Comprendre l'inhibition de la canagliflozine et de la SGLT2

La canagliflozine appartient à la classe des inhibiteurs du cotransporteur 2 sodium-glucose (SGLT2), groupe d'agents antihyperglycémiques oraux approuvés pour la prise en charge du diabète de type 2. En bloquant sélectivement les protéines SGLT2 dans le tubule rénal proximal, le médicament réduit la réabsorption du glucose, entraînant une glycosurie et une diminution conséquente de la glycémie. Ce mécanisme induit également une diurèse osmotique légère, qui peut modifier l'équilibre électrolytique et minéral. La classe des inhibiteurs SGLT2 comprend la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine et l'ertugliflozine, avec chacune des différences subtiles dans la sélectivité, la pharmacocinétique et les profils d'effets indésirables.

Bien que la canagliflozine améliore efficacement le contrôle glycémique, favorise la perte de poids et réduit la pression artérielle, son profil de sécurité a été étroitement examiné.L'un des sujets de préoccupation est le risque d'effets nocifs sur la santé osseuse, y compris un risque accru de fracture et des effets négatifs sur la densité minérale osseuse (DMB).La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a mis à jour les renseignements sur la prescription de la canagliflozine en 2015 afin d'y inclure un avertissement sur un risque accru de fracture osseuse, basé sur les données du programme CANagliflozine cardioÉvaluationVasculaire (CANVAS).

Les preuves cliniques qui relient la Canagliflozine aux fractures osseuses

Plusieurs études cliniques et observations à grande échelle ont fourni des données sur la relation entre l'utilisation de la canagliflozine et l'incidence des fractures. Les données les plus importantes proviennent du programme CANVAS, qui a intégré deux essais soeurs, CANVAS et CANVAS-R, et a inclus plus de 10 000 patients diabétiques de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé.

Résultats du programme CANVAS

L'étude CANVAS a montré une augmentation statistiquement significative du risque de fractures, principalement dans les extrémités supérieure et inférieure, chez les patients traités par la canagliflozine par rapport au placebo. Le rapport de risque pour toutes les fractures était d'environ 1,26 (IC à 95 %, 1,01-1,57), avec un risque particulièrement plus élevé observé chez les patients plus âgés et ceux ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou d'altération de la fonction rénale.

Méta-analyses et études d'observation

Les méta-analyses ultérieures des essais contrôlés randomisés ont renforcé ces résultats. Une méta-analyse de 2022 menée auprès de plus de 30 000 participants a révélé une augmentation de 23 % du risque de fractures avec la canagliflozine par rapport au placebo ou à d'autres comparateurs actifs (rapport de risque 1,23, IC à 95 % 1,04-1,45). Par contre, des analyses similaires pour la dapagliflozine et l'empagliflozine n'ont pas montré de façon constante la même augmentation du risque.

Analyses des sous-groupes et facteurs de risque

Une analyse post-hoc du programme CANVAS présenté à la réunion de l'American Diabetes Association en 2019 a révélé que le risque était plus élevé au cours des 12 premiers mois de traitement, avec un rapport de risque de 1,36 (IC à 95 % 1,04-1,78). Ces résultats soulignent la nécessité d'une surveillance précoce et d'une stratification des risques.

Mécanismes proposés pour les effets sur la santé des os

Plusieurs voies biologiques ont été proposées pour expliquer le lien observé entre la canagliflozine et les effets osseux indésirables, qui impliquent des modifications du métabolisme minéral, de la régulation endocrinienne et des effets cellulaires directs sur le remodelage osseux.

Modification du métabolisme minéral

La canagliflozine augmente l'excrétion urinaire du glucose, du sodium et, dans une moindre mesure, du calcium et du magnésium. L'effet diurétique léger peut conduire à un équilibre calcique négatif au fil du temps, en particulier chez les personnes ayant une alimentation marginale ou une insuffisance en vitamine D. La perte chronique de calcium peut stimuler la sécrétion d'hormone parathyroïde (PTH) pour maintenir le calcium sérique, ce qui accélère la résorption osseuse.

