Le lien entre la Dka et les effets secondaires de médicaments spécifiques au diabète

Le lien entre l'ACD et les effets secondaires de médicaments spécifiques au diabète

Au cours de la dernière décennie, de vastes essais cliniques et une surveillance post-commercialisation ont révélé un lien entre la DKA et les effets secondaires de certains médicaments antidiabétiques, notamment les inhibiteurs du cotransporteur 2 sodium-glucose (SGLT2), qui sont essentiels pour les cliniciens, les patients et les soignants afin de prévenir la morbidité et la mortalité. Cet article présente une étude complète et fondée sur des données probantes de la relation entre la DKA et les effets secondaires des médicaments, couvrant la physiopathologie, les risques spécifiques liés aux médicaments, les études cliniques, les stratégies de prévention et les protocoles de gestion.

Comprendre la DKA en profondeur

L'acidocétose diabétique est le résultat d'une carence absolue ou relative en insuline combinée à une augmentation des hormones de contre-régulation, y compris le glucagon, les catécholamines, le cortisol et l'hormone de croissance. Ce déséquilibre hormonal oblige l'organisme à passer du glucose aux graisses comme source d'énergie primaire.Les acides gras libres sont oxydés dans le foie pour produire des corps cétoniques – acétotate, bêta-hydroxybutyrate et acétone. Lorsque la production de cétones dépasse la capacité de l'organisme à les utiliser ou à les excréter, l'acidose métabolique se développe.

Les symptômes évoluent depuis la polyurie, la polydipsie et la perte de poids jusqu'à la nausée, les vomissements, la douleur abdominale, la respiration rapide profonde connue sous le nom de respiration Kussmaul, l'odeur fruitée de la respiration et l'état mental altéré. La DKA peut mettre la vie en danger si elle n'est pas reconnue et traitée rapidement avec des liquides intraveineuses, de l'insuline et un remplacement électrolytique.

DKA hypoglycémie: une considération particulière

L'un des développements les plus cliniquement pertinents est la reconnaissance de la DKA euglycémique (euDKA), où les taux de glucose dans le sang sont proches de la normale, inférieurs à 250 mg/dL, ou même inférieurs à 200 mg/dL. Ce phénomène est fortement associé aux inhibiteurs de SGLT2. Les patients ne peuvent pas présenter l'hyperglycémie attendue, ce qui entraîne un diagnostic retardé. EuDKA représente une proportion importante de cas de DKA associés à des inhibiteurs de SGLT2 et nécessite un indice de suspicion élevé. Les cliniciens doivent mesurer les cétones sériques ou le bêta-hydroxybutyrate chez tout patient sur ces médicaments qui présentent une acidose métabolique, quel que soit le taux de glucose.

Médicaments associés au diabète et risque de DKA

Plusieurs classes de médicaments pour le diabète présentent un risque reconnu de précipiter la DKA. Les plus importantes sont les inhibiteurs de la SGLT2, mais d'autres médicaments et les schémas de traitement contribuent également.

Inhibiteurs SGLT2: Mécanismes et effets secondaires

Les inhibiteurs de la SGLT2, y compris la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine et l'ertugliflozine, diminuent la glycémie en bloquant la réabsorption du glucose dans le tubule rénal proximale, favorisant la glycosurie. La diurèse osmotique qui en résulte peut entraîner une diminution du volume et des perturbations électrolytiques. Plus important encore, ces médicaments modifient le métabolisme du carburant de l'organisme de manière à augmenter la kétogenèse. En abaissant les taux plasmatiques de glucose et d'insuline tout en augmentant le glucagon, les inhibiteurs de la SGLT2 déplacent le foie vers l'oxydation des acides gras et la production de cétones.

Effets secondaires des inhibiteurs SGLT2 qui contribuent à la DKA

Les effets indésirables des inhibiteurs SGLT2 qui contribuent à la DKA comprennent:

Déshydratation – La glycosurie induit une diurèse osmotique, qui peut conduire à une contraction intravasculaire du volume et à une diminution de la clairance rénale des cétones. L'appauvrissement du volume stimule également les hormones contre-régulation qui favorisent davantage la kétogenèse.
Les déséquilibres électriques[ – Les pertes de sodium, de potassium et de magnésium peuvent perturber l'homéostasie à base d'acide et nuire à la capacité du rein à excréter des charges acides.
Production accrue de cétones[ – Directement par des changements hormonaux qui favorisent la cétogenèse hépatique, y compris une augmentation du rapport glucagon-insuline.
Infections génitourinaires – Bien que ne causant pas directement la DKA, les infections peuvent stresser le corps et précipiter la DKA par la libération d'hormones de stress et de cytokines.
Suppression réduite du glucagon – Certaines études suggèrent que les inhibiteurs SGLT2 émoussent la suppression normale du glucagon par le glucose, perpétuant la cétose même lorsque les taux de glucose sont normaux.
Réabsorption accrue de la cétone rénale – Il est prouvé que les inhibiteurs de la SGLT2 peuvent augmenter le seuil rénal de l'excrétion de la cétone, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de cétone circulant.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié plusieurs communications sur l'innocuité de la DKA avec les inhibiteurs SGLT2 (FDA Drug Safety Communication). Les données après commercialisation ont révélé des cas de DKA grave, y compris euDKA, chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2. La FDA exige maintenant des mises en garde sur les étiquettes et recommande que ces médicaments ne soient pas utilisés pour le diabète de type 1 en raison du risque de DKA. Les méta-analyses récentes confirment un risque d'augmentation d'environ deux fois plus élevé de la DKA avec les inhibiteurs SGLT2 que avec les inhibiteurs placebo ou autres agents hypoglycémiants [étude JAMA].

