Qu'est-ce que les inhibiteurs SGLT2?

Inhibiteurs du sodium et du glucose 2 (SGLT2) sont une classe de médicaments oraux approuvés principalement pour la prise en charge du diabète de type 2. Introduits en 2013 avec la canagliflozine, ces agents sont rapidement devenus une pierre angulaire des soins pour le diabète en raison de leur mécanisme unique et de leurs avantages cardiovasculaires et rénaux prouvés. Les inhibiteurs SGLT2 ciblent la protéine SGLT2, qui est responsable de la réabsorption de la majorité du glucose filtré dans le tubule proximal du rein. En inhibant ce transporteur, ces médicaments réduisent la réabsorption du glucose rénal, ce qui entraîne une augmentation de l'excrétion du glucose dans l'urine et une diminution subséquente de la glycémie.

La classe comprend plusieurs agents : la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine et l'ertugliflozine. Chacun possède des données pharmacocinétiques et cliniques légèrement différentes, mais tous partagent le mécanisme principal. Fait important, les bénéfices des inhibiteurs de SGLT2 vont au-delà du contrôle glycémique, y compris la perte de poids, la réduction de la pression artérielle et, plus particulièrement, la réduction des hospitalisations en insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale chronique.

Comment les inhibiteurs SGLT2 fonctionnent-ils?

Pour comprendre le mécanisme, il aide à apprécier la manipulation normale du glucose rénal. Les reins filtrent environ 180 grammes de glucose par jour. Dans des conditions normales, presque tout ce glucose est réabsorbé dans le tubule proximal via SGLT2 (situé dans le segment initial) et SGLT1 (situé dans le segment ultérieur). SGLT2 représente environ 90% de la réabsorption du glucose. En inhibant sélectivement SGLT2, ces médicaments réduisent la capacité réabsorptive, permettant le maintien du glucose dans le tubule et l'excrétion dans l'urine.

La diurèse osmotique induite par la glycosurie conduit également à une légère réduction de la pression artérielle, généralement systolique de 3 à 5 mmHg. De plus, les inhibiteurs SGLT2 semblent améliorer l'énergie cardiaque en déplaçant l'utilisation du substrat myocardique des acides gras vers les corps cétoniques, ce qui peut être plus efficace dans le cœur défaillant. Dans le rein, la réduction de la pression intraglomérulaire, médiée par la rétroaction tubuloglomérulaire, aide à ralentir la progression de l'albuminurie et à diminuer le taux de filtration glomérulaire estimé (GFR).

Mécanisme au-delà de l'excrétion de glucose

Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent l'inflammation et le stress oxydatif, améliorent la fonction endothéliale et diminuent l'activité du système nerveux sympathique. Ils réduisent également les taux d'acide urique sérique et réduisent l'adiposité, en particulier les graisses viscérales. Ces effets multiples expliquent pourquoi les bénéfices des inhibiteurs de SGLT2 dans l'insuffisance cardiaque et les maladies rénales chroniques se produisent même en l'absence de diabète.

Types et noms de marque des inhibiteurs SGLT2

Quatre inhibiteurs SGLT2 sont actuellement homologués aux États-Unis et en Europe, chacun ayant des indications et des doses spécifiques:

  • Canagliflozine (Invokana) – Dosé à 100 mg ou 300 mg une fois par jour. Approuvé pour le diabète de type 2 et pour réduire le risque d'insuffisance rénale terminale chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
  • Dapagliflozine (Farxiga) – Dose à 5 mg ou 10 mg une fois par jour. Approuvée pour le diabète de type 2, l'insuffisance cardiaque avec une fraction réduite d'éjection (avec ou sans diabète), et l'insuffisance rénale chronique avec albuminurie.
  • Empagliflozine (Jardiance) – Dose à 10 mg ou 25 mg une fois par jour. Approuvée pour le diabète de type 2, l'insuffisance cardiaque avec une fraction réduite d'éjection et pour réduire la mortalité cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires établies.
  • Ertugliflozine (Steglatro) – Dose à 5 mg ou 15 mg une fois par jour. Approuvée uniquement pour le diabète de type 2. Moins de données sur les résultats cardiovasculaires que les autres agents, mais c'est une option viable.

