Un examen plus approfondi du lien entre le diabète et la santé osseuse lié à la fibrose kystique

La fibrose kystique (CF) est un trouble génétique limitant la vie résultant de mutations dans le gène de la transmembranaire de la fibrose kystique. La protéine CFTR défectueuse ou absente perturbe le transport de chlorure et de bicarbonate sur les surfaces des cellules épithéliales, ce qui entraîne l'accumulation de mucus épais et tenaces dans les poumons, le pancréas, le foie, les intestins et les organes reproducteurs. Historiquement, la maladie pulmonaire progressive a dominé le tableau clinique et a entraîné la mortalité. Cependant, avec l'avènement de techniques de clairance des voies respiratoires plus efficaces, de régimes antibiotiques agressifs et de thérapies modulatrices de CFTR, la survie médiane prédite des personnes atteintes de mucoviscidose a augmenté de façon spectaculaire au cours de la cinquième décennie de vie.

Les troubles métaboliques de la DRC s'étendent bien au-delà de la dysrégulation du glucose.Les patients atteints de DRC sont exposés à un risque nettement élevé de complications du squelette, notamment une diminution de la densité minérale osseuse (DMO), de l'ostéoporose et des fractures de fragilité.Ces problèmes de santé osseuse aggravent le fardeau actuel des DRC en altérant la mécanique respiratoire, en limitant la mobilité et en diminuant la qualité de vie globale.

Comprendre le diabète associé à la fibrose kystique

La DRCFC est une forme distincte de diabète qui ne peut être classée de façon nette comme étant de type 1 ou de type 2. Sa physiopathologie est unique et reflète les dommages pancréatiques exocrins et endocriniens inhérents à la DCC. Le mécanisme principal est la destruction progressive des îlots pancréatiques dus à la fibrose, à l'infiltration de graisse et à l'inflammation chronique. Ce processus érode progressivement la population de cellules bêta productrices d'insuline, entraînant une carence relative ou absolue en sécrétion d'insuline.

La résistance à l'insuline joue également un rôle, même si elle est généralement moins prononcée que dans le diabète de type 2. Pendant les périodes de maladie aiguë, d'exacerbation pulmonaire ou d'inflammation systémique, d'hormones de contre-régulation comme le cortisol, l'hormone de croissance et les catécholamines, la résistance transitoire mais significative à l'insuline, démasquant le défaut sécrétoire sous-jacent à l'insuline, entraîne des épisodes d'hyperglycémie qui peuvent être intermittents au départ.

La FCRD est un test de dépistage autonome des FC en raison de la modification du renouvellement des globules rouges en raison de l'inflammation chronique, des déficits nutritionnels et de l'utilisation d'oxygène supplémentaire, qui peuvent tous faussement diminuer les valeurs de l'HbA1c. Les conséquences de la CFRD non traitée ou mal contrôlée sont graves : diminution accélérée de la fonction pulmonaire, détérioration de l'état nutritionnel, augmentation de la fréquence des exacerbations pulmonaires et mortalité élevée. Parmi les complications émergentes qui exigent l'attention, on peut citer les effets profonds de la FCRD sur le système squelettique.

Le lien entre la DRCFC et la santé des os

L'os est un tissu métaboliquement actif qui subit une remodelage continu tout au long de la vie. Le processus est étroitement régulé par l'équilibre entre la résorption osseuse médiée par l'ostéooclaste et la formation osseuse médiée par l'ostéoblastique. Chez les patients atteints de FC qui développent le diabète, une constellation de facteurs perturbe cet équilibre, ce qui entraîne une diminution de la masse osseuse maximale pendant l'adolescence et une perte osseuse accélérée à l'âge adulte.

Malabsorption des éléments nutritifs clés

L'insuffisance pancréatique exocrine est une caractéristique du CF, touchant plus de 85 % des individus. L'incapacité de sécréter des enzymes pancréatiques adéquates entraîne une grave malabsorption des graisses alimentaires, des protéines et, de façon critique, des vitamines solubles dans les graisses A, D, E et K. La carence en vitamine D est presque omniprésente dans la population du CF, avec des taux de prévalence allant de 60 % à 90 % selon la population étudiée et le seuil utilisé pour la définition. Les niveaux insuffisants en vitamine D réduisent l'absorption intestinale du calcium, provoquant une augmentation compensatoire de l'hormone parathyroïdienne (hyperparathyroïdie secondaire). L'hormone parathyroïdienne mobilise à son tour le calcium du réservoir squelettique en augmentant la résorption osseuse ostéoclastique, ce qui accélère la perte osseuse.

