Table of Contents

Comprendre la transplantation cellulaire d'îlots pour le diabète de type 1

Le diabète de type 1 est un trouble auto-immun chronique caractérisé par la destruction des cellules bêta productrices d'insuline dans le pancréas, entraînant une carence en insuline et une hyperglycémie chronique.Les principales stratégies thérapeutiques actuelles pour le diabète cliniquement ouvert de type 1 – principalement l'administration d'insuline exogène combinée à la surveillance de la glycémie – ne permettent pas de réguler complètement l'insuline physiologique, ce qui entraîne souvent un contrôle glycémique insuffisant ou non optimal.

La transplantation de cellules îlotaires est apparue comme une voie prometteuse pour remplacer fonctionnellement la production endogène d'insuline et parvenir à une stabilité glycémique à long terme. Dans la transplantation d'îlots, les îlots (qui contiennent des cellules β et d'autres types de cellules) sont isolés des pancréas cadavériques donneurs et transplantés dans des personnes atteintes de diabète de type 1. Les îlots transplantés commencent alors à produire de l'insuline en réponse à la glycémie.

La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé la transplantation d'îlots de donneur décédés pour les adultes diabétiques de type 1 compliqués par des événements récurrents d'hypoglycémie sévère. La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé la transplantation d'îlots de donneur décédés comme première thérapie cellulaire (Lantidra; CellTrans, Inc.) pour les adultes diabétiques de type 1 qui ne peuvent pas approcher la cible HbA1c en raison des événements d'hypoglycémie sévère répétés en cours malgré une gestion et une éducation intensives du diabète.

Le suivi à long terme de l'essai multicentrique de phase 3 du Consortium de transplantation d'îlots cliniques de phase 3 de la transplantation îlotale, auquel ont participé 48 individus de cette population, a démontré la survie de la greffe d'îlots chez 84 % des receveurs, l'HbA1c étant maintenu à moins de 7,0% dans 77 % des cas et à 6,5 % dans 74 % des cas, l'absence d'événements d'hypoglycémie sévère chez plus de 90 % des patients et environ 50 % des patients ayant une insuline indépendante à un suivi médian de 6 ans.

Le défi critique : le rejet des immunes

Malgré le succès remarquable de la transplantation d'îlots, l'un des obstacles les plus importants à l'adoption généralisée demeure la réponse immunitaire de l'organisme aux cellules transplantées.Comme de telles transplantations se produisent dans le cadre allogénique, les receveurs ont besoin d'un traitement immunosuppresseur. Ce traitement adjuvant chronique et systémique peut conduire à la toxicité, à des risques accrus d'infection et de développement tumoral, et finalement à une baisse de la qualité de vie des patients.

Les médicaments nécessaires pour supprimer le rejet immunitaire des îlots doivent être maintenus pendant la durée de la transplantation, et ils comportent des risques importants. Leur utilisation augmente la sensibilité aux infections bactériennes et virales; peut causer la fatigue, la diminution de la fonction rénale, les plaies buccales et les problèmes gastro-intestinaux; et peut augmenter le risque à long terme de développer certains cancers.

La fonction rénale a diminué à un rythme plus élevé dans la cohorte de transplantation d'îlots comparativement aux soins standard, un effet probablement expliqué par l'exigence continue d'immunosuppression à base d'inhibiteur de calcineurine pour protéger le greffon d'îlots contre le rejet alloimmun et la récurrence auto-immune.

La nécessité d'une immunosuppression systémique demeure la principale barrière à la transplantation d'îlots pour les patients diabétiques de type 1. Ainsi, un objectif de recherche important est la réalisation de la « tolérance immunologique » pour les cellules transplantées, ce qui signifie que les médicaments immunosuppression ne seraient nécessaires que pour une courte période ou même pas du tout.

Quelles sont les technologies d'encapsulation?

La technologie de microencapsulation cellulaire consiste à immobiliser les cellules à l'intérieur d'une membrane semi-perméable polymérique. Elle permet la diffusion bidirectionnelle de molécules telles que l'afflux d'oxygène, de nutriments, de facteurs de croissance essentiels au métabolisme cellulaire et la diffusion extérieure de déchets et de protéines thérapeutiques. En même temps, la nature semi-perméable de la membrane empêche les cellules immunitaires et les anticorps de détruire les cellules encapsulées, les considérant comme des envahisseurs étrangers.

Dans une stratégie, appelée encapsulation, les îlots (y compris ceux provenant de donneurs ainsi que de cellules souches de cellules souches et d'organoïdes cultivés en laboratoire) sont enduits d'un matériau qui les protège contre les attaques du système immunitaire du receveur et favorise leur fonctionnement sain. Le principe fondamental derrière l'encapsulation est élégant dans sa simplicité : créer une barrière protectrice qui permet aux nutriments essentiels et à l'oxygène d'atteindre les cellules transplantées tout en empêchant les cellules immunitaires de les attaquer.

Un pancréas bioartificiel est défini comme une construction d'îlots pancréatiques basée sur l'encapsulation de cellules d'îlots à l'intérieur d'une membrane semi-perméable afin que les cellules puissent être protégées du système immunitaire de l'hôte pendant qu'elles sécrètent l'insuline pour réguler le sucre sanguin.

L'histoire de la technologie d'encapsulation remonte à plusieurs décennies. En 1964, l'idée d'encapsuler des cellules à l'intérieur de microcapsules membranenelles ultra minces en polymères a été proposée par Thomas Chang qui a introduit le terme «cellules artificielles» pour définir ce concept de bioencapsulation. Le système a été avancé par Lim et Sun, qui ont été les pionniers de la microencapsulation des îlots, créant le premier pancréas endocrinien bioartificiel.

