Qu'est-ce que les microARN?

Les microARN (miRNA) sont des molécules d'ARN courtes, non codantes, généralement de 21 à 23 nucléotides de longueur, qui fonctionnent comme régulateurs post-transcriptionnels de l'expression des gènes. Elles sont transcrites par RNA polymerase II comme miRNAs primaires (pri-miRNAs), qui sont ensuite traitées dans le noyau par le complexe Drosha-DGCR8 en miRNA précurseurs (pré-miRNAs). Après exportation vers le cytoplasme via Exportin-5, l'enzyme Dicer les clive en duplex miRNA mature. Un brin du du duplex, le brin guide, est chargé dans le complexe silencieux induit par l'ARN (RISC).

La spécificité de la liaison miRNA-mRNA est principalement déterminée par la région des graines (nucléotides 2–8 à l'extrémité 5=) du miRNA mature. Cette capacité à affiner l'expression du gène fait des miRNA des acteurs critiques dans le développement, la différenciation cellulaire et l'homéostasie métabolique. Plus de 2 600 miRNA matures ont été identifiés chez l'homme, et beaucoup sont conservés entre espèces, ce qui souligne leurs rôles biologiques fondamentaux. Pour un aperçu complet de la biogenèse et de la fonction du miRNA, voir cet examen des mécanismes du miRNA.

Dysrégulation de l'ARN micro dans l'obésité

L'obésité se caractérise par une accumulation excessive de tissus adipeux résultant d'un déséquilibre entre l'apport énergétique et la dépense. Le tissu adipeux n'est pas seulement un réservoir d'énergie passif, mais un organe endocrinien actif qui sécréte les adipokines, les cytokines et d'autres molécules signalantes. Dans l'obésité, l'hyperplasie et l'hypertrophie adipocytes s'accompagnent d'une inflammation chronique de faible teneur, d'un métabolisme lipidique altéré et d'une résistance à l'insuline.

miRNA Promotion de l'adipogenèse et de l'accumulation de graisses

Plusieurs miRNA agissent comme facteurs pro-adipogéniques. miR-143 est l'un des plus étudiés. Il favorise la différenciation des adipocytes en ciblant MAPK7 et d'autres gènes, ce qui améliore l'expression de facteurs de transcription tels que PPARγ et C/EBPα. La surexpression de miR-143 dans les préadipoocytes accélère leur conversion en adipocytes matures, et ses concentrations sont élevées dans les tissus adipeux sous-cutanés et viscéraux des patients obèses. De même, le miR-17-92 cluster (y compris miR-17, miR-20a et miR-92a) régule positivement l'adipogenèse en inhibant l'abatteur tumoral Rb2/p130, qui supprime normalement l'expression de PPARγ.

Il cible PTEN, un régulateur négatif de la voie PI3K/Akt, favorisant ainsi l'adipogenèse et l'inhibition de la lipolyse. De plus, miR-132 a été démontré pour améliorer l'adipogenèse en ciblant SIRT1[ et en favorisant l'expression de PPARγ. Des niveaux élevés de ces miRNA dans l'obésité sont corrélés avec l'augmentation de la masse grasse et de l'indice de masse corporelle (IMC). Il existe également des preuves croissantes que miR-26b joue un rôle dans l'adipogenèse en ciblant ADAM17 et en réglementant la voie de signalisation Notch, qui influence à son tour l'engagement et la différenciation préadipocytes.

miRNA régulant le métabolisme lipidique et les dépenses énergétiques

Au-delà de l'adipogenèse, les miRNA contrôlent le stockage et l'oxydation des lipides. miR-33 est codé dans les introns du gène SREBF2 et joue un rôle central dans l'homéostasie du cholestérol et des acides gras. Il réprime l'expression de plusieurs gènes impliqués dans l'efflux du cholestérol (par exemple ABCA1, ABCG1), l'oxydation des acides gras (par exemple CPT1A, PRKA1) et la signalisation de l'insuline (par exemple IRS2).

La restauration du miR-155 dans les adipocytes augmente l'expression des gènes thermogéniques tels que UCP1[ et PGC1α[, favorisant la formation d'adipocytes beiges et augmentant la dépense énergétique. Inversement, le déficit en miR-155 entraîne l'obésité et la résistance à l'insuline lorsque les souris reçoivent un régime riche en graisses. De plus, miR-27a est un régulateur négatif de l'adipogenèse et de l'accumulation de lipides. Il cible les PPARγ et les C/EBPα, et son expression est réduite dans l'obésité, ce qui permet une différenciation des adipocytes non contrôlée.

