Le fardeau mondial de l'obésité et du diabète de type 2

L'obésité a atteint des proportions pandémiques dans le monde entier, imposant un fardeau économique et clinique immense. Selon l'Organisation mondiale de la santé , l'obésité mondiale a presque triplé depuis 1975, avec plus de 650 millions d'adultes classés obèses en 2016. Cette épidémie est étroitement liée à l'incidence croissante du diabète sucré de type 2 (T2DM).CDC[ signale que plus de 37 millions d'Américains sont atteints de diabète, dont 90 à 95 % sont de type 2. Le bilan économique dépasse 327 milliards de dollars par an en coûts médicaux directs et en perte de productivité.

Dysfonction tissulaire adipeuse : le moteur inflammatoire

Aujourd'hui, on le reconnaît comme un organe endocrinien très actif qui sécrète un large éventail de molécules bioactives appelées collectivement adipokines. Dans l'obésité, les adipocytes subissent une hypertrophie (augmentation de la taille des cellules) et une hyperplasie (augmentation du nombre de cellules). Lorsque les cellules graisseuses se développent au-delà de leur capacité normale, elles subissent une hypoxie, un stress mécanique et un stress réticulum endoplasmique. Ces contraintes déclenchent la libération de signaux chimiotactiques, en particulier de protéines chimioatrantes monocytes-1 (MCP-1), qui recrutent des cellules immunitaires, principalement des macrophages, dans le tissu adipeux.

La polarisation des Macrophages et le milieu adipokine

Chez les individus maigres, les macrophages adipeux (MTA) présentent principalement un phénotype M2 (anti-inflammatoire, activé alternativement), sécrétant des cytokines comme l'interleukine-10 (IL-10) et maintenant l'homéostasie tissulaire par l'efférocytose et le remodelage tissulaire. Dans l'obésité, un changement phénotypique se produit vers les macrophages M1 (pro-inflammatoires, activés classiquement). Ces cellules M1 produisent des niveaux élevés de TNF-α, IL-6 et de résistance. Le nombre de MTA peut augmenter de 10 % à plus de 50 % des cellules tissulaires adipeuses totales dans l'obésité sévère. Simultanément, l'équilibre des adipokines se déplace de façon spectaculaire : la leptine (qui favorise l'inflammation et stimule la résistance à la leptine) augmente, tandis que l'adiponectine (qui augmente la sensibilité à l'insuline et exerce des effets anti-inflammatoires) diminue.

Mécanismes moléculaires de résistance à l'insuline induite par l'inflammation

Les médiateurs inflammatoires libérés du tissu adipeux dysfonctionnel activent plusieurs voies de signalisation intracellulaire qui affectent directement l'action de l'insuline.Les plus importantes sont les kinases de la sérine/thréonine telles que l'IκB kinase (IKK) et la kinase de la c-Jun N-terminal (JNK). Ces kinases du substrat du récepteur de l'insuline phosphorylate (IRS) sur les résidus de sérine, qui inhibent leur capacité à interagir avec le récepteur de l'insuline et propagent la signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt en aval.

Signalisation TNF-α et IL-6

Dans le muscle et le foie, le TNF-α réduit l'expression du transporteur de glucose de type 4 (GLUT4), limite l'absorption du glucose et favorise l'assimilation de lipolyse dans les adipocytes, augmentant les FFA circulants qui nuisent davantage à la sensibilité à l'insuline. L'IL-6 a des effets plus complexes et dépendant du contexte : alors que la libération aiguë d'IL-6 par l'exercice peut améliorer la sensibilité à l'insuline par l'activation de l'AMPK, l'IL-6 par l'intermédiaire du tissu adipeux augmente de façon chronique la résistance à l'insuline en augmentant la gluconéogenèse hépatique par l'intermédiaire de la signalisation STAT3 et des suppresseurs d'activation des protéines de signalisation cytokine (SOCS) qui interfèrent avec les récepteurs de l'insuline signalant au niveau de l'IRS-1 et du récepteur de l'insuline lui-même.