Types de méthodes d'encapsulation

Deux approches principales d'encapsulation ont été largement étudiées : la microencapsulation et la nanoencapsulation. Chaque approche offre des avantages distincts et fait face à des défis uniques pour protéger les cellules d'îlots transplantés contre le rejet immunitaire tout en maintenant leur viabilité et leur fonction.

Microencapsulation

La microencapsulation désigne un système sphérique de taille allant d'environ des dizaines de microns à 1,5 mm. Cette approche consiste à enrober des cellules individuelles d'îlots ou de petits groupes d'îlots avec une fine couche de matériau biocompatible, créant généralement des capsules sphériques qui peuvent être implantées dans le corps du patient.

L'étude a démontré que lorsque ces îlots microencapsulés ont été implantés sur des rats diabétiques, les cellules sont restées viables et contrôlées sur le glucose pendant plusieurs semaines. Ce succès précoce dans les modèles animaux a démontré la faisabilité de l'approche de la microencapsulation et a déclenché des décennies de recherches ultérieures.

La microencapsulation à base d'alginate présente plusieurs avantages : elle est biocompatible, relativement peu coûteuse et peut être traitée dans des conditions légères qui ne nuisent pas aux cellules encapsulées. Le processus de gelation se produit rapidement lorsque la solution d'alginate entre en contact avec les ions calcium, ce qui permet d'encapsuler efficacement de nombreux îlots.

Les microsphères pour l'encapsulation des îlots ont permis de contrôler la glycémie à long terme dans les modèles de rongeurs du diabète; cependant, les humains transplantés avec des formulations microsphères équivalentes n'ont connu que la fonction transitoire de greffon d'îlots en raison d'une réponse vigoureuse du corps étranger, de la surcroissance fibrotique péricapsulaire et, chez les espèces bipédales verticales, de la sédimentation des microsphères dans la cavité péritonéale.

Pour relever ces défis, les chercheurs ont mis au point des formulations d'alginate modifiées chimiquement. En conjonction avec une technique de transplantation minimalement invasive dans la bursa omentalis de primates non humains, le dérivé d'alginate modifié chimiquement le plus prometteur (Z1-Y15) a protégé les îlots allogéniques viables et sensibles au glucose pendant 4 mois sans nécessiter d'immunosuppression.

La microencapsulation nécessite des procédés de fabrication plus complexes et individualisés, par opposition aux dispositifs de macroencapsulation qui peuvent être plus faciles à fabriquer, sont plus faciles à retrouver après l'implantation et sont plus favorables à la commercialisation. Malgré ces défis de fabrication, la microencapsulation demeure un domaine de recherche actif en raison de son potentiel d'immunoprotection sans avoir besoin de grands dispositifs implantables.

Macroencapsulation

La macroencapsulation adopte une approche différente en encaissant de nombreuses cellules d'îlots dans un appareil ou une capsule plus grand. Ces dispositifs consistent généralement en une chambre ou une poche qui contient plusieurs îlots, entourés d'une membrane semi-perméable. Les dispositifs de macroencapsulation offrent plusieurs avantages potentiels, y compris une récupération plus facile en cas de complications, des processus de fabrication plus simples et la capacité d'intégrer des caractéristiques supplémentaires telles que des générateurs d'oxygène ou des structures favorisant la vascularisation.

Le dispositif Theracyte est immunosolant et est composé d'une poche à deux membranes. La membrane externe a une taille de pores de 5 μm pour soutenir l'infiltration cellulaire et promouvoir l'angiogenèse dans tout le dispositif. La membrane intérieure a un diamètre de pores de 0,4 μm pour immunoisoler les îlots adjacents à la vascularisation. Cette conception à double membrane représente une approche novatrice pour équilibrer les besoins concurrents de protection immunitaire et de vascularisation adéquate.

ViaCyte a depuis développé un système appelé Encaptra, qui a une membrane unique immunoisolante pour protéger les cellules transplantées contre les interactions directes avec les cellules immunitaires, tout en permettant la transmission d'oxygène et de nutriments. Les cellules bêta dérivées des cellules souches encapsulées exercent un contrôle du glucose chez les patients diabétiques de type 1.

Plusieurs dispositifs ont été développés, dont TheraCyteTM de TheraCyte Inc., βAir de BetaO2 Technologies, le système de poche cellulaire de Sernova, PEC-Encap (VC-01) et PEC-Direct (VC-02) de ViaCyte (maintenant acquis par Vertex Pharmaceuticals). Chacun de ces dispositifs représente une approche unique pour résoudre les défis de l'encapsulation des îlots, avec des conceptions, des matériaux et des sites d'implantation différents.

Un autre dispositif de macroencapsulation utilisant la technologie de microfabrication est appelé le Nanogland. Il se compose d'une membrane externe avec des nanocanaux parallèles (3,6 à 40 nm) et des microcanaux perpendiculaires (20 à 60 microns) entourant les îlots. Les nanocanaux sont conçus pour fournir une immunoprotection et les microcanaux sont censés aider à l'engreffement. L'implantation sous-cutanée du Nanogland avec des îlots humains chez la souris a montré la survie des implants pendant plus de 120 jours.

Anderson et ses collègues ont signalé un dispositif d'encapsulation d'îlots qui transporte également un générateur d'oxygène à bord. Ce générateur est constitué d'une membrane échangeuse de protons qui peut diviser la vapeur d'eau (trouvée abondamment dans le corps) en hydrogène et en oxygène. L'hydrogène se diffuse inoffensifment, tandis que l'oxygène se jette dans une chambre de stockage qui alimente les cellules d'îlots à travers une membrane mince et perméable à l'oxygène. Ils ont montré que ces cellules d'îlots pancréatiques encapsulés pouvaient survivre dans le corps pendant au moins 90 jours.

Cependant, toutes les approches de macroencapsulation n'ont pas été couronnées de succès. VX-264, une thérapie îlotaire expérimentale encapsulée dans un dispositif de macroencapsulation breveté développé par Vertex, a terminé la phase 1/2 du dosage. Cependant, l'analyse n'a pas atteint son critère d'efficacité, ce qui a entraîné la fin de l'essai clinique.

Nanoencapsulation

Contrairement à d'autres méthodes d'encapsulation qui immobilisent les cellules ou les substances à encapsuler dans une matrice de gel de taille micron, les méthodes d'encapsulation nano sont généralement basées sur la formation de nanomembranes autour des cellules ou des organes. La nanoencapsulation est une technologie pour encapsuler les îlots par le revêtement conforme, en s'appuyant principalement sur l'utilisation d'une méthode de buse.

La taille des matériaux ainsi obtenus et l'épaisseur du film sont ajustées à la taille et à la morphologie des îlots individuels. Cette technologie donne lieu à des nanocapsules, pour lesquelles l'épaisseur de la membrane protectrice favorise la diffusion bidirectionnelle de l'oxygène, des nutriments et des métabolites. La nature ultra-fine des revêtements nanoencapsulation offre des avantages significatifs en termes de diffusion des nutriments et de l'oxygène par rapport aux couches microencapsulation plus épaisses.

La nanoencapsulation représente la pointe de la technologie d'encapsulation, en tirant parti des avancées de la nanotechnologie et de la science des matériaux pour créer des barrières protectrices qui ne sont que des nanomètres d'épaisseur. Cette approche minimise la distance de diffusion de l'oxygène et des nutriments tout en offrant une protection immunitaire efficace.

Différents matériaux et méthodes ont été explorés pour la nanoencapsulation, y compris l'assemblage couche par couche de polyélectrolytes, le dépôt de vapeur chimique et la polymérisation plasmatique. Chaque méthode offre différents avantages en termes d'uniformité du revêtement, de contrôle de l'épaisseur et de biocompatibilité. L'objectif est de créer un revêtement assez mince pour permettre une diffusion rapide de l'oxygène et des nutriments, mais assez robuste pour fournir une protection immunitaire efficace pendant de longues périodes.

Biomatériaux utilisés en encapsulation

Le choix du biomatériau est essentiel au succès de toute stratégie d'encapsulation. Le matériau idéal d'encapsulation doit répondre à plusieurs exigences exigeantes : il doit être biocompatible, mécaniquement stable, perméable à l'oxygène et aux nutriments, imperméable aux cellules immunitaires et aux anticorps, et résistant à la dégradation dans l'environnement de l'organisme.

Alginates alginés et modifiés

L'alginate demeure le matériau le plus étudié pour l'encapsulation des îlots en raison de sa biocompatibilité, de sa facilité de traitement et de sa capacité à former des gels dans des conditions légères. Cependant, les formulations standard d'alginate ont montré des limites dans les applications cliniques, en particulier en ce qui concerne les réponses du corps étranger et la surcroissance fibrotique, ce qui a mené à de vastes recherches sur les formulations d'alginate modifiées chimiquement visant à réduire ces effets indésirables.

Trois formulations d'alginate modifiées chimiquement et à modulation immunitaire ont entraîné une réduction de la réponse du corps étranger. La modification chimique Z1-Y15 module spécifiquement l'activation des macrophages en amont, ce qui, à son tour, réduit de façon significative le recrutement des myofibibiblastes : le principal facteur de la fibrose en aval.

Le développement d'alginate modifié par le triazole et d'autres formulations modifiées chimiquement démontre l'importance de comprendre les interactions moléculaires entre les biomatériaux et le système immunitaire. En ingénierie minutieuse des propriétés chimiques de l'alginate, les chercheurs peuvent moduler la réponse de l'hôte et réduire les réactions fibrotiques qui ont enflammé les tentatives d'encapsulation antérieures.

Matériaux à base de soie

Les protéines de soie traitées ont une faible antigénicité et provoquent rarement des réactions immunitaires lorsqu'elles sont implantées in vivo. La performance des îlots encapsulés dans les matériaux de soie a été significativement améliorée par la co-encapsulation avec la fibroine, une protéine présentant de fortes propriétés mécaniques et une faible immunogénicité. La co-encapsulation avec les cellules stromales mésenchymiques a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l'indice de stimulation et une co-encapsulation supplémentaire de fibroine a conduit à une amélioration de 4,4 fois, par rapport aux îlots encapsulés de soie pure.

Les matériaux à base de soie offrent des avantages uniques, notamment d'excellentes propriétés mécaniques, des taux de dégradation contrôlables et la possibilité d'être transformés en différentes formes, notamment des films, des hydrogels et des échafaudages poreux. L'origine naturelle des protéines de soie et leur longue utilisation dans les applications médicales fournissent une confiance supplémentaire dans leur profil de biocompatibilité et de sécurité.

Polymères synthétiques

En utilisant une peau nanofibre hautement poreuse et durable, réalisée par électrospinnage d'un encapsulation cellulaire thermoplastique biocompatible de qualité médicale, le silicone-polycarbonate-uréthane (TSPU) et un noyau d'hydrogel alginé, les chercheurs ont mis au point un dispositif implantable d'encapsulation cellulaire intégrée aux nanofibres (NICE) qui offre une meilleure biocompatibilité, sécurité et évolutivité pour la production à grande échelle, assurant la livraison et la protection sécuritaires des îlots de cellules souches xénogéniques.

Les polymères synthétiques offrent l'avantage d'un contrôle précis des propriétés des matériaux, y compris la résistance mécanique, la perméabilité et le taux de dégradation. Les techniques de fabrication avancées telles que l'électrospinning permettent la création de structures nanofibres avec une surface élevée et des pores contrôlés, optimisant l'équilibre entre protection immunitaire et transport des nutriments.