MiRNA inflammatoires dans les tissus adipeux obèses

L'inflammation associée à l'obésité est en partie causée par des miRNA pro-inflammatoires. miR-146a et miR-155 sont sous-réglementés dans les macrophages de tissus adipeux d'individus obèses, où ils modulent la production de cytokines inflammatoires comme TNF-α et IL-6. Bien que miR-146a exerce une boucle de rétroaction anti-inflammatoire en ciblant IRAK1 et TRAF6, un miR-155 excessif peut exacerber l'inflammation. L'équilibre de ces miRNA influence l'état de polarisation des macrophages (M1 vs M2) et l'inflammation globale des tissus adipeux. miR-223 est un autre miRNA enrichi en macrophages qui aide à contrôler l'inflammation en ciblant les composants incendiaires NLRP3; sa dysrégulation en obésité contribue à une signalisation inflammatoire soutenue.

MicroARN dans le diabète de type 2

Le diabète de type 2 (T2D) est caractérisé par une résistance à l'insuline dans les tissus périphériques et une dysfonction progressive des cellules β conduisant à une hyperglycémie. De nombreuses preuves impliquent des miRNA dans l'initiation et la progression de T2D. De nombreux miRNA circulants servent de biomarqueurs pour la détection précoce et la stratification des risques.

miRNA affectant la sensibilité à l'insuline

Dans le foie, miR-29a/b/c les membres de la famille sont élevés dans des conditions obèses et insulino-résistantes. Ils ciblent IRS1, AKT2[ et PPARGC1A[ (PGC1α), ce qui atténue la signalisation d'insuline et favorise la gluconéogenèse. Le Knockdown de miR-29 améliore la sensibilité à l'insuline et réduit la production de glucose dans les hépatocytes. De même, miR-103 et ]miR-107] sont régulés dans le foie des souris obèses.

Dans les tissus adipeux, miR-143 et miR-145 contribuent à la résistance à l'insuline en ciblant AKT1[ et IRS4, respectivement. Les niveaux élevés de ces miRNA dans les graisses viscérales sont corrélés avec la réduction de la phosphorylation d'Akt et la translocation du GLUT4. Dans le muscle squelettique, miR-133b] est dérégulé chez les patients diabétiques, et sa surexpression améliore la prise de glucose par GLUT4] upregulation. miR-181a est un autre miRNA qui modifie la sensibilité à l'insuline; il est régulé dans les muscles insulinés et cible les SIRT1, ce qui réduit

miRNA et fonction β-cellule pancréatique

Les microARN sont essentiels au développement des cellules β, à la prolifération et à la sécrétion d'insuline. miR-375 est l'un des miRNA les plus abondants dans les îlots pancréatiques. Il est nécessaire pour la masse et la fonction normales des cellules β. La suppression ciblée du miR-375 chez la souris entraîne une réduction de la prolifération des cellules β et une diminution de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Inversement, la surexpression du miR-375 protège les cellules β de l'apoptose induite par la lipotoxicité et le stress ER, en partie par le ciblage PDK1[ et JAK2. miR-7] est également fortement exprimé en cellules β et inhibe la prolifération cellulaire en ciblant la voie mTOR.

Les autres miRNA clés comprennent miR-200 membres de la famille, qui sont induits par l'hyperglycémie et le stress oxydatif. Ils favorisent l'apoptose β-cellulaire en réprimant Bcl2 et en activant la voie p53. miR-30d[ et miR-124a modulent la sécrétion d'insuline en ciblant ROCK1 et FOXA2, respectivement. De plus, miR-204 a été montrée pour inhiber la sécrétion d'insuline en ciblant les gènes Insulin 1 et 2 et ses concentrations sont élevées dans les îlots diabétiques.

Les miRNA circulants comme biomarqueurs pour T2D

Les miRNA circulants sont stables dans le sang et peuvent être mesurés de façon non invasive, ce qui les rend attrayants comme marqueurs biologiques diagnostiques et pronostiques. Des signatures spécifiques d'ARNi mi ont été identifiées chez des patients atteints de T2D. Par exemple, des concentrations réduites de miR-126 dans le plasma ont été associées à des réponses angiogènes altérées et à un risque accru de complications du diabète.

Potentiel thérapeutique et défis liés à la ciblage des ARNmi

La capacité des miRNA à réguler simultanément des cibles géniques multiples les rend attrayants pour l'intervention thérapeutique. Deux stratégies principales existent : inhiber les miRNA associés à la maladie à l'aide d'antagomirs ou d'éponges de miRNA, et restaurer les miRNA protecteurs à l'aide de miRNA synthétiques.