Tous les agents sont pris par voie orale, habituellement le matin avec ou sans nourriture. Des ajustements de dose peuvent être nécessaires pour une insuffisance hépatique ou lorsqu'ils sont utilisés avec certains médicaments en interaction. Il est important de noter que la canagliflozine a été associée à un risque plus élevé d'amputation des membres inférieurs, bien que le risque absolu soit faible et que le bénéfice du risque demeure favorable chez les patients appropriés.

Avantages des inhibiteurs SGLT2

Les avantages des inhibiteurs SGLT2 vont bien au-delà de la réduction de l'A1C. Voici les principaux avantages soutenus par les preuves cliniques :

Contrôle glycémique

En monothérapie, ils réduisent l'A1C d'environ 0,5 à 1,0 %. Lorsqu'ils sont ajoutés à la metformine, la réduction est additive. Parce que le mécanisme est insulinodépendant, ils sont efficaces même chez les patients présentant une déficience en insuline avancée, bien qu'ils soient moins efficaces à très faible taux de réponse au glucose. L'effet hypoglycémiant est durable au fil du temps.

Perte de poids

En excrétant 240-320 calories par jour dans l'urine, les inhibiteurs SGLT2 provoquent généralement une perte de poids de 2 à 4 kg sur six mois à un an. Cette perte de poids est modeste mais souvent soutenue. La perte est principalement la masse grasse, y compris la graisse viscérale. Cependant, il ya un risque de perte musculaire avec une utilisation prolongée, si bonne apport de protéines et l'exercice sont recommandés.

Réduction de la pression artérielle

La diurèse osmotique et la natriurèse légère conduisent à une réduction de 3 à 5 mmHg de la pression artérielle systolique, avec un effet plus faible sur la pression diastolique. Cet effet est indépendant de l'amélioration glycémique et est maintenu au fil du temps. Il n'y a pas d'augmentation significative de la fréquence cardiaque, suggérant un véritable bénéfice hémodynamique plutôt que d'une diminution du volume seul.

Avantages cardiovasculaires

L'essai EMPA-REG OUTCOME (2015) a montré que l'empagliflozine a réduit de 14 % le risque d'effets indésirables majeurs (MACE), de décès cardiovasculaires de 38 % et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35 % chez les patients diabétiques de type 2 et atteints de maladies cardiovasculaires. Le programme CANVAS (canagliflozine) et DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozine) ont confirmé des tendances similaires, la dapagliflozine ayant une réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Avantages rénaux

Dans l'essai CREDENCE (canagliflozine, 2019), le principal résultat composite de l'insuffisance rénale terminale, le doublement de la créatinine sérique ou la mort de causes rénales ou cardiovasculaires ont été réduits de 30 % chez les patients diabétiques de type 2 et atteints d'une maladie rénale chronique albuminurique. DAPA-CKD (dapagliflozine, 2020) a montré une réduction de 39 % du même composite chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique (avec ou sans diabète). L'effet est médié par une réduction de la pression intraglomérulaire, de l'albuminurie et de l'inflammation.

Y a-t-il des risques ou des effets secondaires?

Bien que les inhibiteurs de SGLT2 soient généralement bien tolérés, ils sont associés à des effets indésirables spécifiques qui nécessitent une attention particulière.

Effets indésirables fréquents

  • Infections urinaires (UTI) – La glucosurie crée un environnement favorable à la croissance bactérienne. L'augmentation de la prévalence est modeste; les symptômes doivent être gérés rapidement.
  • – Plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Le risque augmente de deux à trois fois. Une bonne hygiène et un traitement avec des antifongiques sont efficaces.
  • Avitillation et hypotension de volume – La diurèse osmotique peut entraîner une déshydratation, en particulier chez les patients âgés ou chez les diurétiques.
  • Polyurie et nocturie – Une miction accrue est attendue et peut perturber le sommeil.