Autres médicaments contre le diabète et DKA

Bien que les inhibiteurs SGLT2 soient les plus discutés, d'autres classes de médicaments et les schémas de traitement peuvent contribuer à la DKA. Une compréhension complète de la DKA associée aux médicaments nécessite une prise de conscience de ces déclencheurs moins fréquents mais encore importants:

Une omission d'insuline ou une administration insuffisante[ – La cause la plus fréquente de DKA récurrent dans le diabète de type 1. Tout médicament qui réduit la sécrétion ou la sensibilité d'insuline peut indirectement augmenter le risque si l'insuline thérapeutique n'est pas ajustée de façon appropriée.
Utilisation hors étiquette d'agonistes des récepteurs GLP-1 – Certains rapports suggèrent un risque potentiel, bien qu'il soit beaucoup plus faible que celui des inhibiteurs SGLT2. Le mécanisme peut comporter une diminution de la sécrétion d'insuline et de la suppression de l'appétit conduisant à la cétose, surtout lorsqu'il est associé à une réduction de l'apport en glucides.
Thiazolinidinediones (TZDs) – Rarement associé à la DKA, habituellement dans le contexte d'une déficience en insuline. Le mécanisme n'est pas bien compris, mais peut impliquer une rétention de liquide et une acidose dilutionnelle dans certains cas.
Metformine – L'acidose lactique est la principale préoccupation; la DKA n'est pas généralement une complication de la metformine, mais elle peut coexister avec l'acidose associée à la metformine dans l'insuffisance rénale, créant ainsi un trouble mixte de base acide.
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – Aucun lien établi avec la DKA, bien qu'il existe des cas rares, qui représentent probablement des événements coïncidants.
– Bien que ce ne soit pas un médicament lui-même, le dysfonctionnement de la pompe à insuline ou les problèmes de site de perfusion peuvent rapidement conduire à la DKA, en particulier dans le diabète de type 1, en raison de la perte rapide de l'administration d'insuline basale.

L'utilisation de certaines thérapies non-étiquetage, telles que les sensibilisants à l'insuline dans le diabète de type 1, a été signalée pour précipiter la DKA lorsque les doses d'insuline sont réduites de manière trop agressive.

Preuves cliniques et études établissant un lien entre la DKA et les effets secondaires des médicaments

Une méta-analyse 2020 de 38 essais incluant plus de 100 000 patients a révélé un rapport de risque de 2,2 pour les inhibiteurs de la DKA avec les inhibiteurs de la SGLT2 par rapport aux traitements non-SGLT2. Le risque était le plus élevé chez les patients atteints de diabète de type 1, avec un rapport de risque de 4,3, mais encore significativement élevé chez les patients atteints de diabète de type 2 à 1,8. Le risque absolu reste faible, environ 0,1 à 0,5 % par an, mais compte tenu du grand nombre de patients qui utilisent ces médicaments, l'impact sur la santé publique est important.

La base de données du Système de déclaration des événements indésirables (SEAD) de la FDA a recensé des centaines de cas de DKA, y compris des décès, chez des patients prenant des inhibiteurs de SGLT2. De nombreux cas se sont produits dans des situations qui auraient été considérées comme présentant un faible risque d'hyperglycémie DKA, comme une maladie légère, une diminution de l'apport en glucides ou après une intervention chirurgicale.

Des études ont également examiné le mécanisme derrière euDKA. Les recherches suggèrent que les inhibiteurs SGLT2 abaisseront le seuil rénal du glucose et stimuleront la sécrétion de glucagon tout en diminuant la sécrétion d'insuline, créant un état cétotique même à des niveaux normaux de glucose sanguin. Le risque est amplifié lorsque les patients suivent des régimes très faibles en glucides ou en cétogènes, car ces régimes augmentent indépendamment la production de cétones (article de Diabetes Care). De plus, la consommation d'alcool peut aggraver le risque parce que le métabolisme de l'alcool produit de l'acétate et déplace le foie vers la kétogenèse.