Effets sur l'hormone parathyroïde et le facteur de croissance de fibroblaste 23

Le FGF23, produit principalement par les ostéocytes, dérégule la réabsorption du phosphate rénal et supprime la synthèse de 1,25-dihydroxyvitamine D, perturbant davantage l'homéostasie calcique-phosphate. Une étude transversale de patients diabétiques de type 2 a révélé que les concentrations sériques de la canagliflozine étaient significativement plus élevées que celles des autres médicaments antidiabétiques. Cette élévation de la FGF23 peut être en corrélation avec un risque accru de fracture, comme on l'a vu dans les populations de maladies rénales chroniques.

Variations des marqueurs de chiffre d'affaires des os

Les marqueurs de renouvellement des os (BTM) tels que le procollagène de type 1 N-terminal propeptide (P1NP) et le c-télopeptide du collagène de type 1 (CTX) donnent une idée du processus dynamique de remodelage osseux. Les données limitées des essais randomisés indiquent que la canagliflozine peut augmenter les marqueurs de résorption osseuse (CTX) sans augmentation compensatoire des marqueurs de formation (P1NP), ce qui suggère un découplage du processus de remodelage. Ce modèle imite celui de la perte osseuse induite par les glucocorticoïdes et est considéré comme un facteur de risque pour la diminution de la densité minérale osseuse.

Effets cellulaires directs sur les ostéoblastes et les ostéoclastes

Des études précliniques ont montré que la canagliflozine, mais non la dapagliflozine ou l'empagliflozine, inhibe la différenciation et la minéralisation des ostéoblastes à des concentrations cliniquement pertinentes. Cet effet peut être médié par une inhibition non ciblée de SGLT1 ou par des altérations de la signalisation intracellulaire de sodium et de calcium. De plus, certaines études animales ont signalé une augmentation de l'activité des ostéoclastes et de la porosité osseuse corticale chez les rats traités par la canagliflozine. Ces effets cellulaires directs expliquent de façon plausible le risque de fracture spécifique au médicament observé lors des essais cliniques.

Incidences cliniques pour les patients et les fournisseurs

Compte tenu des données disponibles, la décision de prescrire la canagliflozine doit inclure une évaluation minutieuse du risque pour la santé osseuse de chaque patient. Les patients présentant une ostéoporose préexistante, des antécédents de fractures à faible trauma ou un âge avancé sont à risque accru et peuvent nécessiter une surveillance supplémentaire ou des médicaments de rechange.

Stratification et surveillance des risques

Avant de commencer la canagliflozine, les cliniciens doivent évaluer le risque de fracture initial à l'aide d'outils validés comme l'outil d'évaluation du risque de fracture (FRAX). La mesure des taux de calcium sérique, de phosphate, de PTH et de 25-hydroxyvitamine D peut identifier des anomalies subcliniques qui pourraient prédisposer à la perte osseuse.

Interventions nutritionnelles et de style de vie

Pour les patients présentant une carence en vitamine D documentée, une supplémentation en dose plus élevée peut être nécessaire pour maintenir des concentrations sériques supérieures à 30 ng/mL. Des exercices de poids, une formation à la résistance et des activités d'équilibre devraient être encouragés pour préserver la masse osseuse et réduire le risque de chute. L'arrêt du tabagisme et la modération de la consommation d'alcool sont également essentiels, car ces facteurs nuisent indépendamment à la santé osseuse.

Considérations concernant le changement de médicaments

Si un patient présente une fracture pendant qu'il est atteint de canagliflozine ou développe une perte importante de densité osseuse, il peut être envisagé de passer à un autre inhibiteur SGLT2. Les données disponibles suggèrent que la dapagliflozine et l'empagliflozine ne présentent pas le même risque de fracture, bien que les données sur la sécurité osseuse à long terme soient encore limitées.

Populations particulières : personnes âgées et déficience rénale

Les données de CANVAS montrent que les patients âgés de 75 ans ou plus ont une incidence de fracture de 3,1% avec la canagliflozine versus 1,9% avec placebo. Chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 3b ou pire, le rapport risque-bénéfice devient encore plus complexe. Bien que la canagliflozine offre des avantages non protectifs dans l'essai CREDENCE, le risque de fracture dans ce sous-groupe nécessite une surveillance attentive.