Risques graves mais rares

  • L'acidocétose diabétique (DKA) – L'ADP (glycémie < 250 mg/dL) est une complication rare mais grave. Elle peut survenir chez les patients diabétiques de type 1 (pour lesquels les inhibiteurs SGLT2 ne sont pas approuvés) ou chez les patients diabétiques de type 2 pendant la maladie, la chirurgie ou la famine.
  • Fournier , gangrène – Fasciite nécrosante rare du périnée. Les cas signalés principalement chez les hommes. Les premiers signes comprennent douleur, sensibilité, érythème, ou gonflement dans la zone génitale. Une attention médicale immédiate est nécessaire.
  • Amputation des membres inférieurs[ – Un risque accru a été observé principalement avec la canagliflozine dans le programme CANVAS. Les facteurs de risque comprennent l'amputation préalable, les maladies vasculaires périphériques, la neuropathie et les ulcères du pied diabétique.
  • Atteinte rénale aiguë – Rare, mais pouvant survenir avec une forte diminution du volume. Éviter chez les patients présentant un très faible taux de FGG (moins de 30 mL/min/1,73 m2 pour la plupart des agents).

Il est essentiel de discuter de ces risques avec votre professionnel de la santé. De nombreux effets secondaires peuvent être atténués par une bonne éducation du patient, une surveillance et un ajustement posologique. Par exemple, conseiller aux patients de rester bien hydratés, pratiquer une bonne hygiène génitale et maintenir temporairement le médicament pendant les épisodes de maladie peut réduire le risque de DKA et d'épuisement du volume.

Qui ne devrait pas prendre d'inhibiteurs SGLT2?

Les contre-indications et les précautions doivent être soigneusement évaluées avant la prescription.

  • Diabète de type 1 – L'utilisation hors étiquette est découragée en raison du risque élevé de DKA. Seule la dapagliflozine a été étudiée dans le type 1 mais n'est pas approuvée aux États-Unis.
  • Insuffisance rénale sévère – La plupart des inhibiteurs de SGLT2 sont contre-indiqués lorsque le facteur de croissance de l'eGFR est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 (ou inférieur à 45 pour l'initiation de la canagliflozine).
  • Prégnance et allaitement[ – Données de sécurité insuffisantes.
  • Histoire des réactions d'hypersensibilité graves – Y compris l'anaphylaxie ou l'angioedème.
  • Infections intestinales graves récurrentes – Peut ne pas convenir sans une analyse des risques et des avantages minutieuse.
  • Patients à risque élevé pour la DKA – Comme ceux qui subissent une intervention chirurgicale majeure, un jeûne prolongé ou une maladie grave.

Avant de commencer, les fournisseurs de soins de santé doivent évaluer la fonction rénale, l'état du volume et la liste des médicaments. L'utilisation concomitante de diurétiques ou d'inhibiteurs/ARB d'ECA peut augmenter le risque d'hypotension et d'atteintes aiguës aux reins.

Interactions médicamenteuses et surveillance

Les inhibiteurs de SGLT2 ont peu d'interactions médicamenteuses, mais il faut faire preuve de prudence avec :

  • Diurétiques – Effet additif sur l'épuisement du volume. Surveiller la pression artérielle et les électrolytes.
  • Insuline ou insulino-sécrétagogues – Risque accru d'hypoglycémie. Envisagez de réduire la dose d'insuline ou de sulfonylurée de 10 à 20% lors de l'initiation d'un inhibiteur SGLT2.
  • Lithium – Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent diminuer les taux sériques de lithium; surveiller les concentrations de lithium.
  • antihypertenseurs – possible abaissement de la pression artérielle additive.