Populations à risque le plus élevé

Tous les patients sous inhibiteurs de SGLT2 ne développent pas de DKA. L'identification des patients à risque élevé permet une prévention et une surveillance ciblées.

Patients diabétiques de type 1, en particulier si les inhibiteurs de SGLT2 sont utilisés hors étiquette sans adaptation posologique appropriée
Ceux qui ont une consommation orale réduite ou qui suivent un régime alimentaire faible en glucides ou en cétogène
Patients soumis à une intervention chirurgicale ou à des procédures nécessitant un jeûne prolongé, y compris des préparations de coloscopie
Personnes atteintes d'une maladie aiguë, comme une infection, une gastro-entérite ou un infarctus du myocarde
Patients ayant des antécédents de troubles liés à la consommation d'alcool ou d'abus de substances, en particulier avec une consommation excessive d'alcool
Ceux ayant une altération de la fonction rénale, en particulier eGFR en dessous de 60 mL/min/1,73 m2
Patients prenant des médicaments concomitants qui affectent l'équilibre hydrique ou la sécrétion d'insuline, y compris les diurétiques et les corticoïdes
Adultes âgés qui peuvent avoir une sensation de soif réduite et qui sont plus sensibles à la déshydratation
Patients ayant des antécédents de DKA récurrents ou de mauvais capacités d'autogestion du diabète

Mesures et recommandations préventives

Les professionnels de la santé jouent un rôle central dans la prévention de la DKA induite par les médicaments. La pierre angulaire est l'éducation des patients et des soignants, combinée à une surveillance proactive et à des protocoles clairs pour les situations à risque élevé.

Éducation des patients

Apprends à reconnaître les symptômes de la DKA : nausées, vomissements, douleurs abdominales, léthargie, respiration rapide, respiration fruitée, soif ou fatigue inhabituelle.
Instruisez les patients à vérifier la glycémie et l'urine ou les cétones sanguines pendant la maladie ou lorsque des symptômes apparaissent.
Souligner le risque d'euDKA : la glycémie normale n'exclut pas la DKA. En cas de symptômes, les cétones doivent être mesurées à l'aide de bêta-hydroxybutyrate de sang plutôt que de bandes d'urine, ce qui peut être moins fiable.
Si les patients choisissent de suivre de tels régimes, discutez de l'augmentation du risque et envisagez d'autres médicaments.
Fournir des lignes directrices claires sur les jours de maladie : rester hydraté avec de l'eau ou des liquides sans sucre, continuer à prendre des médicaments sauf indication contraire et contacter un professionnel de la santé si les vomissements ou les symptômes persistent pendant plus de six heures.
Éduquer sur la consommation d'alcool : conseillez la modération et la prudence à l'égard de la consommation d'alcool à jeun, ce qui peut précipiter la cétose.

Surveillance clinique

Mesurer la fonction rénale initiale, les électrolytes et les taux de cétones avant de commencer les inhibiteurs SGLT2. Répéter ces mesures après ajustement de la dose ou en cas de changement de l'état clinique.
Pour les patients diabétiques de type 2, réévaluer périodiquement la nécessité d'inhibiteurs SGLT2, en particulier s'ils développent des facteurs de risque tels que la diminution de la fonction rénale ou des modifications de l'alimentation.
Inhibiteurs SGLT2 à rétention au moins 24 à 48 heures avant une intervention chirurgicale facultative, procédures nécessitant un jeûne prolongé, ou pendant une maladie aiguë. Le moment exact dépend de la demi-vie du médicament, avec des agents d'action plus longs nécessitant un arrêt plus précoce.
Envisager de vérifier les taux de bêta-hydroxybutyrate chez tout patient sous inhibiteurs SGLT2 admis avec acidose métabolique, quel que soit le taux de glucose.
Utilisez la prudence lors de l'association d'inhibiteurs SGLT2 à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter la production de cétones, tels que l'insuline, l'alcool ou les corticostéroïdes.
Mettre en place un système de signalement des patients à risque élevé dans les dossiers de santé électroniques, avec des alertes pour les cliniciens lors de la prescription d'inhibiteurs SGLT2 aux patients diabétiques de type 1 ou à d'autres facteurs de risque.

Ajustements des médicaments

Dans le cas du diabète de type 1, les inhibiteurs de SGLT2 ne sont pas approuvés et doivent généralement être évités en raison d'un risque élevé de DKA. Si utilisés hors étiquette sous la surveillance d'un spécialiste, une surveillance stricte et des ajustements de dose d'insuline sont obligatoires, avec une documentation explicite de consentement éclairé.
Pendant la maladie, les patients peuvent devoir augmenter temporairement les doses d'insuline et assurer une prise adéquate de glucides. Les inhibiteurs de SGLT2 doivent être maintenus jusqu'à ce que le patient mange et boit normalement.
Si la DKA se développe, le médicament faut cesser jusqu'à ce que l'épisode se résout et que la cause soit identifiée. La reprise du médicament ne doit être envisagée qu'après une analyse des risques et des avantages minutieuse et avec des protocoles de surveillance plus stricts en place.
Envisager d'autres agents hypoglycémiants présentant un risque de DKA plus faible chez les patients présentant de multiples facteurs de risque, tels que les inhibiteurs de la DPP-4 ou les agonistes récepteurs GLP-1.