Les voies NF-κB et JNK

Dans les tissus adipeux obèses, le NF-κB est actif de façon constitutive, ce qui entraîne la production de TNF-α, IL-6 et MCP-1. Le MCP-1 recrute d'autres macrophages, créant ainsi une boucle de rétroaction positive qui soutient l'inflammation. Le JNK, activé par des cytokines inflammatoires et des FFA, favorise également la résistance à l'insuline par la phosphorylation de l'IRS-1 à la sérine 307 (chez les rongeurs) ou le résidu humain équivalent, une modification qui bloque la signalisation de l'insuline. Les études chez les souris à inflammation ne possédant pas de JNK1 dans l'adipose et le foie présentent une protection marquée contre la résistance à l'insuline induite par le régime alimentaire, confirmant l'importance du chemin de fer.

NLRP3 Inflammation et IL-1β

Le NLRP3 est activé par des signaux couramment élevés en obésité : les céramides, les acides gras saturés (p. ex. palmitate), les espèces d'oxygène réactif (ROS) et l'acide urique. Lors de son activation, le NLRP3 recrute l'ASC et la pro-caspase-1, ce qui entraîne le clivage de la pro-caspase-1 en cassase-1 active. La Caspase-1 traite ensuite les pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes pro-inflammatoires matures. L'IL-1β est un puissant facteur de dommages béta-cellulaires (par l'apoptose et la sécrétion d'insuline altérée) et aggrave directement la résistance à l'insuline dans les tissus périphériques en activant NF-κB. La suppression génétique du NLRP3 ou l'inhibition pharmacologique avec de petites molécules (p. ex. MCC950) a montré des améliorations marquées dans la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose dans les modèles animaux d'obésité et de diabète.

Inflammation induite par les lipides: Céramides et TLR4

Les acides gras saturés activent non seulement l'inflammasome NLRP3, mais aussi directement le récepteur 4 (TLR4) de type Toll sur les macrophages et les adipocytes. La signalisation TLR4, via MyD88 et TRIF, conduit à l'activation NF-κB et JNK. Les céramides, qui s'accumulent dans les tissus adipeux des individus obèses, agissent comme second messagers qui inhibent la signalisation Akt et favorisent la dysfonction mitochondriale, amplifient encore le ROS et l'inflammation.

Inflammation dans les tissus cibles d'insuline périphérique

L'assaut inflammatoire ne reste pas confiné au tissu adipeux. Il s'étend au muscle squelettique, au foie et aux îlots pancréatiques, chacun ayant des conséquences distinctes qui favorisent collectivement l'hyperglycémie systémique.

Muscle squelettique

Dans l'obésité, les lipides intramyocellulaires (diacylyglycérols, céramides) s'accumulent et les macrophages infiltrent l'interstitium musculaire. Le TNF local-α inhibe l'absorption du glucose stimulé par l'insuline en diluant la translocation du GLUT4 dans la membrane plasmatique et en réduisant l'expression du gène GLUT4. En outre, l'IL-6 et la résistance induisent l'expression du SOCS3, qui bloque l'activation du récepteur d'insuline par liaison au domaine cytoplasmique du récepteur. Le résultat net est une synthèse réduite du glycogène et l'oxydation du glucose, contribuant directement à l'hyperglycémie.

Foie

Dans le foie, l'insuline-résistance se manifeste par une augmentation de la gluconéogenèse et de l'accumulation lipidique (stéatose hépatique). Les cytokines inflammatoires, en particulier la TNF-α et l'IL-6, activent IKKβ/NF-κB, qui supprime la capacité d'inhiber les enzymes gluconéogènes telles que la glucose-6-phosphatase et la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), ce qui entraîne une production excessive de glucose hépatique, caractéristique de l'hyperglycémie à jeun dans T2DM.

