Le facteur de croissance 21 des fibroblastes (FGF21) est apparu comme un régulateur central de l'homéostasie énergétique et de l'adaptation métabolique, captant un vif intérêt de la part des chercheurs et des cliniciens. Initialement identifié en 2000 comme membre de la famille des fibroblastes de la FGF21, le FGF21 se distinguait rapidement par ses effets puissants sur le métabolisme du glucose et des lipides. Contrairement aux FGF classiques qui fonctionnent comme des facteurs de paracrine locaux, le FGF21 se comporte comme une hormone endocrine, sécrétée principalement par le foie, les tissus adipeux et le muscle squelettique, et agit sur des organes éloignés pour coordonner les réponses métaboliques pendant le jeûne, l'alimentation et le stress.

Découverte et biologie de la FGF21

Le FGF21 appartient à la sous-famille endocrine des FGF, qui comprend le FGF19 et le FGF23. Il est encodé par le gène FGF21 sur le chromosome 19 chez l'homme. La protéine mature est composée de 181–209 acides aminés (dépendants de l'espèce) et se lie aux récepteurs du FGF (FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c) uniquement en présence du co-récepteur β-Klotho, une protéine transmembrane à passage unique qui limite l'action du FGF21 aux tissus exprimant à la fois le FGFR et le β-Klotho.

Dans le foie, l'activation du récepteur activé par le proliférateur peroxysome α (PPARα) et la privation d'acides aminés déclenchent la sécrétion de FGF21. Dans les tissus adipeux, l'exposition au froid et la signalisation β-adrénergique upregule FGF21 via PPARγ et la protéine liant les éléments de réponse cAMP. Ces mécanismes de régulation soulignent le rôle de FGF21 en tant qu'hormone sensible au stress qui orchestre le changement de combustible, la kétogenèse et la dépense d'énergie pendant les périodes de demande métabolique.

Circuler le FGF21 comme biomarqueur dans les maladies métaboliques

Par exemple, une étude séminale réalisée par Kharitonenkov et al. (2008) chez des souris transgéniques a d'abord indiqué que le FGF21 réduisait la glycémie et les triglycérides, et des études subséquentes chez l'homme ont confirmé que les concentrations plasmatiques de FGF21 sont positivement corrélées avec l'indice de masse corporelle (IMC), l'insuline à jeun et le modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline (HOMA-IR). Plus récemment, une méta-analyse de plus de 30 études a révélé que les concentrations sériques de FGF21 sont plus élevées chez les patients atteints de T2D que chez les personnes euglycémiques, et l'association persiste après ajustement pour l'âge et le sexe.

L'élévation paradoxale du FGF21 dans les maladies métaboliques suggère la présence de résistance au FGF21, un concept analogue à la résistance à l'insuline dans le T2D. À l'état résistant, les tissus cibles ne répondent pas pleinement au FGF21 malgré des niveaux élevés de circulation, ce qui entraîne une surproduction compensatoire.Les mécanismes sous-jacents à la résistance au FGF21 ne sont pas pleinement compris, mais peuvent impliquer une dérégulation du β-Klotho, une altération de la signalisation FGFR ou des défauts postrécepteurs.

FGF21 et la progression du diabète

Les modèles animaux ont montré que le traitement par FGF21 abaisse la glycémie chez les souris ob/ob, les souris db/db et les rongeurs nourris par régime alimentaire riche en graisses sans provoquer d'hypoglycémie. L'hormone favorise l'absorption du glucose dans les adipocytes par une régulation accrue du transporteur de glucose de type 1 (GLUT1) et améliore la sensibilité à l'insuline dans le foie et le muscle. De plus, FGF21 stimule la survie pancréatique des cellules β et la sécrétion d'insuline, comme le démontrent les études montrant une diminution de l'apoptose des cellules β et une amélioration de la fonction des îlots avec l'administration de FGF21. Ces effets sont médiés par des voies de signalisation impliquant une kinase extracellulaire à régulation du signal (ERK), Akt et AMP-activated protein kinase (AMPK).