Approches d'antagomir dans les modèles précliniques

Comme mentionné, l'inhibition de miR-103/107 avec les oligonucléotides antisens améliore la sensibilité à l'insuline et réduit la glycémie chez les souris diabétiques. L'administration sous-cutanée de ces inhibiteurs entraîne une absorption généralisée par le foie et les tissus adipeux. La ciblage miR-33 par l'utilisation d'antagomirs augmente l'expression d'ABCA1 et augmente le cholestérol HDL tout en réduisant l'athérosclérose chez les souris. Cependant, l'inhibition à long terme de miR-33 a également entraîné une augmentation de la stéatose hépatique dans certaines études, soulignant la nécessité d'un dosage et d'une surveillance prudents. miR-21] l'inhibition réduit l'adipogenèse et contribue à améliorer la sensibilité à l'insuline chez les souris nourries par le régime riche en graisses.

miRNA Mimics pour la restauration

Dans les cas où les miRNA protecteurs sont déréglementés, les mimiques synthétiques peuvent rétablir leurs niveaux. Par exemple, l'administration systémique de miR-155 mimiques utilisant des nanoparticules lipidiques augmente la dépense énergétique et réduit l'obésité chez la souris. De même, l'administration de miR-26a[ mimics a été montrée pour supprimer la lipogenèse et améliorer la sensibilité à l'insuline dans le foie. Cependant, le contexte compte : par exemple, la livraison de miR-143 inhibiteurs (plutôt que des mimiques) peut être nécessaire selon le stade tissulaire et la maladie.

Problèmes de prestation et sécurité

Les principaux obstacles à la découverte des médicaments pour les thérapies de l'ARNi mi sont la dégradation des nucléases, la clairance rénale, la mauvaise absorption cellulaire et les effets non ciblés. Les modifications chimiques telles que la 2-O-méthylation, le phosphorothioate de base et les nucléotides de l'acide nucléique verrouillés (LNA) améliorent la stabilité et l'affinité de liaison. La conjugaison à la N-acétylgalactosamine (GalNAc) améliore l'administration spécifique au foie et a été réussie pour les médicaments de l'ARNi comme l'inclusir.

Orientations futures et perspectives cliniques

Le champ de régulation des ARNmi dans les maladies métaboliques progresse rapidement. Plusieurs domaines clés méritent une étude plus approfondie. Premièrement, le rôle des ARNmi extracellulaires (p. ex., ARNmi exosomiques) dans la communication inter-organes se fait jour. Des exosomes dérivés de l'adipose contenant des ARNmiR-155, miR-27a ou miR-222 peuvent se déplacer vers le foie, le muscle ou les îlots pancréatiques, modulant la sensibilité à l'insuline et la fonction β-cellulaire.

En second lieu, la transcriptomique à cellules uniques et spatiale révèle l'expression de l'ARNmi spécifique à un type de cellule dans les tissus adipeux et îlots, offrant des cibles à plus haute résolution. Par exemple, les miRNAs exprimés spécifiquement dans les macrophages adipeux des tissus par rapport aux adipocytes peuvent être ciblés plus précisément. Troisièmement, les thérapies combinatoires qui modulent simultanément plusieurs miRNA (p. ex., en utilisant un seul antagomir polycistronique) peuvent produire des avantages synergiques. Quatrièmement, les méthodes de dépistage non biaisées, comme les écrans CRISPR-Cas9 pour identifier les cibles de l'ARNmi, continuent de découvrir de nouveaux réseaux réglementaires.

De plus, le développement de systèmes de livraison d'ARNi-mi spécifiques aux tissus, tels que les nanoparticules conjuguées aux peptides ou les exosomes conçus, est prometteur pour réduire les effets non ciblés. La thérapie personnalisée d'ARNi-mi basée sur un profil d'expression individuelle et de fond génétique de l'ARNi-mi est un autre horizon.

Conclusion

Les microARN sont des régulateurs fondamentaux des réseaux moléculaires complexes qui sous-tendent l'obésité et le diabète de type 2. Ils influencent l'adipogenèse, le métabolisme lipidique, les réponses inflammatoires, la signalisation de l'insuline et la survie et la fonction des cellules β. La dysrégulation de certains miRNA contribue à la pathogenèse de ces troubles métaboliques, et des études précliniques ont montré que la manipulation des niveaux d'ARNi peut améliorer les résultats métaboliques.