Bien que la maladie soit principalement caractérisée par des défauts de sécrétion ou d'action d'insuline, on reconnaît de plus en plus qu'un état d'inflammation chronique de faible intensité sous-tend de nombreuses complications, dont les maladies cardiovasculaires, la néphropathie, la neuropathie et la rétinopathie. Ce milieu inflammatoire n'est pas seulement une conséquence de la dérangation métabolique; il contribue activement à la résistance à l'insuline et au dysfonctionnement des cellules bêta. Au cours des deux dernières décennies, la recherche a permis de mettre en lumière le rôle du système immunitaire inné dans ce processus, en accordant une attention particulière au système complémentaire, un réseau de protéines sériques qui orchestrent la surveillance immunitaire et l'inflammation.

Le système de compléments : un aperçu

Le système de complément est une partie très conservée de la réponse immunitaire innée, comprenant plus de 30 protéines solubles et liées à la membrane. Ces protéines sont synthétisées principalement dans le foie et circulent sous une forme inactive jusqu'à ce qu'elles soient déclenchées par des pathogènes, des cellules endommagées ou d'autres signaux de danger.

La voie classique est initiée par des complexes anticorps-antigènes ou par une liaison C1q directement aux surfaces pathogènes. La voie de la lectine est déclenchée par une lectine liant le mannose reconnaissant les patrons des glucides. La voie alternative est active de façon constitutive à un faible niveau et fournit une amplification. L'activation de C3 génère C3a et C3b; C3b opsonise les cibles, tandis que C3a agit comme une anaphylatoxine, recrute et active les cellules immunitaires. En aval, le clivage C5 produit C5a, une molécule pro-inflammatoire puissante, et C5b, qui initie la formation de MAC. La régulation est essentielle pour prévenir l'automutilation; plusieurs protéines régulatrices telles que le facteur H, le facteur I et le CD55 inhibent l'activation excessive.

Dans le contexte du diabète, le système de complément n'est pas seulement un spectateur. Les tissus adipeux, qui est élargi et dysfonctionnel dans le diabète de type 2 motivé par l'obésité, libère une variété de protéines de complément et de facteurs réglementaires. De plus, l'hyperglycémie peut directement modifier l'expression et l'activité des protéines par des mécanismes impliquant des produits finis de glycation avancés et le stress oxydatif.

Diabète et inflammation chronique

Le diabète de type 2 (T2D) est caractérisé par une résistance à l'insuline et une insuffisance bêta-cellulaire progressive, des conditions étroitement liées à l'inflammation chronique. Les tissus adipeux de personnes obèses montrent une infiltration accrue de macrophages et d'autres cellules immunitaires, créant un environnement pro-inflammatoire. Les cytokines telles que les facteurs de nécrose tumorale (TNF-α), l'interleukine-6 (IL-6) et les protéines chimio-attractantes monocytes1 (MCP-1) sont élevées dans la circulation et dans le tissu adipeux. Cet état inflammatoire nuit à la signalisation de l'insuline par la phosphorylation sérine des protéines substrataires des récepteurs de l'insuline, contribuant à la résistance systémique à l'insuline.

Le système de complément participe à ce milieu inflammatoire de plusieurs façons.Les produits d'activation complémentaires, en particulier C3a et C5a, favorisent la chimiotaxie et l'activation des cellules immunitaires, ce qui entraîne une libération accrue de cytokine. Complément interagit également avec le métabolisme lipidique : C3adesArg, également connu sous le nom de protéine stimulant l'acylation (ASP), stimule la synthèse et le stockage des triglycérides dans les adipocytes, liant le complément à l'accumulation lipidique et à l'obésité.

Preuves cliniques établissant des liens entre les composantes complémentaires et le diabète

De nombreuses études épidémiologiques ont révélé que les sujets diabétiques de type 2 présentaient des taux sériques de C3 et de C4 plus élevés que les témoins normoglycémiques. Une méta-analyse de 24 études a révélé que les taux de C3 étaient significativement élevés chez les patients atteints de T2D, avec une différence moyenne normalisée de 0,71. L'augmentation du risque de diabète dans les cohortes prospectives a également été associée à un risque accru de développer le diabète.

Chez les patients atteints de diabète, une élévation de la C3 et de la C4 a été associée à l'albuminurie, marqueur de néphropathie diabétique, et à une augmentation de l'épaisseur des intima-média carotides, un substitut de l'athérosclérose. Une étude menée auprès de 1 289 patients atteints de diabète de type 2 a révélé que les patients du quartile le plus élevé du sérum C3 présentaient un risque d'événements cardiovasculaires 1,8 fois plus élevé sur une période de 5 ans que ceux du quartile le plus bas, après ajustement pour tenir compte des facteurs de risque traditionnels.

C3 et ses implications métaboliques

Le C3 est la protéine complémentaire la plus abondante et se trouve à l'intersection de la défense immunitaire et de la régulation métabolique. Son clivage génère du C3a, qui est rapidement converti en C3adesArg (ASP) par la carboxypeptidase N. ASP est une molécule de type hormonal qui agit sur les adipocytes par l'intermédiaire du récepteur C5L2 pour améliorer l'absorption du glucose, l'estérification des acides gras et le stockage des triglycérides.

Au-delà de la PSA, d'autres fragments de C3 ont des effets pro-inflammatoires directs. C3a stimule la chimiotaxie des neutrophiles et des monocytes et favorise la libération d'histamine des mastocytes et des basophiles. C3b, le plus gros fragment, opsonise les cellules et les cible pour la phagocytose. Dans le contexte du diabète, une production accrue de C3 par le foie et les tissus adipeux conduit à un état d'activation prolongée du complément. Ceci est démontré par des niveaux élevés de C3a et de C5b‐9 soluble (CMA) dans la circulation des patients atteints de T2D. L'inflammation qui en résulte peut encore nuire à la signalisation de l'insuline et aggraver le dysfonctionnement métabolique.

