Le diabète sucré, un trouble métabolique chronique défini par l'hyperglycémie, affecte des centaines de millions de personnes dans le monde et est associé à un lourd fardeau de complications microvasculaires et macrovasculaires. Bien que la baisse du glucose ait longtemps été la pierre angulaire du traitement, un nombre croissant de preuves mettent en évidence l'inflammation chronique à la fois comme un moteur et une conséquence du diabète et de ses complications. Dans ce contexte, les inhibiteurs du cotransporteur sodique-glucose 2 (SGLT2) sont apparus comme une classe transformatrice de médicaments.

Comprendre les inhibiteurs SGLT2

Les inhibiteurs SGLT2, également appelés gliflozins, sont des antidiabétiques oraux qui bloquent sélectivement la protéine SGLT2 située dans le tubule proximal du néphron. En inhibant ce transporteur, environ 90% du glucose filtré est excrété dans l'urine au lieu de réabsorbé, ce qui entraîne une réduction des taux plasmatiques de glucose indépendamment de la sécrétion ou de l'action d'insuline. Les agents fondamentaux de cette classe comprennent l'empagliflozine, la canagliflozine, la dapagliflozine et l'ertugliflozine.

Au-delà de l'efficacité glycémique, les inhibiteurs de SGLT2 induisent une perte de poids modeste, une baisse de la pression artérielle et réduisent les taux d'acide urique sérique.Ces améliorations métaboliques contribuent à un profil cardiométabolique favorable.

Inflammation dans le diabète : la connexion sous-jacente

L'hyperglycémie déclenche un stress oxydatif, la formation de produits finis de glycation avancés et l'activation de voies de signalisation pro-inflammatoires comme le facteur nucléaire kappa-B (NF-κB). La dysfonction tissulaire adipeuse dans l'obésité exacerbe encore l'inflammation par la libération d'adipokines et de cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), l'interleukine-6 (IL-6) et l'interleukine-1β (IL-1β).

L'inflammation chronique endommage l'endothélium, favorise l'athérosclérose et contribue à la pathogenèse de la néphropathie diabétique, de la neuropathie et de la rétinopathie. Dans les îlots pancréatiques, les cytokines inflammatoires altérent la fonction bêta-cellulaire et favorisent l'apoptose, ce qui aggrave le contrôle glycémique.

Mécanismes anti-inflammatoires des inhibiteurs SGLT2

Les études expérimentales et cliniques ont élucidé plusieurs voies par lesquelles les inhibiteurs SGLT2 exercent des effets anti-inflammatoires. Ces mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs et agissent probablement de concert pour produire des avantages immunomodulateurs généraux.

Réduction du stress oxydatif

Les inhibiteurs SGLT2 réduisent les concentrations intracellulaires de glucose, ce qui diminue la génération de ROS. De plus, ils augmentent l'activité des enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase et la catalase. En réduisant le stress oxydatif, ces médicaments amortissent l'activation de facteurs de transcription sensibles à la rédox comme le NF-κB, réduisant la production en aval de cytokines pro-inflammatoires et de molécules d'adhésion.

Modulation de l'activité cellulaire immunitaire

L'inhibition de SGLT2 sur les macrophages déplace leur polarisation d'un phénotype M1 pro-inflammatoire vers un phénotype M2 anti-inflammatoire, réduisant la sécrétion de TNF-α, IL-6 et IL-1β. Chez les neutrophiles, les inhibiteurs SGLT2 diminuent la libération de pièges extracellulaires neutrophiles (NET), qui sont impliqués dans l'inflammation vasculaire et la thrombose. Ces effets suggèrent une action immunomodulatrice directe indépendante des changements glycémiques.

Inhibition de l'inflammation du NLRP3

Le domaine pyrinique de la famille des récepteurs de type NOD contenant 3 (NLRP3) inflammatoire est un composant essentiel du système immunitaire inné qui médie la maturation des IL-1β et IL-18. Son activation inappropriée est une caractéristique de l'inflammation métabolique. Plusieurs inhibiteurs SGLT2, en particulier l'empagliflozine et la dapagliflozine, ont montré qu'ils suppriment l'assemblage et l'activité des inflammatoires NLRP3 tant chez les modèles in vitro que chez les animaux.