Avantages des technologies d'encapsulation

Les technologies d'encapsulation offrent plusieurs avantages convaincants qui en font une approche attrayante pour améliorer les résultats de la transplantation d'îlots.Ces avantages visent à combler bon nombre des limites clés qui ont empêché la transplantation d'îlots de devenir une option de traitement largement disponible pour le diabète de type 1.

Élimination de l'immunosuppression chronique

Les îlots encapsulés dotés d'une barrière adéquate pour les cellules immunitaires hôtes et les anticorps favoriseraient la transplantation d'îlots sans utiliser de médicaments immunosuppresseurs toxiques pour prévenir le rejet de la transplantation tout en s'attaquant à la pénurie d'îlots donneurs.

La capacité de protéger les îlots transplantés sans nécessiter de médicaments immunosuppresseurs à vie représente peut-être l'avantage le plus important de la technologie d'encapsulation. L'encapsulation cellulaire pourrait réduire la nécessité d'utiliser à long terme des médicaments immunosuppresseurs après une transplantation d'organe pour contrôler les effets secondaires.

En éliminant le besoin de médicaments immunosuppresseurs, la technologie d'encapsulation pourrait rendre la transplantation d'îlots appropriée pour une population beaucoup plus large de patients diabétiques de type 1, et pas seulement ceux qui souffrent de la maladie la plus grave et la plus difficile à gérer.

Survie et fonction étendues de l'îlot

La survie des xénogreffes de l'îlot, la diminution rapide de la glycémie et le contrôle glycémique à long terme pendant plus de 200 jours ont été réalisés sans immunosuppresseurs. Ces résultats démontrent que des systèmes d'encapsulation bien conçus peuvent soutenir la survie et le fonctionnement des îlots à long terme sans avoir besoin de médicaments immunosuppresseurs.

L'environnement protecteur créé par l'encapsulation peut potentiellement prolonger la durée de vie fonctionnelle des îlots transplantés au-delà de ce qui est possible avec l'immunosuppression seule. En protégeant les îlots contre les attaques immunitaires et en fournissant un microenvironnement stable, l'encapsulation peut aider à préserver la fonction des îlots sur de longues périodes, réduisant ou éliminant le besoin de transplantations répétées.

Utilisation de sources de cellules de remplacement

L'utilisation de la microencapsulation protégerait les cellules îlotaires contre le rejet immunitaire et permettrait l'utilisation de cellules animales ou de cellules productrices d'insuline génétiquement modifiées. L'encapsulation a été testée sur tous les îlots humains primaires, les îlots porcins et les îlots dérivés de cellules souches, et il est possible que ces technologies de plate-forme soient développées en fonction de différents types de cellules et applications de maladies.

L'un des avantages les plus excitants de la technologie d'encapsulation est son potentiel pour permettre l'utilisation de sources cellulaires alternatives au-delà des îlots cadavériques humains. La rareté des donneurs d'organes constitue une limite importante à ces procédures. En raison de ses limites actuelles, et parce que les îlots dérivés du cadavre sont en manque d'approvisionnement, la transplantation d'îlots n'est appropriée que pour un petit sous-ensemble de personnes atteintes de diabète de type 1.

L'encapsulation pourrait permettre l'utilisation d'îlots porcins, disponibles en quantités pratiquement illimitées et dont on a démontré le bon fonctionnement dans les études précliniques. Dans d'autres tentatives de réduction du rejet immunitaire après transplantation d'îlots xénogéniques, les îlots porcins peuvent être encapsulés dans une couche protectrice pour éviter la reconnaissance des cellules immunitaires.

De plus, la technologie de l'encapsulation pourrait faciliter l'utilisation d'îlots dérivés de cellules souches, qui représentent une autre source potentiellement illimitée de cellules productrices d'insuline. La recherche sur le remplacement de cellules bêta a porté sur le développement de solutions évolutives, telles que des îlots dérivés de cellules souches, combinées à une immunosuppression localisée.Les résultats préliminaires des essais cliniques en cours suggèrent que la transplantation de cellules souches dérivées de cellules souches peut rétablir systématiquement l'indépendance de l'insuline chez les patients immunosupprimés atteints de diabète de type 1, ce qui indique les progrès profonds réalisés dans la production d'un approvisionnement illimité et uniforme de cellules pour la transplantation.

Retraction et sécurité

Contrairement aux îlots dispersés de microcapsules ou aux îlots directement transplantés, les dispositifs de macrocapsulation peuvent être retirés chirurgicalement si nécessaire. Cette recapsulation fournit une caractéristique de sécurité importante, permettant une intervention si l'appareil échoue ou provoque des effets indésirables. Il a été démontré que les dispositifs conservent leur intégrité après avoir été récupérés et retransplantés chez de nouvelles souris immunocompétentes diabétiques.

Progrès cliniques et développements récents

Le domaine de la transplantation encapsulée des îlots a connu des progrès remarquables ces dernières années, plusieurs approches allant jusqu'aux essais cliniques et montrant des résultats prometteurs.Ces développements démontrent que la technologie d'encapsulation passe de la recherche en laboratoire à des applications cliniques réelles.

Islets de cellules souches dans les essais cliniques

En utilisant des cellules β-cellules dérivées de cellules souches plus matures, Vertex Pharmaceuticals a lancé un essai clinique de phase 1/2 (VX-880) en 2021, avec des cellules transplantées intraportalement dans le foie sous immunosuppression à dose complète. En juin 2024, 12 patients avaient reçu une dose; 11 patients sur 12 avaient une réduction marquée ou une indépendance complète de l'insuline, et tous avaient une HbA1c inférieure à 7,0% et un pourcentage de temps passé avec du glucose dans une fourchette cible supérieure à 70% lors d'une surveillance continue du glucose.