Inflammation chronique et cytokines pro-inflammatoires

Les concentrations circulantes de cytokines pro-inflammatoires, y compris les facteurs de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), interleukine-6 (IL-6) et interleukine-1β (IL-1β), sont chroniquement élevées. Ces cytokines agissent directement sur les cellules osseuses pour favoriser la résorption et la formation de suppression. Les cytokines TNF-α et IL-1β sont des stimulateurs puissants de différenciation et d'activation des ostéoclastes, tout en inhibant la fonction ostéoblaste et en favorisant l'apoptose des ostéoblastes. L'IL-6 augmente l'expression de l'activateur récepteur du facteur nucléaire kappa-B ligand (RANKL), la cytokine clé qui stimule l'ostéoblastique. L'arrivée de CFRD intensifie ce milieu pro-inflammatoire. L'hyperglycémie déclenche la formation non enzymatique de produits finis de glycomation avancés (AGEL), qui se lie à leur récepteur et entraîne une augmentation de la production de N-inflammatoires chez les patients atteints d'un cycle inflammatoire.

Perturbations hormonales

L'insuline est non seulement une hormone métabolique, mais elle a aussi des effets anabolisants importants sur les os. Elle stimule directement la prolifération des ostéoblastes, la différenciation et la synthèse du collagène de type I, la protéine structurale primaire des os. Dans le CFRD, la diminution progressive de la sécrétion d'insuline entraîne un état de carence relative en insuline au niveau des tissus osseux. Cela réduit le processus anabolique nécessaire pour maintenir la masse osseuse et réparer le microdommage. La situation est aggravée par la réduction des niveaux de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1). L'IGF-1 est synthétisé dans le foie en réponse à l'hormone de croissance, et sa production dépend fortement de l'état nutritionnel et de la signalisation de l'insuline.

L'ostérogénose chez les femmes et la testostérone chez les hommes exercent des effets protecteurs sur les os en inhibant l'activité de l'ostéoclaste et en favorisant la fonction ostéoblaste. La puberté retardée est une complication bien reconnue des FC, résultant des effets combinés de la malnutrition, de l'inflammation chronique et de la thérapie glucocorticoïde. L'hypogonadisme peut persister à l'âge adulte, de nombreuses femmes ayant une aménorrhée secondaire des FC et de nombreux hommes ayant un faible taux de testostérone. La DRFC peut également perturber l'axe hypothalamétique-pituitaire-gonadal, ce qui aggrave l'état de carence hormonale. L'effet net est un squelette qui manque d'influence protectrice à la fois de l'insuline, de l'IGF-1 et des stéroïdes sexuels, ce qui le rend vulnérable à une résorption non contrôlée et à une formation inadéquate.

Impact de l'utilisation de corticostéroïdes

Les glucocorticoïdes inhibent directement l'activité des os en inhibant la voie de signalisation de la bêta-caténine de Wnt, essentielle pour l'ostéoblastogenèse. Ils prolongent la durée de vie des ostéoclastes, ce qui favorise la résorption osseuse. Dans l'intestin, les glucocorticoïdes réduisent l'absorption du calcium et dans les reins, ils augmentent l'excrétion calcique, ce qui entraîne un équilibre calcique négatif net qui stimule davantage l'hyperparathyroïdie secondaire. Les glucocorticoïdes suppriment également la sécrétion des gonadotrophines (hormone lutéinisante et hormone folliculaire stimulante), ce qui entraîne une diminution de la production d'œstrogène et de testostérone. Les glucocorticoïdes suppriment également la formation de gonadotrophines (hormones de stimulation du calcium) et, chez les patients présentant une augmentation de la toxicité de l'exposition aux voies d'exposition aux voies d'exposition aux voies d'exposition aux voies d'exposition aux voies d'exposition aux voies d'exposition aux voies d'

Effets directs de l'hyperglycémie sur les cellules osseuses

Au-delà de ses effets systémiques, l'hyperglycémie exerce des effets toxiques directs sur les cellules osseuses. Les fortes concentrations extracellulaires de glucose altérent la différenciation des ostéoblastes en décrétant l'expression de Runx2 (facteur de transcription lié aux runts 2), un régulateur de transcription principal de l'ostéoblastogenèse. Le glucose favorise également l'apoptose des ostéoblastes matures par l'activation des caspases et l'induction du stress oxydatif. Dans le microenvironnement de la moelle osseuse, l'hyperglycémie déplace l'équilibre RANKL/ostéoprotégérine (OPG) en faveur de RANKL, favorisant ainsi la différenciation et l'activité des ostéoclastes. L'accumulation des AGE sur les fibres de collagène osseuse peut modifier les propriétés matérielles de la matrice osseuse, en augmentant sa fragilité et en réduisant sa capacité d'absorption de l'énergie avant fracturation.