Améliorations métaboliques

La perte de poids et la réduction de la pression artérielle associée aux inhibiteurs SGLT2 contribuent à un milieu globalement moins inflammatoire. L'inflammation des tissus adipeux, en particulier dans les dépôts viscéraux, est une source majeure de cytokines. La perte calorique par la glucosurie conduit à une réduction progressive de la masse grasse, qui diminue la taille des adipocytes, réduit l'infiltration des macrophages et réduit les niveaux de leptine et de résistine circulant tout en augmentant l'adiponectine.

Réduction de l'acide Urique et du métabolisme cétonique

L'acide urique est un activateur connu de l'inflammation du NLRP3, de sorte que sa réduction peut être une voie anti-inflammatoire supplémentaire. De plus, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une légère augmentation des corps cétoniques circulants (en particulier le β-hydroxybutyrate), qui peuvent inhiber les désacétylases de l'histone et supprimer l'inflammation médiée par le NF-κB. Le β-hydroxybutyrate agit également comme métabolite signalant qui réduit la production de ROS dans les mitochondries.

Preuves tirées des essais cliniques

Les effets anti-inflammatoires des inhibiteurs de SGLT2 ont été documentés dans de nombreuses études cliniques. Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, les patients diabétiques de type 2 et atteints d'une maladie cardiovasculaire établie traités par empagliflozine ont montré des réductions significatives des taux de protéines C réactives à haute sensibilité (HsCRP) par rapport au placebo.

Les analyses groupées menées dans plusieurs essais indiquent que les inhibiteurs SGLT2 diminuent la CRPh d'environ 10 à 20%, un effet indépendant des changements de l'HbA1c ou du poids corporel. Ces réductions sont observées dès 4 semaines et se maintiennent au fil du temps. Dans une méta-analyse des essais contrôlés randomisés, les inhibiteurs SGLT2 ont significativement diminué les taux sériques de TNF-α, IL-6 et de molécule d'adhérence intercellulaire-1 (ICAM-1), confirmant ainsi leur profil anti-inflammatoire général.

Des preuves supplémentaires provenant de substudies et d'essais mécanistes ont montré que les inhibiteurs de SGLT2 réduisent les biomarqueurs de la dysfonction endothéliale, de la raideur artérielle et du stress oxydatif. Par exemple, l'empagliflozine abaisse les niveaux urinaires de 8-isoprostane (un marqueur de stress oxydatif) et améliore la dilatation par écoulement chez les patients diabétiques de type 2.

Avantages cardiovasculaires et rénaux médiés par la réduction de l'inflammation

Dans l'essai EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque de décès cardiovasculaires de 38 % et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35 %. De même, la canagliflozine dans l'essai CREDENCE a réduit le composite de la maladie rénale terminale, le doublement de la créatinine sérique ou la mort rénale de 30 %. Ces avantages ont été plus prononcés chez les patients présentant des marqueurs inflammatoires de base plus élevés, suggérant un effet ciblé sur les voies inflammatoires.

L'inflammation joue un rôle central dans la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque avec la fraction d'éjection conservée (HFpEF), une condition très répandue dans le diabète. Il a été démontré que les inhibiteurs de SGLT2 réduisent l'inflammation épicardique des tissus adipeux et la fibrose myocardique, ce qui améliore la fonction diastolique.

Les résultats de l'étude DECLARE-TIMI 58 ont montré que la dapagliflozine réduisait l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques de type 2, indépendamment de l'état initial de l'insuffisance cardiaque. Les études DAPA-HF et EMPEROR-Réduction ont étendu ces résultats aux patients présentant une insuffisance cardiaque et une fraction réduite de l'éjection (HFrEF), quel que soit l'état du diabète, avec la dapagliflozine réduisant la combinaison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la mort cardiovasculaire.