Des recherches récentes ont également permis de déterminer les variations génétiques du gène C3 qui peuvent influer sur le risque de diabète. Les polymorphismes affectant l'expression ou la fonction du C3 pourraient moduler l'activité complémentaire et la réponse inflammatoire. Par exemple, une variante courante du gène C3 (rs2230199, conduisant à une substitution Arg102Gly) a été associée à des niveaux de C3 plus élevés et à un risque accru de dégénérescence maculaire liée à l'âge, mais son rôle dans le diabète est moins clair.

C4 et complications vasculaires

Comme le C3, il est synthétisé principalement dans le foie, mais aussi par les macrophages et autres types de cellules. Il existe deux isoformes majeures : le C4A et le C4B, avec des différences de spécificité de liaison. Dans la circulation, le C4 est présent comme précurseur inactif. À l'activation par les C1s, il est clivé en C4a et C4b; le C4b se lie ensuite à la surface cible et participe à la formation de la C3 convertiase (C4b2a). Des concentrations sériques élevées de C4 ont été rapportées dans le diabète de type 2, bien que l'association soit souvent plus faible que pour le C3.

Dans une étude de suivi menée sur trois ans, on a constaté que le C4 de base était un prédicteur indépendant de la progression vers la macroalbuminurie. Le mécanisme peut impliquer une déposition du C4 dans la membrane glomérulaire du sous-sol, contribuant à la formation de complexes immunitaires et à des lésions médiées par le complément. De plus, l'activation du C4 peut générer du C4a, une anaphylatoxine qui favorise la vasodilation et la perméabilité accrue, ce qui peut exacerber les fuites vasculaires dans la rétine et les gloméruli.

Dans la rétinopathie diabétique, l'activation du complément a été impliquée dans la pathogenèse des lésions microvasculaires.Les niveaux de C4d, un produit de dégradation indiquant une activation de C4, ont été trouvés élevés dans l'humour vitreux des patients atteints de rétinopathie diabétique proliférative. Ces résultats appuient un rôle de la voie classique/lectine dans la composante inflammatoire de la maladie oculaire diabétique.

Complément comme biomarqueur et cible thérapeutique

Les associations constantes entre les composants complémentaires et l'inflammation liée au diabète en font des candidats attrayants pour l'usage clinique. La mesure des sérums C3 et C4 est relativement peu coûteuse et largement disponible dans les laboratoires cliniques. L'incorporation de ces marqueurs dans des algorithmes de stratification des risques pourrait améliorer l'identification des personnes qui ont un fardeau inflammatoire accru et qui peuvent bénéficier d'interventions plus intensives de contrôle métabolique ou d'anti-inflammatoires.

Cependant, les défis demeurent.Les niveaux de complément sont influencés par les réponses en phase aiguë, les infections et les maladies auto-immunes, qui peuvent confondre l'interprétation. De plus, les gammes de référence varient selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. L'uniformisation des tests et un contexte clinique minutieux sont nécessaires avant une mise en oeuvre généralisée. Malgré ces limites, plusieurs études ont démontré que l'ajout de C3 aux modèles de risque traditionnels améliore la discrimination en ce qui concerne les résultats cardiovasculaires dans le diabète.

Sur le plan thérapeutique, l'inhibition du complément est une stratégie émergente dans les maladies inflammatoires. Eculizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le clivage C5, est approuvé pour l'hémoglobine nocturne paroxysmale et le syndrome hémolytique uréique atypique. Son utilisation dans les complications diabétiques est exploratoire mais a montré des promesses dans les modèles précliniques. Dans un modèle de souris de néphropathie diabétique, l'albuminurie réduite eculizumab, le dépôt du complément glomérulaire et l'expression inflammatoire cytokine.

Les protéines de type H ou les thérapies géniques qui augmentent l'expression du facteur H peuvent limiter l'activation du complément aberrant dans les reins et la rétine. De plus, il a été démontré que les interventions de mode de vie qui réduisent l'obésité et améliorent la santé métabolique diminuent les niveaux de C3. La perte de poids par la chirurgie bariatrique ou la modification de l'alimentation peut entraîner des réductions significatives du sérum C3 et des améliorations des marqueurs inflammatoires.

Malgré cette promesse, la traduction de biomarqueurs et de thérapies basés sur le complément en soins de routine contre le diabète nécessitera des essais cliniques plus vastes et une compréhension plus approfondie des mécanismes en cause. Le système de complément est complexe, avec des effets bénéfiques et néfastes dépendant du contexte.

Conclusion

La relation entre les composantes du complément sérique et l'inflammation liée au diabète est complexe et cliniquement pertinente.Les données démontrent systématiquement que les niveaux élevés de C3 et de C4 sont associés au diabète de type 2, à la résistance à l'insuline, à l'obésité et aux complications diabétiques.Ces protéines complémentaires ne reflètent pas seulement l'inflammation systémique; elles participent activement aux voies métaboliques, du métabolisme lipidique aux dommages endothéliaux. Ainsi, elles présentent deux possibilités : en tant que biomarqueurs pour la stratification des risques et en tant que cibles d'intervention thérapeutique.Bien que des défis subsistent – en particulier en termes de standardisation des tests et de risque d'immunosuppression – le corpus croissant de recherche suggère que le système complémentaire mérite une place aux côtés de marqueurs inflammatoires plus traditionnels dans l'étude et la gestion du diabète.