Incidences cliniques : risque de fracture et ostéoporose dans les CFRD

Les fractures vertébrales sont particulièrement préoccupantes parce qu'elles sont souvent asymptomatiques et peuvent être non détectées, mais elles peuvent avoir des conséquences profondes pour la fonction pulmonaire. Les fractures de la colonne vertébrale thoracique causent la kyphose, réduisent le volume de cavité thoracique et nuisent à l'efficacité mécanique du diaphragme et des muscles de la paroi thoracique. Cela peut accélérer la diminution du volume expiratoire forcé dans une seconde (VFE1), indépendamment de la maladie des voies aériennes. Les fractures non verticales, en particulier des côtes et des extrémités, sont également plus fréquentes dans la DRFC et peuvent entraîner une immobilité prolongée, une activité physique réduite et une détérioration supplémentaire de la santé des os et des muscles.

La prévalence de l'ostéoporose (définie comme un score T de la DMO de -2,5 ou inférieur à la hanche ou à la colonne vertébrale) dans la population adulte des FC varie de 30 % à 50 % et la présence de DFC augmente cette prévalence de 15 à 20 points de pourcentage supplémentaires. Les études longitudinales indiquent que la DMO diminue plus rapidement chez les patients atteints de DFC que chez ceux atteints de DFC seul, et cette perte accélérée est évidente même après ajustement pour l' âge, le sexe, l' IMC et la fonction pulmonaire. Les facteurs de risque de la DFC comprennent une durée plus longue du diabète, une augmentation de l' HbA1c, une IMC inférieure, des antécédents d'utilisation de corticoïdes et une hypogonadisme.

L'évaluation en laboratoire devrait inclure le sérum 25-hydroxyvitamine D, calcium, phosphate, hormone parathyroïde et des marqueurs de renouvellement osseux tels que le procollagène sérique de type I N-terminal propeptide (P1NP) et le télopeptide C-terminal (CTX-1), bien que le rôle des marqueurs de renouvellement dans la prise de décisions cliniques pour les patients individuels demeure un sujet d'étude. L'intégration des résultats des OGTT annuels avec la surveillance de la santé osseuse est une stratégie pratique pour identifier les patients à risque plus tôt dans le cours de la maladie.

Stratégies de gestion globale pour la santé des os dans la DRFC

La gestion de la santé osseuse dans le cadre de la DRFC exige une approche multidisciplinaire coordonnée qui porte sur la nutrition, le contrôle glycémique, la pharmacothérapie, l'activité physique et la réduction des facteurs de risque iatrogènes. Aucune intervention ne suffit; il faut plutôt mettre en oeuvre simultanément un portefeuille de stratégies pour obtenir les meilleurs résultats.

Optimisation nutritionnelle

Les besoins en calcium sont d'environ 1 200 à 1 500 mg par jour, ce qui peut être difficile à satisfaire par le seul régime alimentaire, compte tenu de la prévalence de l'intolérance au lactose et de l'altération de la fonction gastro-intestinale dans les FC. Les suppléments de calcium doivent être utilisés au besoin, mais ils doivent être pris séparément des suppléments enzymatiques pancréatiques et des modulateurs CFTR pour éviter toute interférence avec l'absorption. En cas de déficience grave ou de malabsorption, un traitement par bolus à forte dose sous surveillance médicale peut être nécessaire.

Contrôle glycémique

La surveillance continue du glucose (GGM) est devenue un outil inestimable pour guider l'administration d'insuline et évaluer le temps dans l'intervalle. Des études ont montré que les patients atteints de DRFC traités par l'insuline ont de meilleurs résultats en matière de DMO comparativement à ceux atteints d'hyperglycémie non traitée, fournissant des preuves cliniques des effets de la gestion glycémique sur la protection osseuse. Le choix du régime d'insuline doit être individualisé, de nombreux patients nécessitant à la fois une insuline basale (p. ex., insuline glargine ou insuline dégludec) et une insuline prandiale (p. ex., insuline lispro ou insuline asparte) pour couvrir les repas et corriger l'hyperglycémie. La metformine est généralement évitée dans les FC en raison du risque d'acidose lactique chez les patients ayant une fonction hépatique altérée ou une hypoxémie.

Interventions pharmacologiques pour la densité osseuse

Lorsque la DMO est faible (T-score inférieur à -1.5) ou lorsqu'une fracture de fragilité est survenue, il faut envisager un traitement pharmacologique pour l'ostéoporose. Les bisphosphonates sont les agents les plus étudiés dans les FC. Il a été démontré que l'alendronate oral et l'acide zolédronique intraveineux augmentent la DMO chez les patients atteints de DMO, et bien que les données sur la réduction des fractures propres aux FC soient limitées, l'efficacité des bisphosphonates dans la réduction des fractures vertébrales et non-vertébrales dans d'autres formes d'ostéoporose est bien établie, avec des réductions de risque de 40 % à 50 %. Avant d'entreprendre un traitement par bisphosphonate, il est essentiel de corriger le déficit en vitamine D et de garantir une prise adéquate de calcium pour prévenir l'hypocalcémie.