Chez l'homme, des études cliniques ont cherché à exploiter ces avantages. Un essai de phase 1 d'un analogue FGF21 à action prolongée (PF-05231023) a révélé des améliorations dose-dépendantes des profils lipidiques et des réductions modestes de l'insuline à jeun, bien que les effets hypoglycémiants aient été moins prononcés que chez les rongeurs. Des analogues plus récents, comme l'efruxifermin (anciennement AMG 876 ou FGF21-Fc fusion), ont montré des promesses de réduction des graisses hépatiques et d'amélioration des marqueurs du métabolisme du glucose chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH), une affection étroitement liée à la T2D. Ces résultats mettent en évidence le rôle nuancé de FGF21 dans le diabète humain et la nécessité de stratégies thérapeutiques adaptées.

FGF21 et l'obésité: mécanismes et implications thérapeutiques

L'obésité est caractérisée par une inflammation chronique de faible grade, une résistance à l'insuline et une hormone altérée. Les taux de FGF21 circulant sont constamment élevés chez les personnes obèses, mais le degré d'élévation est souvent corrélé avec la gravité des anomalies métaboliques.

Au-delà de son rôle dans les tissus périphériques, le FGF21 agit au niveau central du cerveau pour réguler la dépense énergétique et l'apport alimentaire. Dans les modèles de rongeurs, l'administration centrale du FGF21 augmente la dépense énergétique par une sortie sympathique vers le tissu adipeux brun (BAT), un processus appelé thermogenèse. Le FGF21 induit également le brunissement du tissu adipeux blanc (WAT), la conversion des adipocytes blancs qui stockent de l'énergie en cellules beiges qui brûlent de l'énergie.

Dans le système nerveux central, le FGF21 réduit l'appétit et le comportement alimentaire récompensant.Une étude réalisée par Emanuelli et al. (2016) a démontré que le FGF21 déclenche une préférence pour les glucides par rapport à la consommation de matières grasses, suggérant un rôle dans la sélection des macronutriments.

Résistance au FGF21 : Puzzle des niveaux élevés avec une réponse diminuée

Des études sur des souris obèses (DIO) induites par le régime alimentaire ont montré une diminution de la phosphorylation stimulée par le FGF21 de l'ERK et une diminution de l'expression des gènes cibles tels que Egr1 et c-Fos dans les tissus adipeux, associée à des taux de protéines β-Klotho plus faibles. De même, chez l'homme, une étude de pince hyperinsulinémique-euglycémique a révélé que la perfusion de FGF21 n'a pas augmenté la sensibilité à l'insuline chez les sujets insulinés obèses, malgré l'augmentation de plusieurs fois des niveaux de FGF21. Ces observations indiquent un état de détérioration de la FGF21 signalant que la progression du syndrome métabolique peut être favorisée.

Les mécanismes potentiels de résistance au FGF21 comprennent:

  • Réglementation par β-Klotho dans les tissus cibles, réduisant l'activation des récepteurs.
  • Désensibilité du FGFR1c en raison de l'exposition chronique au ligand.
  • Défauts après récepteur[ impliquant des voies MAPK/ERK et PI3K/Akt altérées.
  • Inhibition de la concurrence[ à partir d'autres ligands du FGF ou liaison avec un facteur co-altéré.
  • Inflammation chronique médiée par le TNF-α et l'IL-6, qui peuvent supprimer la signalisation FGF21.

Les analogues résistants à la dégradation protéolytique ou possédant une affinité plus élevée des récepteurs peuvent surmonter certains aspects de la résistance. La combinaison de la FGF21 avec des agents qui restaurent l'expression β-Klotho, tels que les agonistes PPARγ ou la metformine, pourrait également améliorer l'efficacité.

Développement thérapeutique : FGF21 Analogues et agonistes récepteurs

Le potentiel thérapeutique de la FGF21 a été poursuivi par de multiples approches, notamment des variantes recombinantes de la FGF21, des protéines de fusion avec une demi-vie accrue et des agonistes à petites molécules du complexe β-Klotho-FGFR. Le développement précoce a été entravé par la courte demi-vie de la FGF21 indigène (environ 0,5 à 2 heures), attribuée au clivage protéolytique par des enzymes telles que la protéine d'activation des fibroblastes (FAP) et la néprilysine.

Efruxifermin

Dans l'essai de phase 2b BALANCED pour NASH, l'efruxifermin réduit significativement la teneur en graisse du foie, améliore la fibrose et réduit les triglycérides et le cholestérol LDL. Les paramètres secondaires comprenaient des améliorations de l'HOMA-IR et de l'insuline à jeun, ce qui suggère des effets favorables sur le métabolisme du glucose. Des événements indésirables, y compris des symptômes gastro-intestinaux légers et une augmentation de l'appétit, ont été rapportés, mais le profil de sécurité global était acceptable.