La surveillance en laboratoire doit inclure l'eGFR initial, la créatinine sérique et, pour la dapagliflozine et l'empagliflozine, le rapport albumine-créatinine urinaire. Une surveillance périodique de la fonction rénale, des électrolytes et des contrôles des pieds est recommandée. En raison de l'inhibition irréversible de SGLT2, l'effet médicamenteux persiste plusieurs jours après l'arrêt, de sorte que l'attente temporaire pour les procédures doit être planifiée avec un lavage de 3 à 4 jours.

Foire aux questions sur les inhibiteurs SGLT2

(Note : De nombreuses questions courantes ont été abordées ci-dessus. Voici des demandes de renseignements supplémentaires que les patients ont souvent.)

Les inhibiteurs de SGLT2 provoquent-ils une hypoglycémie?

En monothérapie, les inhibiteurs de SGLT2 présentent un faible risque d'hypoglycémie. Cependant, en association avec l'insuline ou les sulfonylurées, le risque augmente. Les fournisseurs réduisent souvent la dose de ces agents pour prévenir une baisse de sucre dans le sang.

Combien de temps faut-il pour que les inhibiteurs SGLT2 fonctionnent?

La plupart des patients voient une réduction de l'A1C dans les 4 à 6 semaines. Les bénéfices cardiovasculaires et rénaux surviennent sur des mois à des années, mais une réduction de l'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque peut être observée en quelques mois.

Puis-je prendre des inhibiteurs SGLT2 si j'ai une maladie rénale?

En fait, les inhibiteurs de SGLT2 sont recommandés pour ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique chez les patients atteints d'albuminurie. La dapagliflozine est approuvée pour la CKD quel que soit le diabète. Cependant, ils sont moins efficaces pour le contrôle glycémique à faible taux d'eGFR en raison de la réduction de l'excrétion urinaire du glucose.

Pourquoi dois-je arrêter les inhibiteurs SGLT2 avant l'opération ?

Pour réduire le risque d'acidocétose diabétique. Les lignes directrices professionnelles recommandent d'interrompre les inhibiteurs SGLT2 3-4 jours avant l'intervention volontaire ou pendant une maladie aiguë. Le médicament peut être repris une fois que le patient mange et boit normalement et que l'état clinique est stable.

Puis-je prendre des inhibiteurs SGLT2 avec d'autres médicaments contre le diabète?

Absolument. Ils sont souvent prescrits avec la metformine, les agonistes des récepteurs GLP-1 ou l'insuline. Le traitement combiné peut améliorer le contrôle glycémique et fournir des avantages additifs pour le poids et le risque cardiovasculaire.

Est-ce que je vais perdre du poids sur les inhibiteurs SGLT2?

La plupart des patients perdent un peu de poids, généralement de 2 à 4 kg sur la première année. La perte de poids est progressive et peut plateau. Il n'est pas aussi dramatique que la chirurgie bariatrique, mais il est soutenu aussi longtemps que le médicament est poursuivi.

Comment gérer l'augmentation de la soif et de l'urine?

Si la nocturie devient perturbatrice, envisagez de prendre le médicament plus tôt dans la journée. Si les symptômes sont sévères ou accompagnés de vertiges, discutez avec votre médecin.

Conclusion

Les inhibiteurs SGLT2 ont transformé la prise en charge du diabète de type 2 et sont maintenant reconnus pour leurs bienfaits cardiovasculaires et rénaux importants. Ils sont efficaces pour diminuer la glycémie, aider à perdre du poids, réduire la pression artérielle et, surtout, réduire le risque d'hospitalisation en insuffisance cardiaque et ralentir la progression des maladies rénales chroniques. Cependant, comme tous les médicaments, ils ne sont pas sans risques.

Les patients qui envisagent des inhibiteurs de SGLT2 devraient avoir une discussion approfondie avec leur fournisseur de soins de santé sur les effets secondaires potentiels, les contre-indications et l'importance de respecter les calendriers de surveillance.

Pour plus de renseignements, consulter les recommandations de la FDA sur les inhibiteurs de SGLT2, les normes de soins de l'Association américaine du diabète et l'essai DAPA-CKD[ pour les résultats rénaux.