Présentation

Le diabète de type 2 est un trouble métabolique chronique qui augmente significativement le risque de maladies cardiovasculaires, la principale cause de morbidité et de mortalité dans cette population. Le contrôle glycémique efficace demeure la pierre angulaire de la gestion du diabète, mais le paysage thérapeutique a évolué au-delà de la baisse du glucose pour inclure des agents qui confèrent une protection cardiovasculaire et rénale directe. Les inhibiteurs du cotransporteur 2 (SGLT2) de sodium-glucose, y compris l'empagliflozine, la dapagliflozine, la canagliflozine et l'ertugliflozine, représentent une classe de médicaments qui ont démontré des avantages remarquables pour réduire les événements cardiovasculaires indésirables majeurs, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la progression des maladies rénales chroniques.

Cet article fournit un examen faisant autorité de l'impact des inhibiteurs SGLT2 sur les profils lipidiques, synthétise les données issues des grands essais cliniques, explore les mécanismes potentiels et offre des conseils pratiques aux cliniciens. Nous soulignons que si les inhibiteurs SGLT2 influencent certains paramètres lipidiques, leur bénéfice cardiovasculaires net demeure extrêmement positif et que tout changement lipidique modeste doit être interprété dans le contexte plus large des améliorations métaboliques.

Mécanisme d'action des inhibiteurs SGLT2

Les inhibiteurs de SGLT2 agissent en bloquant sélectivement le cotransporteur sodique-glucose 2 situé dans le tube concentrique proximale du rein. Dans des conditions normales, environ 90% du glucose filtré est réabsorbé via SGLT2, avec les 10% restants réabsorbés par SGLT1 dans le tube distal. En inhibant SGLT2, ces médicaments induisent la glucosiurie, réduisant ainsi les taux de glucose plasmatique de manière insulino-indépendante. La diurèse osmotique résultante entraîne également une légère réduction de la pression artérielle et du volume plasmatique. De plus, la perte d'énergie par excrétion urinaire du glucose favorise le déficit calorique, contribuant à la perte de poids – généralement de 2 à 3 kg sur plusieurs mois.

Changements au profil lipidique : preuves des essais cliniques majeurs

La relation entre les inhibiteurs de SGLT2 et les profils lipidiques a été signalée dans plusieurs grands essais de résultats cardiovasculaires, ainsi que dans des sous-études lipidiques spécifiques.

Lipoprotéine de faible densité Cholestérol (LDL-C)

L'un des changements les plus observés est une augmentation modeste de la LDL-C. Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME de l'empagliflozine, la LDL-C corrigée par placebo a augmenté d'environ 4 à 6 % par rapport à l'étude initiale après 12 semaines et est demeurée élevée tout au long de l'étude. De même, le programme CANVAS pour la canagliflozine a signalé une légère augmentation, mais statistiquement significative, de la LDL-C, généralement de 2 à 4 mg/dL. L'étude DECLARE-TIMI 58 de la dapagliflozine a montré une tendance comparable.

Lipoprotéine à haute densité Cholestérol (HDL-C)

Certaines études indiquent une légère augmentation du HDL-C, tandis que d'autres ne montrent aucun changement significatif. Une méta-analyse des essais contrôlés randomisés impliquant la dapagliflozine et la canagliflozine a indiqué une augmentation moyenne du HDL-C d'environ 2 à 3 % sur 24 à 52 semaines. La signification clinique de ce changement est incertaine, étant donné que l'augmentation du HDL-C n'a pas systématiquement été traduite en avantages cardiovasculaires dans d'autres essais cliniques (p. ex. avec les inhibiteurs de protéines de transfert de cholestérol ester).

Triglycérides

Dans l'essai CREDENCE de la canagliflozine chez les patients atteints d'une maladie rénale diabétique, les taux de triglycérides ont légèrement diminué de 5 à 10 % par rapport à l'inclusion. D'autres essais ont rapporté des réductions non significatives. Les mécanismes d'un effet potentiel de diminution de la triglycéride comprennent une amélioration du contrôle glycémique, une réduction de la stéatose hépatique et une régulation accrue de la lipolyse périphérique.

Cholestérol et apolipoprotéine B non HDL

Dans les essais sur les inhibiteurs de la SGLT2, le cholestérol non HDL a tendance à suivre avec la LDL-C, ce qui montre une légère augmentation. De même, l'apolipoprotéine B (apoB), mesure du nombre total de particules athégéniques, peut augmenter légèrement. Cela suggère que l'augmentation de la LDL-C n'est pas seulement due à des changements dans la composition des particules, mais reflète une augmentation de la concentration de particules LDL.