Ces résultats impressionnants avec VX-880 démontrent le potentiel des îlots dérivés des cellules souches pour rétablir l'indépendance de l'insuline et obtenir un excellent contrôle glycémique. Cependant, il est important de noter que ces essais nécessitent toujours une immunosuppression. La prochaine frontière est de combiner les îlots dérivés des cellules souches avec la technologie d'encapsulation pour éliminer le besoin de médicaments immunosuppresseurs.

Transplantation autologue de cellules souches d'îlots

Un essai clinique de phase I a évalué la faisabilité d'une transplantation autologue d'îlots pluripotents dérivés de cellules souches (îlots CiPSC) sous la gaine de rectus antérieure abdominale pour le traitement du diabète de type 1. Le patient a atteint une indépendance d'insuline soutenue à partir de 75 jours après la transplantation. La plage glycémique du patient dans le temps cible est passée d'une valeur initiale de 43,18 % à 96,21 % par mois après la transplantation, accompagnée d'une diminution de l'hémoglobine glycolée, indicateur de la glycémie systémique à long terme à un niveau non diabétique.

Par la suite, le patient a présenté un état de contrôle glycémique stable, avec une plage de glycémie dans le temps à plus de 98 % et une hémoglobine glycée à environ 5 %. Ce résultat remarquable démontre le potentiel des îlots autologues dérivés des cellules souches pour rétablir un contrôle normal du glucose. Bien que cet essai ait encore utilisé l'immunosuppression, l'utilisation de cellules autologues (tirées des tissus du patient) représente une étape importante vers la réduction du rejet immunitaire.

Essais de thérapie cellulaire encapsulée

En 2017, ViaCyte a mené un essai clinique de phase 1/2 (VC‐02) utilisant le système PEC‐Encap, qui encapsule les cellules endodermes pancréatiques dérivées de cellules souches pluripotentes. Bien que les premiers résultats de cet essai aient montré que les cellules encapsulées pouvaient survivre et produire du C-peptide (marqueur de la production d'insuline), l'essai a également révélé des défis liés à la vascularisation et aux réponses fibrotiques qui restreignaient l'efficacité de l'approche.

CRISPR Therapeutics (précédemment en collaboration avec ViaCyte) mène des essais cliniques de phase I pour le premier patient humain avec un endoderme pancréatique, expérimental, allogénique, génique, hypoimmune, dérivé des cellules souches, pour le diabète de type 1. Les cellules sont également encapsulées dans un dispositif à implanter chez des patients sans traitement immunosuppresseur.Cette approche combine plusieurs technologies de pointe – édition de gènes, différenciation des cellules souches et encapsulation – pour créer une solution complète aux défis de la transplantation d'îlots.

Extension de la transplantation d'îlots approuvée par la FDA

Le 25 novembre 2024, l'Université de l'Illinois Health de Chicago a lancé la thérapie LANTIDRA en partenariat avec CellTrans. Tout au long de 2024, CellTrans a engagé de vastes discussions avec les programmes régionaux et nationaux de transplantation d'îlots, en vue de lancer une mise en œuvre multicentrique d'ici 2025. LANTIDRA a été couverte par la plupart des assureurs privés aux États-Unis pour les patients atteints de diabète de type 1.

Bien que LANTIDRA représente une transplantation d'îlots non encapsulés nécessitant une immunosuppression, son approbation et son élargissement créent une infrastructure importante et une expérience clinique qui appuieront la traduction éventuelle de thérapies d'îlots encapsulées à une utilisation clinique généralisée.

Les défis liés aux technologies d'encapsulation

Malgré les promesses importantes de technologies d'encapsulation, plusieurs défis importants doivent être surmontés avant que ces approches puissent atteindre un succès clinique généralisé. Comprendre ces défis est essentiel pour apprécier la complexité de développer des systèmes d'encapsulation efficaces et le travail qui reste à faire.

Réponse du corps étranger et fibrose

La transplantation des capsules entraîne une réponse de l'hôte qui dépendra de plusieurs facteurs (par exemple, cellules, matériaux, site de transplantation, etc.). Peu après la transplantation dans les tissus, la réponse de l'hôte à la transplantation et le matériel peuvent consister en une réponse inflammatoire avec des vaisseaux sanguins voisins. Au fil du temps, la réponse inflammatoire se résoudrait idéalement sans fibrose et permettrait une croissance vasculaire adjacente à la capsule pour l'échange de nutriments et d'hormones. Cependant, les antigènes libérés de l'îlot peuvent contribuer au recrutement et à l'activation des cellules immunitaires.

La réponse du corps étranger représente l'un des obstacles les plus importants à une encapsulation réussie. Lorsque le corps reconnaît qu'un matériau implanté est étranger, il initie une cascade inflammatoire qui peut conduire à la formation d'une capsule fibrotique dense autour du dispositif ou des microcapsules implantés. Ce tissu fibrotique agit comme une barrière qui limite la diffusion de l'oxygène et des nutriments aux îlots encapsulés, pouvant entraîner une dysfonction îlotaire et la mort.

Les macrophages activés sont connus pour recruter des myofibroblastes, qui déposent des protéines de matrice extracellulaire (colagène I/III, laminine, fibrinogène) en association avec des macrophages pour former la matrice de restriction des nutriments.

La viabilité des îlots encapsulés dans les modèles animaux plus grands (primotes non humains, porcs, chiens) est plus difficile que celle des rongeurs en raison de la réponse immunitaire robuste qui provoque une fibrose accrue des dispositifs encapsulants qui nuisent à l'échange de nutriments.