Activité physique et chargement mécanique

L'exercice physique améliore également la sensibilité à l'insuline, réduit l'inflammation systémique et améliore la force musculaire, ce qui protège davantage contre les chutes et les fractures. Chez les patients atteints de maladies pulmonaires avancées, la tolérance à l'exercice peut être limitée et un programme sur mesure supervisé par un physiothérapeute est recommandé. Il faut aborder avec prudence les activités à impact élevé chez les patients atteints de faible DMO pour éviter de précipiter une fracture, mais le message global devrait être d'encourager à rester aussi actif physiquement que le permet la maladie pulmonaire sous-jacente.

Minimiser l'exposition aux corticoïdes

Lorsque des stéroïdes sont nécessaires pour des conditions telles que l'ABPA ou des exacerbations sévères, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pour une durée aussi courte que possible. Les corticoïdes inhalés, qui ont une biodisponibilité systémique minimale, sont préférés pour une inflammation chronique des voies respiratoires lorsque cela est possible. Pour les patients qui nécessitent des traitements répétés de stéroïdes systémiques, un traitement de protection osseuse par bisphosphonate doit être instauré tôt, et les suppléments de calcium et de vitamine D doivent être optimisés.

Orientations futures et possibilités de recherche

L'avènement des thérapies modulateurs du RCFC a révolutionné les soins des personnes atteintes de FC. Des agents tels que l'ivacaftor, le lumacaftor, le tezacaftor et la triple combinaison très efficace elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor corrigent le défaut protéique sous-jacent chez une proportion importante de patients. Des données préliminaires suggèrent que le traitement modulateur améliore la fonction endocrine pancréatique, ce qui améliore la sécrétion d'insuline et le contrôle glycémique chez certains patients atteints de DRFC. De plus, en réduisant l'inflammation systémique et en améliorant l'état nutritionnel, les modulateurs peuvent avoir des effets favorables en aval sur le métabolisme osseux.

La recherche sur les nouveaux biomarqueurs de la maladie osseuse dans les FC se poursuit. La sclérostine, une glycoprotéine sécrétée par les ostéocytes qui inhibe la voie de signalisation des Wnt et supprime la formation osseuse, est apparue comme une cible thérapeutique potentielle. Il a été démontré que les anticorps monoclonaux contre la sclérostine (p. ex. le romosozumab) augmentent la DMO et réduisent le risque de fracture dans l'ostéoporose postménopausique, et leur rôle dans la maladie osseuse liée aux FC est un domaine d'investigation active. L'axe intestinal-os, médié par le microbiome intestinal et son influence sur l'absorption des nutriments et la fonction immunitaire, est une autre frontière.

Pour une compréhension plus approfondie des mécanismes liant les FC à la maladie osseuse métabolique, les lecteurs sont invités à consulter les lignes directrices de la Fondation de la fibrose kystique pour la pratique clinique détaillée des recommandations fondées sur les preuves pour le dépistage et la gestion de la santé osseuse. La relation entre les médicaments contre le diabète et les résultats squelettiques est explorée en profondeur dans une revue publiée dans Ostéoporose International.

Conclusion

Le diabète lié à la fibrose kystique est bien plus qu'une complication métabolique des FC. C'est un puissant et indépendant moteur de la détérioration osseuse qui augmente de façon significative le risque de fractures de l'ostéoporose et de la fragilité dans une population déjà vulnérable au compromis squelettique. Les voies mécaniques reliant les CFRD à la maladie osseuse sont diverses et interconnectées, englobant la malabsorption de la vitamine D, du calcium et de la vitamine K; l'inflammation systémique chronique entraînée par les CF et l'hyperglycémie; les carences hormonales impliquant l'insuline, l'IGF-1 et les stéroïdes sexuels; les effets cataboliques de la corticostéroïde; et les effets toxiques directs de fortes concentrations de glucose sur les cellules formant des os.

Les cliniciens qui s'occupent de patients atteints de mucoviscidose doivent adopter une approche proactive et intégrée de la santé osseuse. Le dépistage annuel de la mucoviscidose par l'OGTT devrait commencer à l'âge de 10 ans et le dépistage de la densité osseuse par l'ACX devrait être amorcé au moment du diagnostic de la mucoviscidose, peu importe l'âge. L'état nutritionnel doit être optimisé avec du calcium, de la vitamine D, de la vitamine K et du magnésium adéquats. Le contrôle glycémique par l'insuline devrait être poursuivi de façon agressive afin de limiter les dommages directs et indirects aux os. Lorsque la mucoviscidose est faible ou qu'une fracture de fragilité est survenue, le traitement par bisphosphonate devrait être instauré.