Isoles pancréatiques

L'exposition à long terme à l'IL-1β et au TNF-α induit une apoptose bêta-cellulaire, réduit l'expression du gène de l'insuline et nuit à la capacité sécrétoire. Les îlots eux-mêmes peuvent recruter des cellules immunitaires (macrophages, cellules T) par libération de la chimokine, formant des structures lymphoïdes associées à l'îlot qui ressemblent à celles observées dans le diabète de type 1 mais avec un profil cytokine distinct. Cette inflammation pancréatique contribue de façon critique à la transition de la résistance à l'insuline au diabète manifeste, comme la masse et la fonction bêta-cellulaires diminuent au fil du temps. Les agrégats de polypeptides amyloïdes (IAPP) de l'îlot, communément trouvés dans les îlots T2DM, activent également l'inflammasome NLRP3 dans les macrophages îlots, créant ainsi un cycle vicieux localisé d'inflammation et de perte de cellules bêta-cellulaires.

Stratégies de lutte contre l'inflammation dans le diabète lié à l'obésité

Étant donné le rôle central de l'inflammation, le ciblage offre une approche thérapeutique rationnelle. Les interventions vont des modifications du mode de vie aux agents pharmacologiques qui bloquent spécifiquement les médiateurs inflammatoires.

Agents pharmacologiques anti-inflammatoires

Plusieurs médicaments initialement mis au point pour d'autres affections inflammatoires ont été testés pour la prévention et le traitement du diabète, avec des succès variables.

  • Salsalate: Un salicylate non acétylé qui inhibe IKKβ/NF-κB. Des essais cliniques comme l'étude de l'inflammation ciblée par le Salsalate (TINSAL) ont montré des réductions modestes mais constantes de l'HbA1c (de 0,3 à 0,5 %) et du glucose à jeun chez les patients atteints de T2DM, ainsi que des diminutions des taux de CRP circulants et d'acide urique.
  • Les produits biologiques anti-TNF: Infliximab, adaliumab et et etanercept, largement utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, ont donné des résultats mitigés en termes de métabolisme.
  • Antagonistes des récepteurs du IL-1: Anakinra, antagoniste recombinant des récepteurs de l'IL-1, amélioration de la fonction bêta-cellulaire (évaluée par les taux de C-peptides) et diminution des marqueurs d'inflammation systémique chez les patients présentant un diabète de type 2 récemment mis en jeu dans un essai contrôlé versus placebo.
  • Canakinumab: Un anticorps monoclonal ciblant IL-1β. L'essai clinique de référence CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatoire Thrombosis Outcomes Study) impliquant plus de 10 000 patients ayant un infarctus du myocarde et un CRP à haute sensibilité ≥2 mg/L, a démontré que le canakinumab a réduit significativement les événements cardiovasculaires. Il a notamment réduit le diabète incident d'environ 40% chez les patients ayant des prédiabétes à l'inclusion.

Interventions alimentaires

Le régime alimentaire , riche en acides gras oméga-3 (à partir de poisson et d'huile d'olive), en polyphénols (fruits, vin rouge, huile d'olive extra vierge) et en fibres, a été démontré dans des essais randomisés pour réduire les CRP, IL‐6 et autres marqueurs inflammatoires. Les acides gras oméga-3, en particulier l'acide eicosapentanoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA), sont des précurseurs de médiateurs pro-résolutionnels spécialisés tels que les résolvants et les protectines qui résolvent activement l'inflammation plutôt que de simplement les bloquer.

Activité physique

L'exercice physique aigu induit une augmentation transitoire de l'IL‐6 par suite de contractions musculaires (myokine), ce qui stimule paradoxalement les cytokines anti-inflammatoires comme IL‐10 et IL‐1ra tout en inhibant la production de TNF‐α. Au fil du temps, une activité physique constante réduit le nombre de macrophages adipeux du tissu et les déplace vers un phénotype M2. L'exercice améliore également la sensibilité à l'insuline par activation AMPK et par translocation GLUT4, indépendamment de la perte de poids.

Chirurgie bariatrique

Pour les personnes atteintes d'obésité sévère (IMC ≥40 ou ≥35 avec comorbidité), la chirurgie bariatrique produit des améliorations spectaculaires et durables du contrôle glycémique, entraînant souvent une rémission du diabète. L'amélioration de la sensibilité à l'insuline se produit dans les jours suivant la chirurgie, bien avant une perte de poids significative. Cet effet précoce est attribué à une réduction rapide de l'inflammation systémique due à une restriction calorique, à une altération de la sécrétion d'hormones intestinales (augmentation du GLP‐1, PYY) et à des changements dans le microbiome intestinal.