Limites de diffusion de l'oxygène et des nutriments

L'hypoxie active le signal d'apoptose dans les cellules bêta, ce qui diminue la viabilité des îlots. De plus, la distance de diffusion effective du greffon d'îlot au vaisseau sanguin le plus proche est de 150 à 200 μm, mais le diamètre de la macrocapsule est supérieur à 1000 μm; cela provoque également un délai de réponse de l'insuline aux changements de la glycémie de l'hôte.

L'apport adéquat d'oxygène aux îlots encapsulés représente un défi critique. Les îlots sont des tissus hautement métaboliquement actifs qui nécessitent une quantité importante d'oxygène pour fonctionner correctement. Dans le pancréas indigène, les îlots sont richement vasculaires, les vaisseaux sanguins étant à proximité de chaque cellule des îlots.

La limitation de la diffusion de l'oxygène est particulièrement problématique pour les dispositifs de macroencapsulation, qui contiennent un grand nombre d'îlots dans une seule chambre. Les îlots au centre de l'appareil peuvent être loin des vaisseaux sanguins les plus proches, conduisant à des gradients d'oxygène à l'intérieur de l'appareil.

Diverses stratégies ont été explorées pour remédier à la limitation de l'oxygène, notamment l'intégration de systèmes générateurs d'oxygène, la promotion de la vascularisation autour de l'appareil et l'optimisation de la géométrie de l'appareil pour minimiser les distances de diffusion.

Biocompatibilité et optimisation des matériaux

La durabilité à long terme des biomatériaux in vivo devra être testée et optimisée de manière spécifique à l'application. Pour des fins de traduction, la production des matériaux/dispositifs d'encapsulation doit être conforme aux bonnes pratiques de fabrication et aux normes ISO normalement sous la réglementation des dispositifs médicaux.

Le développement de biomatériaux véritablement biocompatibles à long terme demeure un défi important. Les matériaux qui fonctionnent bien dans les études à court terme peuvent provoquer des effets indésirables lorsqu'ils sont implantés pendant des mois ou des années. La réponse de l'organisme aux matériaux implantés peut changer avec le temps, avec des réactions d'origine légère pouvant progresser vers une fibrose ou une dégradation du matériel plus sévère.

De plus, les exigences de fabrication et de contrôle de la qualité pour les matériaux d'encapsulation de qualité clinique sont strictes. Il existe de nombreux biomatériaux standard d'or utilisés pour encapsuler les îlots qui sont simples à produire en masse.

Sélection du site de transplantation

Le choix du site de transplantation a une incidence significative sur le succès de la transplantation encapsulée des îlots. Différents endroits anatomiques offrent différents avantages et inconvénients en termes de disponibilité de l'oxygène, facilité d'implantation, retrievabilité et réponses immunitaires hôtes. La cavité péritonéale a été largement étudiée en raison de son volume important et de sa facilité relative d'accès, mais les problèmes de sédimentation et d'agrippement des capsules ont été problématiques.

Les scores de surcroissance fibrotique péricapsulaire ont été encore réduits lorsque des sphères Z1-Y15 ont été transplantées dans le site de la bursa omentalis par rapport à l'espace intrapéritonéal général, ce qui peut indiquer une réduction de la fibrose matérielle en limitant les cliquetis de sphère. Les évaluations in vitro effectuées sur les îlots encapsulés Z1-Y15 récupérés indiquent que le tissu endocrinien engrafé fonctionnel, ce qui suggère en outre que le site de transplantation de la bursa omentalis (niveaux pO2 de 35,0 ± 3,2 mmHg) peut soutenir les îlots encapsulés si l'on n'a pas de surcroissance fibrotique pour assurer un échange nutritionnel libre.

Les autres sites de transplantation potentiels à l'étude comprennent les espaces sous-cutanés, l'omentum et même les emplacements intramusculaires. Chaque site présente des défis et des possibilités uniques, et l'identification de l'emplacement optimal pour la transplantation encapsulée des îlots demeure un domaine de recherche actif.

Défis liés à l'échelle et à la fabrication

La production de quantités suffisantes d'îlots encapsulés pour une utilisation clinique présente des défis de fabrication importants.Une transplantation typique d'îlots nécessite des centaines de milliers à des millions d'îlots, qui doivent tous être encapsulés avec une qualité constante.

Le contrôle de la qualité est particulièrement difficile pour les produits encapsulés d'îlots. Chaque lot doit être testé pour la viabilité, la fonction, l'intégrité des capsules, la stérilité et l'absence d'endotoxines. Le processus d'encapsulation lui-même peut stresser les îlots, potentiellement réduire leur viabilité et leur fonction.

Nouvelles stratégies pour surmonter les défis

Les chercheurs élaborent activement des stratégies novatrices pour relever les défis auxquels sont confrontées les technologies d'encapsulation.Ces approches émergentes tirent parti des progrès réalisés en sciences des matériaux, en bioingénierie, en immunologie et en biologie cellulaire pour créer des systèmes d'encapsulation plus efficaces.

Conception avancée de biomatériaux

D'après des études antérieures qui ont généralement utilisé une ou deux stratégies combinées pour protéger la fonction greffon d'îlots, un modèle hydrogel encapsulé multifonctionnel avec plusieurs fonctions est la voie à suivre pour le développement.

Les biomatériaux de la prochaine génération sont conçus avec de multiples propriétés fonctionnelles pour répondre simultanément à plusieurs défis. Ces matériaux multifonctionnels peuvent incorporer des agents anti-inflammatoires, des facteurs pro-angiogéniques ou des molécules immunomodulatrices pour façonner activement la réponse de l'hôte plutôt que de fournir simplement une barrière passive.