Sécurité des os comparée aux inhibiteurs SGLT2

La divergence des résultats de sécurité osseuse chez les inhibiteurs de SGLT2 a attiré une attention considérable. Contrairement à la canagliflozine, l'étude EMPA-REG OUTCOME pour l'empagliflozine n'a pas signalé d'augmentation du risque de fracture. De même, l'étude DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine n'a pas révélé de différence significative dans l'incidence de fracture entre les groupes actif et placebo. Une méta-analyse de réseau publiée dans Diabètes, obésité et métabolisme (2023) indique que le rapport de probabilité pour les fractures n'est significativement plus élevé que pour la canagliflozine que pour le placebo (OR 1,29, IC à 95 % 1,08–1,54), alors que l'empagliflozine et la dapagliflozine présentent des rapports de probabilité proches de 1,0.

Ces différences peuvent découler de la variation de la sélectivité SGLT2, des effets non ciblés ou des propriétés pharmacocinétiques. La canagliflozine a une sélectivité plus faible pour SGLT2 par rapport à SGLT1 par rapport à d'autres agents, ce qui peut entraîner une perte gastro-intestinale plus importante de glucose et des conséquences métaboliques différentes.

Comparaisons entre les deux catégories de données

Plusieurs grandes études de bases de données sur les allégations ont comparé les taux de fractures entre les inhibiteurs SGLT2. Une étude de cohorte utilisant l'Optum Cluformaticity des États-Unis Data Mart a révélé que les utilisateurs de canagliflozine présentaient un risque de fractures de 30 % plus élevé que les utilisateurs de dapagliflozine (HR ajusté 1,30, IC 95% 1,05-1,61). Une autre analyse des registres nationaux danois n'a révélé aucune différence significative entre l'empagliflozine et la dapagliflozine, mais a relevé un faible risque accru de canagliflozine par rapport à l'empagliflozine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Recherche en cours et orientations futures

Plusieurs études en cours visent à élucider les effets osseux à long terme de la canagliflozine et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Le programme CANVAS continue de recueillir des données de suivi à long terme, et de nouveaux essais comme CREDENCE (axé sur les résultats rénaux) analysent également les paramètres osseux secondaires. Des études mécanistes utilisant la biopsie osseuse et des techniques d'imagerie avancées sont en cours pour évaluer les changements dans la microarchitecture et les propriétés matérielles.

Le développement d'inhibiteurs SGLT2 plus récents et de profils de sélectivité améliorés peut réduire le risque d'effets osseux indésirables. Entre-temps, les cliniciens peuvent consulter les lignes directrices actualisées de pratique clinique d'organismes tels que l'American Diabetes Association (ADA) et l'American Association of Clinical Endocrinology (AACE) pour des recommandations sur la sélection et le suivi des patients.

Approches thérapeutiques émergentes

Les chercheurs étudient actuellement si l'association de bisphosphonates ou de nosumab avec des agents de protection osseuse peut atténuer la perte osseuse induite par la canagliflozine. Par exemple, l'utilisation de bisphosphonates ou de denosumab chez les patients nécessitant de la canagliflozine et présentant un risque élevé de fracture est en cours d'étude.

Conclusion

La canagliflozine demeure une option thérapeutique précieuse pour le diabète de type 2, offrant des avantages qui dépassent le contrôle glycémique, y compris la protection cardiovasculaire et rénale. Cependant, les preuves qui la lient à un risque accru de fractures et d'effets indésirables sur la santé osseuse ne peuvent être ignorées.

Pour les professionnels de la santé, la principale solution consiste à effectuer une évaluation de la santé osseuse avant d'initier la canagliflozine, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants. Une surveillance régulière du calcium, de la vitamine D et de la PTH, ainsi que des interventions de style de vie et de prévention des chutes, devrait faire partie du plan de gestion.

Références externes: