Comprendre le diabète associé à la fibrose kystique

La fibrose kystique (CF) est un trouble génétique qui limite la vie et qui est causé par des mutations du gène CFTR, qui perturbe le transport du chlorure et du bicarbonate sur les surfaces épithéliales. Ce défaut entraîne des sécrétions épaisses et collantes qui endommagent progressivement les poumons, le pancréas, le foie, les intestins et les organes reproducteurs. Au fil du temps, les lésions pancréatiques perturbent la fonction exocrine (production d'enzymes digestives) et la fonction endocrine (sécrétion d'insuline). Le diabète lié à la fibrose kystique (CRFC) est la comorbidité la plus fréquente chez les personnes atteintes de FC, touchant environ 20 % des adolescents et jusqu'à 50 % des adultes de plus de 30 ans. La DRFC est distincte du diabète de type 1 et de type 2 : elle résulte principalement d'une carence en insuline due à la destruction de bêtacellules par la fibrose pancréatique et l'infiltration de graisses, combinée à une résistance intermittente à l'insuline pendant une maladie aiguë, une infection ou une utilisation de corticoïdes.

Le dépistage annuel avec un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) est recommandé dès l'âge de 10 ans parce que la détection précoce et le traitement de la DRC peuvent prévenir une nouvelle diminution de la fonction pulmonaire, améliorer l'indice de masse corporelle (IMC) et réduire la mortalité.

Pourquoi la thérapie à l'insuline est-elle la pierre angulaire de la prise en charge de la DRCFC?

Les agents hypoglycémiques oraux tels que la metformine ou les sulfonylurées ne sont pas recommandés comme traitement de première intention pour les CFRD. La metformine présente un risque d'acidose lactique chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale, et les sulfonylurées peuvent causer une hypoglycémie prolongée chez les personnes ayant une alimentation irrégulière et une absorption variable due à une insuffisance pancréatique. En revanche, l'insulinothérapie peut être précisément adaptée à la configuration unique des besoins en insuline du patient, qui fluctue avec l'état nutritionnel, les infections aiguës et l'utilisation de corticoïdes.

Les études de cohortes de grande envergure ont montré que le traitement par insuline dans le cadre du RCF est associé à la stabilisation ou à l'amélioration de l'IMC et du volume expiratoire forcé en une seconde (VFE1). Une intervention précoce avec l'insuline peut également réduire la fréquence des exacerbations pulmonaires et améliorer la survie globale. Une étude historique de 2018 publiée dans Diabetes Care a démontré que chaque augmentation de 1 % de l'hémoglobine A1c était associée à une augmentation 1,5 fois du risque d'exacerbation pulmonaire, ce qui souligne le rôle critique du contrôle glycémique.

Types d'insuline utilisés dans le CFRD

Les schémas d'insuline pour les RFC sont adaptés aux données de surveillance du mode de vie, des repas et du glucose du patient. L'approche la plus courante utilise un schéma basal-bolus qui imite la sécrétion physiologique d'insuline.

Insulinothérapie à action rapide

Les analogues d'insuline à action rapide tels que l'insuline lispro (Humalog), asparte (NovoLog) et la glulisine (Apidra) sont administrés immédiatement avant ou après les repas pour contrôler l'hyperglycémie postprandiale. Leur action commence dans les 10 à 15 minutes, atteint un pic à environ 1 à 2 heures et dure de 3 à 4 heures. Comme les patients atteints de RCD mangent souvent des collations à haute teneur en glucides et en calories, une dose précise est essentielle.

insuline d' action intermédiaire et longue durée

L'insuline basale assure une couverture de fond entre les repas et la nuit. L'insuline protamine neutre Hagedorn (NPH) est une option d'action intermédiaire qui atteint un maximum de 4 à 8 heures et dure 12 à 16 heures. Cependant, son action maximale augmente le risque d'hypoglycémie nocturne, de sorte qu'elle est utilisée moins souvent dans la pratique moderne. Les analogues d'insuline à action prolongée tels que l'insuline glargine (Lantus, Basaglar, Toujeo) et l'insuline dégludec (Tresiba) fournissent une insuline stable relativement sans pic pendant 24 heures avec une injection quotidienne unique. Insulin detemir (Levemir) est une autre option d'action longue, bien que sa durée puisse être dose-dépendante et nécessite souvent deux prises quotidiennes.

Traitement par pompe à insuline

Les pompes permettent de produire un taux basal continu d'insuline à action rapide et l'utilisateur donne des bolus supplémentaires aux repas et pour des corrections. Dans les FC, les pompes peuvent être particulièrement utiles pendant les périodes d'apport calorique élevé ou lorsque les complications gastro-intestinales nuisent à l'absorption. Certains centres utilisent des systèmes hybrides à boucle fermée (pompes à insuline intégrées avec moniteurs de glucose continu) chez certains patients, bien que des données dans les CFRD soient encore en train de se manifester. Une étude pilote de 2021 a montré que le traitement hybride à boucle fermée a amélioré le temps dans l'intervalle de 12 % sans augmenter l'hypoglycémie chez les adultes atteints de CFRD.

Administration et suivi

Une technique d'injection appropriée – les points de rotation dans l'abdomen, les cuisses ou les bras – est essentielle pour prévenir la lipohypertrophie (grosses qui peuvent nuire à l'absorption). Les patients apprennent à utiliser une nouvelle aiguille à chaque fois et à éviter d'injecter dans des zones sujettes à l'infection ou aux cicatrices.

Les lignes directrices de la Fondation de la fibrose kystique recommandent une autosurveillance au moins quatre fois par jour : avant les repas, 2 heures après le repas le plus important et au coucher. Pour les patients utilisant des pompes à insuline ou ceux dont les habitudes de glucose sont imprévisibles, les systèmes de surveillance continue du glucose (CGM) comme le Dexcom G6 ou Abbott FreeStyle Libre peuvent fournir des tendances en temps réel et des alarmes pour l'hypoglycémie. Les données suggèrent que la MCC améliore le contrôle glycémique et réduit la crainte d'une glycémie basse chez les enfants et les adultes atteints de DRFC. Les cibles de glucose dans la DRFC sont légèrement différentes de celles des autres types de diabète : le glucose prémélangé devrait être de 90 à 130 mg/dL et le glucose postprandial de 2 heures inférieur à 180 mg/dL. L'hémoglobine A1c est moins fiable dans les FC en raison d'un renouvellement des globules rouges, de sorte que le diagnostic et la surveillance de la glycémie dépendent davantage des mesures de la MCC et des résultats de l'OGTT.

La prise en charge des patients nécessite souvent des perfusions d'insuline ou des doses sous-cutanées fréquentes, avec une surveillance étroite de la glycémie toutes les 1 à 2 heures. Après résolution de l'exacerbation, les doses d'insuline reviennent généralement à la base, mais les fournisseurs doivent réévaluer le traitement à domicile du patient avant son écoulement.

Avantages de la thérapie par insuline dans le CFRD

Des études d'observation multiples ont démontré que les patients atteints de RFC qui reçoivent de l'insuline ont une atténuation significative de la baisse du VEMS par rapport à ceux qui ne sont pas traités. L'insuline améliore le métabolisme anabolique, permettant aux patients de prendre du poids même lorsque la fonction pulmonaire est stable. En corrigeant l'insuline-opénie, l'insuline facilite le stockage des nutriments – en particulier le glucose dans les muscles et les graisses – et réduit le gaspillage catabolique qui est fréquent dans les FC. Les bénéfices nutritionnels sont particulièrement prononcés chez les patients présentant une insuffisance pondérale, où une prise de poids de 2 à 3 kg en six mois n'est pas rare.

Une étude de registre de 2020 a révélé que les patients atteints d'un RRCA qui maintenaient l'hémoglobine A1c inférieure à 7% présentaient un risque de complications microvasculaires inférieur de 40% à ceux atteints d'un A1c supérieur à 8%.

L'insulinothérapie joue également un rôle dans la gestion des exacerbations pulmonaires. Pendant les maladies aiguës ou lorsque des corticostéroïdes à forte dose sont administrés, les besoins en insuline doublent souvent ou triplent. Il a été démontré que l'adaptation de l'insuline proactive pendant les hospitalisations réduit la durée de séjour et améliore la récupération de la fonction pulmonaire. De plus, le traitement de la DFC avec de l'insuline est associé à des taux plus faibles d'infection chronique Pseudomonas aeruginosa et à une fréquence réduite d'exacerbations.

Défis et considérations

Bien que l'insuline soit très efficace, son utilisation dans le cadre du RCD présente des défis uniques.Le premier est le risque d'hypoglycémie, qui peut être exacerbé par des objectifs caloriques qui exigent une alimentation constante, une absorption variable des nutriments dus à l'insuffisance pancréatique et une activité physique accrue.Les patients ont besoin de règles claires de la journée de maladie et d'une éducation attentive sur la reconnaissance et le traitement de l'hypoglycémie (p. ex., 15 g de glucides à action rapide).

Un autre défi est le fardeau psychologique de l'insulinothérapie intensive.De nombreux patients des FC gèrent déjà un traitement lourd (clairance des voies respiratoires, médicaments inhalés, enzymes pancréatiques, vitamines). L'ajout de multiples injections quotidiennes et une surveillance fréquente du glucose peuvent contribuer à la fatigue thérapeutique.

Pour les patients qui ont reçu une alimentation en tube nocturne, il faut peut-être un bol d'insuline à action rapide au début de l'alimentation ou une augmentation temporaire du taux basal sur une pompe. Une étroite collaboration entre le diététiste des FC, l'endocrinologue et le personnel infirmier est essentielle.

Enfin, le coût de l'insuline et des fournitures peut être un obstacle. Les fournisseurs de soins de santé devraient discuter des programmes d'aide, de la couverture d'assurance et des options génériques (p. ex., l'insuline lispro est maintenant disponible dans des versions à moindre coût).

Traitements et recherche émergents

L'insuline inhalée (Afrezza) a été étudiée dans le cadre du CFRD avec des résultats mitigés; son absorption rapide imite l'administration d'insuline hépatique de premier passage, mais l'exigence d'un test de fonction pulmonaire et le risque de bronchospasme chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente ont limité son adoption. Un essai de phase 2 de 2022 a suggéré que l'insuline inhalée pourrait être une option viable pour certains patients atteints d'une maladie pulmonaire légère, mais d'autres études sont nécessaires.

Des agonistes des récepteurs peptide-1 (GPL-1) (par exemple le liraglutide) non-inulines sont étudiés pour déterminer leur potentiel de réduction du glucose postprandial sans causer d'hypoglycémie, mais les données de sécurité dans les FC sont rares et des préoccupations demeurent quant aux effets secondaires gastro-intestinaux.

L'utilisation de modulateurs CFTR – ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor et elexacaftor – a été un changement de jeu pour de nombreuses personnes atteintes de FC. Des données récentes suggèrent que ces modulateurs peuvent améliorer la fonction endocrine pancréatique, mesurée par une augmentation de la sécrétion d'insuline et une meilleure tolérance au glucose chez certains patients. Une étude de cohorte 2023 a révélé que les patients traités par elexacaftor/tézacaftor/ivacaftor ont présenté une amélioration significative de la tolérance au glucose et une réduction des besoins en insuline. Cependant, l'effet n'est pas uniforme; de nombreux patients atteints de lésions pancréatiques avancées développent encore une CFRD.

Les essais cliniques explorent également les systèmes d'administration d'insuline en boucle fermée (pancréas artificiel) pour la DRFC. Ces systèmes automatisent l'administration d'insuline en fonction des données de la MMC, ce qui pourrait réduire le fardeau de l'autogestion. Des études préliminaires ont montré une amélioration de la durée de vie sans augmenter l'hypoglycémie, et des essais randomisés plus importants sont en cours.

Conclusion

Pour les patients atteints de fibrose kystique qui développent des complications diabétiques, l'insuline ne constitue pas seulement une option, c'est un traitement essentiel fondé sur des données probantes qui a une incidence directe sur la survie, la fonction pulmonaire et l'état nutritionnel. La compréhension de la physiopathologie unique de la FCRD, le choix des types et des régimes d'insuline appropriés et l'éducation intensive à l'autogestion sont des éléments essentiels pour la réussite.

]Les lecteurs peuvent explorer les lignes directrices de la Fondation de la fibrose cystique sur la DFC, le 2020 American Diabetes Association (rapport de consensus sur la DFC, et les résumés de données probantes sur l'utilisation de l'insuline dans les FC de PubMed pour une plongée plus profonde dans les stratégies de dosage.