Les chercheurs explorent également des matériaux biomimétiques qui ressemblent plus étroitement à la matrice extracellulaire naturelle du pancréas. En intégrant des protéines spécifiques, des facteurs de croissance ou des caractéristiques structurelles dans le microenvironnement îlot indigène, ces matériaux visent à mieux soutenir la survie et la fonction des îlots.

Stratégies de co-encapsulation

Les cellules stromales mésenchymiques réduisent la réponse immunitaire en libérant des cytokines et des facteurs de croissance et peuvent également induire l'angiogenèse et la réparation des tissus endommagés. Les îlots coencapsulants avec des types de cellules de soutien représentent une stratégie prometteuse pour améliorer la survie et la fonction des îlots.

L'incorporation de composantes de matrice extracellulaire, de cellules endothéliales et de facteur de croissance endothéliale vasculaire dans le bio-ink peut rendre le modèle imprimé plus semblable à l'environnement vivant des cellules îlotaires, améliorant ainsi leur fonction biologique.Cette approche de création d'un microenvironnement plus complet au sein du dispositif d'encapsulation peut mieux soutenir la survie et la fonction des îlots à long terme.

Impression 3D et fabrication avancée

La technologie d'impression 3D peut atteindre un débit de fabrication rapide et maintenir une vitalité cellulaire élevée. Dans l'ensemble, l'impression 3D est considérée comme l'une des approches d'encapsulation les plus prometteuses car elle peut produire des dispositifs multicomposants cliniquement pertinents en un court laps de temps.

La bioimpression tridimensionnelle offre un contrôle sans précédent sur l'architecture et la composition des encapsulations. Cette technologie permet la création de structures complexes et multicouches avec des pores précis, des compositions de matériaux et des arrangements spatiaux de différents types de cellules. La bioimpression peut produire des dispositifs avec des géométries optimisées qui minimisent les distances de diffusion tout en maximisant la stabilité mécanique.

La capacité de prototyper et de tester rapidement différents modèles d'appareils en utilisant l'impression 3D accélère le processus de développement. Les chercheurs peuvent rapidement itérer par de multiples variantes de conception pour identifier des configurations optimales pour des applications spécifiques.

Combinaison avec l'édition de gènes

Cette approche est facilitée par les progrès des technologies de correction des gènes, comme CRISPR-Cas9, qui permettent d'altérer précisément les voies immunitaires pour diminuer l'immunogénicité des greffes. L'ingénierie hypoimmune peut redéfinir le paysage thérapeutique de la thérapie cellulaire, comme la transplantation d'îlots.

La combinaison de l'encapsulation et de l'édition génétique pour créer des îlots hypoimmunes représente une approche synergique puissante. Les îlots à immunogénicité réduite peuvent nécessiter une protection immunitaire moins robuste, permettant des barrières d'encapsulation plus minces qui permettent de mieux soutenir la diffusion de l'oxygène et des nutriments.

Les cellules îlots surexprimant PD-L1 ont fourni une homéostase de glucose sanguin soutenue, avec des niveaux de C-peptides humains corrélés avec le contrôle glycémique pendant plus de 50 jours. Les îlots techniques pour exprimer des molécules immunomodulatrices comme PD-L1 peuvent aider à créer un environnement immunosuppresseur local qui complète la barrière physique fournie par l'encapsulation.

Systèmes de livraison d'oxygène

Des approches novatrices visant à assurer un approvisionnement adéquat en oxygène sont en cours d'élaboration pour combler l'une des limites les plus critiques de l'encapsulation.

Certaines approches comportent des stratégies de prévascularisation, où le site d'implantation est préparé à l'avance pour favoriser la formation des vaisseaux sanguins avant l'implantation des îlots encapsulés, ce qui peut aider à assurer la mise en place d'un réseau vasculaire adéquat pour soutenir les îlots encapsulés dès l'implantation.

Approches immunomodulatoires

Les progrès plus récents dans la transplantation d'îlots proviennent de dispositifs d'encapsulation d'îlots, de plates-formes biomatériaux libérant des composés immunomodulateurs ou modifiés en surface avec des ligands régulateurs immunitaires, de l'ingénierie des îlots et de la co-transplantation avec des cellules accessoires.

Plutôt que de se fier uniquement à des barrières physiques, les systèmes d'encapsulation de la prochaine génération intègrent des stratégies immunomodulatrices actives, notamment la libération contrôlée de médicaments anti-inflammatoires, l'incorporation de molécules immunomodulatrices à la surface de la capsule ou l'ingénierie du matériau de la capsule lui-même pour avoir des propriétés immunomodulatrices.

Orientations futures et traduction clinique

Plusieurs stratégies ont été mises en place ou approchent d'une étude clinique, notamment des îlots d'isolation immunitaire, des sites d'implantation d'îlots d'implantation privilégiés par l'ingénierie, des îlots d'évacuation immunitaire et une tolérance immunitaire dans les îlots transplantés. Le domaine de la transplantation encapsulée des îlots se trouve à un moment passionnant, avec de multiples approches prometteuses qui progressent vers l'application clinique.

Voies réglementaires et approbation

La navigation du paysage réglementaire des produits encapsulés d'îlots présente des défis uniques : ces produits combinent des composants biologiques (les îlots) et des dispositifs médicaux (le système d'encapsulation), ce qui exige un examen attentif des exigences réglementaires pour les deux aspects.

Les auteurs discutent de l'importance de cette approbation et des étapes critiques nécessaires pour élargir l'accès des patients, comme l'augmentation de la production, l'intégration clinique, les cadres de remboursement, la surveillance après la commercialisation et les initiatives de sensibilisation des patients.

S'attaquer à la pénurie de donneurs

Le NIDDK appuie actuellement la recherche visant à caractériser et à générer de nouvelles sources de cellules productrices d'insuline et à éliminer le besoin de médicaments immunosuppresseurs. Pour aider à surmonter la pénurie d'îlots cadavériques, la recherche s'appuie sur une découverte historique soutenue par le NIDDK que les cellules progéniteurs pourraient être utilisées pour produire de grandes quantités de cellules similaires β en laboratoire.