Facteurs de vie : Le sommeil et le stress

La restriction du sommeil augmente les niveaux de CRP et d'IL‐6 et réduit la sensibilité à l'insuline, en partie par une activité accrue du système nerveux sympathique et du cortisol. Les programmes de réduction du stress basés sur la conscience ont montré des réductions modestes des marqueurs inflammatoires, bien qu'il n'y ait pas d'essais à grande échelle dans le diabète.

Le rôle du microbiome de Gut et de l'endotoxine

[Le microbiome intestinal est apparu comme un modulateur critique de l'inflammation systémique dans l'obésité. Une alimentation riche en gras et en sucre induit la dysbiose, déséquilibre dans la composition des bactéries intestinales caractérisée par une diversité réduite et un rapport plus élevé de Firmicutes aux Bacteroidetes. Cette dysbiose compromet l'intégrité de la barrière intestinale, permettant aux bactéries Gramnégatives de transloquer dans la circulation porte. Le LPS active le TLR4 sur les cellules immunitaires et les adipocytes, déclenchant la résistance à l'insuline NF‐κB. Les niveaux de LPS sériques sont deux à trois fois plus élevés chez les individus obèses et sont corrélés avec l'insuline à jeun et l'IRM. Les interventions qui rétablissent la fonction de barrière intestinale, telles que les fibres prébiotiques, les probiotiques (p. ex., ] Les résultats de l'étude de la FLT précoce peuvent améliorer la sensibilité à l'insuline: [FLT]

Orientations futures et questions sans réponse

En dépit de la compréhension croissante de l'inflammation du diabète induit par l'obésité, plusieurs lacunes subsistent. Premièrement, l'hétérogénéité de la réponse inflammatoire chez les individus suggère que des approches personnalisées peuvent être nécessaires. Par exemple, certains patients présentent des taux élevés de TNF-α alors que d'autres ont des taux élevés d'IL‐6 ou d'IL‐1β; cibler le profil spécifique de cytokine au moyen d'une stratégie axée sur les biomarqueurs pourrait améliorer les résultats et réduire l'exposition inutile à une immunosuppression générale. Deuxièmement, le moment optimal de l'intervention anti-inflammatoire n'est pas clair. Il faut cibler rapidement l'inflammation des populations prédiabètes ou même plus tôt, pendant l'obésité sans syndrome métabolique.

Une autre frontière est le développement de médicaments qui favorisent la résolution de l'inflammation plutôt que de bloquer simplement son initiation. Les médiateurs lipidiques pro-resolution, comme les résolvins (E1, D1), les marésines et les lipoxines, dérivés des acides gras oméga‐3 ont montré une efficacité remarquable dans les modèles animaux pour inverser l'inflammation tissulaire adipeuse, déplacer les macrophages vers un phénotype M2 et améliorer la sensibilité à l'insuline. Des essais cliniques avec des analogues résolvins synthétiques (p. ex., résolvin E1) sont en cours chez l'homme pour des maladies inflammatoires. Si ces agents réussissent, ils pourraient fournir un moyen de résoudre activement l'inflammation chronique qui conduit au diabète sans la toxicité associée à un large blocage de cytokine.

Conclusion

L'association entre l'obésité et le diabète de type 2 est médiée en grande partie par une inflammation chronique de faible grade résultant de la production de tissu adipeux dysfonctionnel. Cet état inflammatoire nuit à la signalisation de l'insuline dans les muscles, le foie et les graisses par la phosphorylation sérine des protéines IRS, l'activation NF‐κB et JNK, et la production d'IL‐1β induite par l'inflammasome NLRP3, tout en favorisant l'apoptose et le dysfonctionnement des cellules bêta. Les principaux acteurs moléculaires comprennent la résistance TNF‐α, IL‐6, et les facteurs de transcription principaux NF‐κB et AP‐1. Heureusement, de multiples voies thérapeutiques existent, des modifications du mode de vie qui réduisent le stress tissu adipeux aux produits biologiques qui neutralisent directement les cytokines inflammatoires.