Gestion de la DKA quand elle se produit

La prise en charge de la DKA associée aux médicaments suit les protocoles standard de la DKA avec des considérations particulières pour les effets sous-jacents de la drogue.

Réanimation des fluides – Dépression de volume correcte pendant la surveillance de la surcharge hydrique, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque. Utilisez d'abord la solution saline isotonique, puis passez à la solution saline demi-normale une fois la stabilité hémodynamique atteinte.
– Utilisez de l'insuline intraveineuse pour supprimer la kétogenèse et favoriser l'utilisation du glucose. Les patients sous inhibiteurs de SGLT2 peuvent nécessiter des doses d'insuline plus élevées en raison de la production continue de cétones et de la résistance relative à l'insuline induite par l'acidose. Commencez par un bolus de 0,1 unité par kilogramme suivi d'une perfusion continue à 0,1 unité par kilogramme par heure.
– Faites une attention particulière au potassium, au phosphate et au magnésium. Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent causer un gaspillage d'électrolytes et l'acidose déplace le potassium extracellulairement, de sorte que les niveaux peuvent diminuer rapidement lorsque l'insuline commence. Surveiller le potassium à l'heure et le remplacer au besoin pour maintenir des niveaux supérieurs à 4,0 mEq/L.
– Les niveaux de bêta-hydroxybutyrate doivent être vérifiés toutes les deux à quatre heures jusqu'à résolution. Ne pas se fier uniquement aux cétones d'urine, car elles peuvent être discordantes et peuvent rester positives même après que les cétones du sang ont été éliminées.
– Interdire le médicament présumé comme étant une infraction, traiter l'infection ou la maladie sous-jacente et assurer une alimentation adéquate.
Transition vers l'insuline sous-cutanée – Une fois que DKA se résout avec un pH supérieur à 7,3 et un bicarbonate supérieur à 18 mEq/L, passer à l'insuline sous-cutanée et envisager de redémarrer l'inhibiteur SGLT2.

Les normes de l'American Diabetes Association (ADA) relatives aux soins médicaux dans le diabète fournissent des conseils détaillés sur la gestion de la DKA (ADA Standards of Care). Des ressources supplémentaires sont disponibles auprès de la Endocrine Society (Endocrine Society Guidelines).

Le rôle des thérapies non label et émergentes

Malgré le risque élevé, certains patients et cliniciens poursuivent cette combinaison pour le contrôle glycémique et la perte de poids. La FDA n'a approuvé aucun inhibiteur SGLT2 pour le diabète de type 1 et la prescription nécessite un consentement éclairé et attentif, une surveillance cétonique fréquente et une prise en charge spécialisée. Le risque de DKA dans cette population est considérablement plus élevé que dans le diabète de type 2, et même avec une surveillance minutieuse, une percée de DKA peut survenir pendant une maladie intercurrente ou une indiscrétion alimentaire.

La même prudence s'applique aux thérapies plus récentes comme les inhibiteurs du SGLT1/SGLT2 dual tels que la sotagliflozine, qui peuvent augmenter la production de cétones par des effets gastro-intestinaux supplémentaires.

De plus, la popularité croissante des régimes cétogènes chez les personnes diabétiques crée un risque synergique lorsqu'il est associé à des inhibiteurs SGLT2. Les cliniciens devraient se renseigner sur les pratiques alimentaires et conseiller en conséquence.

Conclusion

Le lien entre la DKA et les effets secondaires de certains médicaments antidiabétiques, en particulier les inhibiteurs SGLT2, est bien établi mais évitable. Les cliniciens sont les suivants : reconnaître le risque d'euglycémie DKA, rechercher les cétones chez tout patient présentant une acidose métabolique inexpliquée, éduquer les patients sur les signes d'avertissement et les règles de la journée de maladie, et suivre les lignes directrices établies en matière de sécurité pour la gestion périopératoire ou de maladie. Avec une vigilance appropriée, les avantages des inhibiteurs SGLT2, y compris la protection cardiovasculaire et rénale, peuvent être préservés tout en minimisant le risque de DKA. Les recherches en cours continuent d'affiner notre compréhension des mécanismes et peuvent conduire à une utilisation plus sûre à l'avenir grâce au développement d'agents ayant des effets plus sélectifs sur le métabolisme de la kétone ou à des approches de stratification personnalisées.