Le développement de sources illimitées de cellules productrices d'insuline grâce à la technologie des cellules souches, combiné à l'encapsulation pour éliminer le besoin d'immunosuppression, pourrait enfin faire de la transplantation d'îlots une option de traitement largement disponible.

La combinaison d'îlots dérivés de cellules souches et de technologies avancées d'encapsulation représente peut-être la voie la plus prometteuse pour rendre la transplantation d'îlots accessible aux millions de personnes vivant avec le diabète de type 1 dans le monde. Cette approche s'attaque à la fois aux principales limitations de la transplantation d'îlots actuels : la pénurie d'îlots donneurs et le besoin d'immunosuppression chronique.

Approches médicales personnalisées

Les futures thérapies encapsulées à îlots peuvent intégrer des approches médicales personnalisées, adapter le traitement aux caractéristiques individuelles du patient, notamment en utilisant des îlots autologues dérivés de cellules souches pour éliminer les réponses immunitaires allogéniques, en personnalisation des dispositifs à base d'anatomie du patient ou en sélectionnant des matériaux spécifiques d'encapsulation à partir de profils immunitaires individuels.

L'utilisation de cellules souches pluripotentes induites par le patient pour générer des îlots autologues représente une possibilité passionnante. Bien que cette approche soit plus complexe et coûteuse que l'utilisation de cellules allogéniques, elle pourrait potentiellement éliminer le rejet alloimmun et autoimmun, surtout lorsqu'elle est combinée à des stratégies appropriées d'encapsulation et d'immunomoulation.

Élargir les applications au-delà du diabète de type 1

Les dispositifs de macroencapsulation ont été montrés pour être appliqués aux maladies cardiovasculaires et au traitement cellulaire CAR-T et ont montré des résultats prometteurs.Ces essais cliniques mettent en évidence les applications générales de ce traitement au-delà du diabète.

L'encapsulation pourrait permettre des thérapies cellulaires pour une large gamme de conditions, y compris d'autres troubles endocriniens, des maladies neurologiques, une insuffisance hépatique et un cancer. Les principes et les technologies à affiner pour l'encapsulation des îlots peuvent être adaptés pour protéger et fournir de nombreux types de cellules thérapeutiques.

Vision à long terme

Il faut faire davantage pour obtenir une meilleure immunoisolation des îlots sans entraver le transport nutritionnel et la distribution thérapeutique d'insuline dans une matrice d'encapsulation bien conçue qui ressemble au microenvironnement pancréatique natif. De plus, il faut davantage d'études d'efficacité dans les essais précliniques avec des modèles animaux plus grands, car les études in vitro et précliniques sur les rongeurs ne se traduisent souvent pas toujours par une réponse humaine.

En combinant l'expertise dans des disciplines allant du génie électrique à l'immunologie, les chercheurs peuvent commencer à relever les multiples défis qui sont impliqués dans la traduction de la thérapie cellulaire encapsulée du laboratoire à la clinique. Le succès futur exige une volonté de collaboration, de combiner les nouvelles technologies « d'appareils » avec les technologies « cellulaires » et de comprendre les limites de l'environnement biologique dans lequel la thérapie cellulaire humaine doit exister.

La vision ultime de la transplantation encapsulée des îlots est une procédure ponctuelle qui permet de rétablir à long terme, voire en permanence, le contrôle normal du glucose sans avoir besoin d'injections d'insuline ou de médicaments immunosuppresseurs. Bien que des défis importants subsistent, les progrès remarquables réalisés ces dernières années laissent supposer que cette vision est de plus en plus réalisable.

Conclusion

En fournissant une barrière protectrice qui protège les cellules îlotaires transplantées contre les attaques immunitaires tout en permettant le passage des nutriments, de l'oxygène et de l'insuline, l'encapsulation offre la possibilité d'éliminer le besoin d'immunosuppression chronique – l'un des principaux obstacles empêchant la transplantation d'îlots de devenir une option de traitement largement disponible.

Le domaine a fait des progrès remarquables depuis le début des travaux conceptuels de Thomas Chang dans les années 1960 jusqu'aux systèmes d'encapsulation sophistiqués d'aujourd'hui, qui intègrent des biomatériaux avancés, des cellules rediffusées par les gènes, des systèmes d'administration d'oxygène et des stratégies immunomodulatoires.

Des obstacles importants subsistent, notamment des réponses du corps étranger, la fibrose, les limites de diffusion de l'oxygène et la nécessité d'améliorer les matériaux biocompatibles. Cependant, les chercheurs développent activement des solutions novatrices à ces défis grâce à la conception avancée de biomatériaux, à l'impression 3D, aux stratégies de coencapsulation et aux approches combinées qui intègrent l'encapsulation à l'édition des gènes et à l'immunomodulation.

La convergence de multiples avancées technologiques – incluant des îlots dérivés de cellules souches, des systèmes d'encapsulation sophistiqués, des systèmes de correction des gènes et des procédés de fabrication avancés – crée des possibilités sans précédent de réaliser enfin le plein potentiel de transplantation d'îlots.

Alors que la recherche se poursuit et que les essais cliniques avancent, le rêve d'un remède fonctionnel pour le diabète de type 1 par transplantation d'îlots encapsulés devient de plus en plus tangible.

Pour plus d'information sur la recherche sur la transplantation d'îlots et le diabète, visitez Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales[, l'Association américaine du diabète, le JDRF[, Recherche sur la transplantation d'îlots de nature[ et Frontiers en immunologie pour les derniers développements dans ce domaine en évolution rapide.