Mécanismes potentiels pour les changements de lipides induits par les inhibiteurs de la SGLT2

Les mécanismes sous-jacents expliquant pourquoi les inhibiteurs de SGLT2 augmentent la LDL-C ne sont pas pleinement compris, mais plusieurs hypothèses ont été proposées. L'une des théories dominantes est l'hémoconcentration — l'effet diurétique initial des inhibiteurs de SGLT2 réduit le volume plasmatique, qui pourrait concentrer les lipoprotéines circulantes, ce qui entraîne une augmentation apparente des niveaux de lipides.

Une autre hypothèse concerne l'altération du métabolisme lipidique secondaire à une amélioration du contrôle glycémique. Au fur et à mesure que la glycémie diminue, la sécrétion d'insuline peut diminuer (surtout lorsqu'elle est utilisée en association avec les sulfonylurées ou l'insuline), ce qui peut modifier l'utilisation du substrat vers les acides gras libres et les corps cétoniques.

Bien que la réduction du poids améliore généralement le profil lipidique (réduction des triglycérides et augmentation du HDL-C), le déficit calorique aigu et la mobilisation des graisses pourraient élever transitoirement le LDL-C. Les études à long terme avec perte de poids prolongée montrent généralement une normalisation, mais l'augmentation persistante du LDL-C dans les essais avec les inhibiteurs SGLT2 suggère que la perte de poids ne peut pas expliquer les résultats.

Des études chez l'animal indiquent que l'inhibition du SGLT2 peut augmenter l'absorption du cholestérol intestinal ou réduire l'expression hépatique des récepteurs LDL, mais les données humaines sont insuffisantes.

Prise en charge clinique: intégration de la surveillance des lipides dans le traitement des inhibiteurs SGLT2

Compte tenu de l'impact modeste des inhibiteurs de SGLT2 sur les profils lipidiques, une surveillance lipidique de routine est recommandée avant et après le début du traitement, conformément aux lignes directrices normalisées en matière de soins du diabète. Les normes de soins de l'American Diabetes Association (ADA) recommandent d'obtenir un panel lipidique de base au moment du diagnostic et périodiquement par la suite, avec une évaluation plus fréquente si les patients suivent un traitement hypolipidique ou présentent un risque élevé.

Chez la plupart des patients, l'augmentation observée de la LDL-C ne nécessite pas l'arrêt de l'inhibiteur de la SGLT2. Le bénéfice cardiovasculaire, y compris la réduction des hospitalisations en insuffisance cardiaque, la mort cardiovasculaire et la progression de la maladie rénale, est nettement supérieur au faible risque potentiel d'une augmentation de quelques mg/dL de la LDL-C. Toutefois, pour les patients présentant une hyperlipidémie préexistante ou ceux qui ne sont pas à l'objectif de la LDL-C, l'intensification du traitement hypolipidique (par exemple, ajustement de la dose de statine ou ajout d'ézétimibe, d'un inhibiteur de la PCSK9 ou d'un séquestre de l'acide biliaire) est approprié.

L'effet des inhibiteurs de SGLT2 sur les triglycérides, le HDL-C et le cholestérol non HDL est généralement favorable ou neutre. Chez les patients présentant une dyslipidémie diabétique caractérisée par des triglycérides élevés et un HDL-C faible, un inhibiteur de SGLT2 peut effectivement améliorer le profil lipidique.

Recommandations pratiques

  • Obtenez un panel lipidique à jeun à l'inclusion, incluant le cholestérol total, le LDL-C, le HDL-C, les triglycérides, le cholestérol non HDL et idéalement l'apolipoprotéine B si disponible.
  • Réévaluer les lipides dans les 3 à 6 mois suivant l'instauration du traitement par l'inhibiteur SGLT2, puis chaque année (ou plus souvent si l'on ajuste les médicaments hypoglycémiants).
  • Si la LDL-C augmente au-delà de la cible (p. ex., < 70 mg/dL pour un risque très élevé), envisager d'optimiser le traitement par statine, ajouter de l'ézétimibe ou discuter des options d'inhibiteur de PCSK9.
  • Ne pas interrompre un inhibiteur SGLT2 uniquement en raison d'une élévation légère de la LDL-C. Peser les bienfaits cardiovasculaires et rénaux robustes contre le changement lipidique modeste.
  • Conseiller les patients sur les modifications de mode de vie (diète, exercice, prise en charge du poids) qui peuvent améliorer encore plus les résultats glycémiques et lipidiques.