Pégozaferine

Dans l'essai de phase 2b d'ENLIVEN, la pegozafermin a atteint son principal critère d'amélioration histologique de la NASH, avec des réductions significatives de la graisse du foie et de la fibrose. De plus, le médicament a réduit le poids corporel d'environ 5 à 7 % dans les groupes traités et des améliorations ont été observées dans les paramètres du glucose.

BMS-986036

Les données de phase 2 ont montré une réduction de la graisse hépatique et une amélioration des triglycérides sériques chez les patients atteints de NASH. Cependant, les effets sur le contrôle glycémique ont été modestes, et le programme a été plus tard dépriorisé en faveur d'autres candidats. Néanmoins, ces essais valident collectivement FGF21 comme cible d'une maladie métabolique droguée.

Agonistes non peptidiques

Une autre stratégie consiste à utiliser des agonistes à petites molécules qui activent l'hétérodimère β-Klotho-FGFR1c. Bien qu'ils soient encore en phase préclinique, ces composés offrent les avantages de la biodisponibilité orale et de l'immunogénicité réduite par rapport aux produits biologiques. Les progrès de la biologie structurelle ont permis de concevoir des sondes sélectives qui imiteront la liaison FGF21.

Intégrer FGF21 dans la pratique clinique

Avant que les thérapies à base de FGF21 ne deviennent courantes, plusieurs défis doivent être relevés. Premièrement, l'hétérogénéité de la résistance au FGF21 chez les individus peut nécessiter des doses personnalisées ou des régimes combinés. Deuxièmement, le potentiel d'effets secondaires sur cible, comme la perte osseuse ou les événements cardiovasculaires, nécessite une surveillance attentive. Le FGF21 est connu pour inhiber la formation osseuse et stimuler la résorption osseuse chez les rongeurs, mais les données humaines sont limitées.

En second lieu, le rôle du FGF21 en tant que biomarqueur pourrait être traduit en tests cliniques de routine. Bien que les tests immunosorbants liés aux enzymes (ELISA) pour le FGF21 soient disponibles dans le commerce, la normalisation entre laboratoires fait défaut. L'établissement de plages de référence et la validation du FGF21 en tant que prédicteur des résultats métaboliques faciliteraient son inclusion dans les algorithmes de stratification des risques.

Troisièmement, les interventions de mode de vie comme l'exercice et la modification de l'alimentation peuvent moduler les niveaux de FGF21. L'exercice aigu, particulièrement l'entraînement à intervalles d'intensité élevée, augmente de façon transitoire la FGF21, tandis que l'entraînement chronique peut la réduire parallèlement à une amélioration de la santé métabolique.

Conclusion et perspectives d'avenir

La surveillance constante de la FGF21 élevée dans ces conditions, ainsi que la preuve de la résistance, ont stimulé le développement de nouveaux traitements visant à rétablir la sensibilité à la FGF21 ou à fournir une activité supraphysiologique à la FGF21. Les résultats prometteurs des essais de phase 2 d'analogues de la FGF21 dans le NASH, une maladie étroitement liée à l'obésité et au T2D, suggèrent que ces agents pourraient bientôt s'ajouter à l'armement existant pour la gestion des maladies métaboliques.

Les orientations futures de la recherche comprennent l'élucidation de la base moléculaire de la résistance au FGF21, l'identification des biomarqueurs pour prédire la réponse thérapeutique et l'exploration des approches combinatoires avec les agonistes des récepteurs GLP-1, les inhibiteurs SGLT2 ou la chirurgie bariatrique. De plus, le rôle du FGF21 dans le rythme circadien, le vieillissement et les tissus non métaboliques (par exemple, le cœur, les reins) commence à peine à être découvert.

  • Le FGF21 est une hormone endocrine qui régule le métabolisme du glucose et des lipides, la dépense énergétique et l'appétit.
  • Une augmentation de la FGF21 circulant dans le diabète et l'obésité suggère un état de résistance à la FGF21.
  • Les stratégies thérapeutiques comprennent des analogues FGF21 à longue durée d'action et des agonistes à petites molécules.
  • Les essais de phase 2/3 ont démontré une amélioration de la graisse hépatique, de la fibrose, des lipides et des marqueurs glycémiques.
  • Le FGF21 est à la fois un biomarqueur et un médicament cible pour les maladies métaboliques.