonction des bienfaits métaboliques, avec des essais précoces montrant une réduction de la teneur en graisse du foie.

Les études pharmacogénomiques peuvent identifier des variantes génétiques affectant l'expression du SGLT2 ou la manipulation rénale qui modulent les résultats. De plus, l'impact économique à long terme et les évaluations de la qualité de vie sont essentiels pour les décisions de politique de santé. À mesure que les versions génériques des inhibiteurs du SGLT2 deviennent disponibles, l'accès et la rentabilité seront des considérations majeures, en particulier dans les milieux à faible revenu où les complications diabétiques sont les plus fréquentes.

Résumé des recommandations à long terme

Les inhibiteurs de SGLT2 constituent la pierre angulaire du traitement à long terme chez les patients atteints de diabète de type 2 qui ont établi une maladie cardiovasculaire, des facteurs de risque multiples, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique. Leurs avantages à long terme sur la mort cardiovasculaire, la progression rénale et la mortalité toutes causes confondues sont robustes et de classe en classe, bien que la canagliflozine comporte un avertissement d'amputation spécifique qui justifie une prise de décision partagée minutieuse. L'initiation devrait envisager la fonction rénale initiale (FGGe ≥20–25 mL/min/1,73 m2 pour la plupart des agents), l'état du volume et les préférences des patients.