Évaluation des risques et avantages : résultats cardiovasculaires Préoccupations des lipides Trump

Les essais historiques EMPA-REG OUTCOME, CANVAS et DECLARE-TIMI 58 ont tous démontré des réductions statistiquement significatives du critère composite d'évaluation des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avec les inhibiteurs SGLT2 chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou à risque élevé. Dans EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit la mortalité cardiovasculaire de 38 %, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35 % et la mortalité toutes causes confondues de 32 %, malgré une légère augmentation de la LDL-C. Ces avantages ont été observés tôt et étaient constants entre les sous-groupes, y compris ceux qui présentaient une hyperlipidémie initiale ou ceux qui prenaient des statines.

De plus, les méta-analyses récentes combinant les données de ces essais confirment que les inhibiteurs de SGLT2 réduisent le risque de MACE d'environ 11 à 14 %, avec un effet plus prononcé sur l'insuffisance cardiaque et les résultats rénaux. L'augmentation de la LDL-C ne semble pas atténuer ces avantages, ce qui suggère que l'effet net sur le risque d'athérosclérose est neutre ou bénéfique par d'autres mécanismes (par exemple, effets anti-inflammatoires, stabilisation des plaques, amélioration de l'hémodynamique).

Les changements lipidiques sont une préoccupation secondaire et peuvent être gérés par des thérapies lipidiques à base de preuves. La combinaison d'un inhibiteur SGLT2 avec une statine (qui non seulement réduit la LDL-C mais a aussi des propriétés anti-inflammatoires et de stabilisation plaque) traite de façon exhaustive les risques liés au glucose et aux lipides.

Orientations futures de la recherche

Plusieurs questions restent sans réponse concernant les inhibiteurs SGLT2 et le métabolisme des lipides. Premièrement, l'impact à long terme de l'augmentation de la LDL-C sur la progression de l'athérosclérose, mesurée par des paramètres d'imagerie tels que l'épaisseur intima-média carotidienne ou le score de calcium coronaire, n'a pas été étudié de façon adéquate.

Deuxièmement, le rôle des inhibiteurs de SGLT2 chez les patients atteints de dyslipidémie génétique (p. ex. hypercholestérolémie familiale) est inconnu. Ces patients peuvent être plus vulnérables à des augmentations encore faibles de la LDL-C. Les données d'observation et les séries de cas seraient utiles.

Troisièmement, les nouveaux inhibiteurs SGLT2 ou formulations combinées (par exemple, avec la metformine ou les agonistes des récepteurs GLP-1) peuvent avoir des effets lipidiques différents. Par exemple, l'association d'un inhibiteur SGLT2 avec un agoniste des récepteurs GLP-1 a montré des avantages synergiques sur le poids, le contrôle glycémique et le risque cardiovasculaire, et certaines études suggèrent qu'elle peut également améliorer le profil lipidique plus favorablement qu'un seul inhibiteur SGLT2.

Enfin, l'effet des inhibiteurs de SGLT2 sur la lipoprotéine(a) — facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires — n'est pas encore clair.

La recherche sur les voies mécaniques qui entraînent des changements lipidiques éclairera également le développement d'agents de prochaine génération qui pourraient minimiser les perturbations lipidiques tout en préservant les bienfaits cardiovasculaires.

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 représentent une classe thérapeutique transformatrice pour les patients diabétiques de type 2, ce qui permet de réduire considérablement les événements cardiovasculaires et rénaux au-delà du contrôle glycémique. Leur effet sur les profils lipidiques est modeste, principalement une légère augmentation du cholestérol LDL-C et non HDL, avec des changements neutres ou légèrement favorables du HDL-C et des triglycérides.Ces altérations lipidiques ne diminuent pas les avantages cardiovasculaires globaux et peuvent être gérées efficacement avec des thérapies lipidiques concomitantes, en particulier des statines. Les cliniciens devraient surveiller les lipides régulièrement chez les patients diabétiques sous les inhibiteurs de SGLT2, mais ne devraient pas renoncer aux avantages prouvés de ces médicaments en raison de préoccupations liées aux changements lipidiques.

Références externes:

  1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozine, résultats cardiovasculaires et mortalité dans le diabète de type 2. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. PubMed
  2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozine et événements cardiovasculaires et rénaux dans le diabète de type 2. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. PubMed
  3. Les résultats de la recherche sur les maladies cardiovasculaires chez les diabétiques de type 2. N Engl J Med.2019;380(4):347-357. PubMed
  4. Association américaine du diabète. Normes de soins médicaux dans le diabète—2024. Diabètes Care. 2024;47(Supplément 1):S1-S312. ADA[
  5. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 mise à jour de: Gestion de l'hyperglycémie dans le diabète de type 2, 2018. Rapport de consensus de l'American Diabetes Association et de l'Association européenne pour l'étude du diabète. Diabètes Care. 2020;43(2):487-493. PubMed