Comparaison avec d'autres agents antidiabétiques

Les effets anti-inflammatoires des inhibiteurs de SGLT2 sont distincts de ceux des autres médicaments hypoglycémiants. La metformine, la première ligne thérapeutique pour le diabète de type 2, a des propriétés anti-inflammatoires bien connues, y compris l'activation AMPK et la réduction de la signalisation NF-κB. Cependant, les inhibiteurs de SGLT2 offrent une protection supplémentaire contre l'insuffisance cardiaque et les maladies rénales qui est indépendante de leurs effets hypoglycémiants et ne sont pas entièrement reproduits par la metformine.

Les inhibiteurs de la DPP-4, par contre, ont une activité anti-inflammatoire minimale et manquent des avantages cardiovasculaires importants observés avec les inhibiteurs de la SGLT2. Les thiazolindiones réduisent l'inflammation par activation de la PPAR-γ mais sont associés à la rétention du liquide et au gain de poids, limitant ainsi leur utilisation. Ainsi, les inhibiteurs de la SGLT2 occupent une niche unique en améliorant simultanément le contrôle métabolique, l'hémodynamique et l'inflammation.

Incidences cliniques et sélection des patients

Compte tenu des effets anti-inflammatoires pléotropes, les inhibiteurs de SGLT2 sont particulièrement bénéfiques pour les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire, ceux qui souffrent d'insuffisance cardiaque (FHF et FHPEF) et ceux qui souffrent d'une maladie rénale chronique. Les lignes directrices actuelles de l'American Diabetes Association (ADA) et de l'Association européenne pour l'étude du diabète (AED) recommandent les inhibiteurs de SGLT2 dans le cadre de la stratégie de traitement initiale pour les patients atteints de ces comorbidités, indépendamment des taux d'HbA1c.

Il est important de tenir compte du profil des effets secondaires des inhibiteurs de SGLT2. Les infections génito-urinaires, en particulier les infections mycotiques, sont les événements indésirables les plus fréquents. L'épuisement du volume et l'hypotension peuvent survenir, en particulier chez les patients âgés ou chez les diurétiques. Les effets indésirables rares mais graves comprennent l'acidocétose diabétique euglycémique (DKA) et la gangrène Fournier. Les patients doivent être conseillés sur une hygiène génitale appropriée et conseillés pour interrompre le traitement pendant une maladie aiguë ou un jeûne.

Malgré ces précautions, les bienfaits cardiovasculaires et rénaux des inhibiteurs de SGLT2 l'emportent généralement sur les risques dans les populations appropriées. Leurs propriétés anti-inflammatoires ajoutent à leur valeur, ce qui pourrait réduire le besoin de médicaments anti-inflammatoires supplémentaires comme la colchicine ou les traitements anti-IL-1β (p. ex., le canakinumab), bien que ces derniers ne soient pas encore des normes de soins pour le diabète.

Orientations futures de la recherche

Des études en cours visent à définir plus avant les mécanismes anti-inflammatoires des inhibiteurs SGLT2 au niveau moléculaire. Des études sur le rôle de ces agents dans la modulation du microbiome intestinal, la réduction de l'endotoxine et l'amélioration de la fonction mitochondriale sont en cours. L'application potentielle des inhibiteurs SGLT2 dans d'autres conditions inflammatoires, telles que la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le psoriasis et les maladies auto-immunes, est un domaine d'exploration active.

De plus, les chercheurs étudient si les effets anti-inflammatoires des inhibiteurs SGLT2 sont spécifiques à la classe ou varient entre les différents inhibiteurs. Des comparaisons directes de l'empagliflozine, de la dapagliflozine et de la canagliflozine sur les biomarqueurs inflammatoires peuvent aider à affiner la sélection du traitement.

Des études à long terme évaluant l'impact des inhibiteurs SGLT2 sur les complications liées au diabète telles que la rétinopathie et la neuropathie par le cristallin de l'inflammation sont également nécessaires.

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 ont révolutionné la prise en charge du diabète de type 2 en offrant une protection cardiovasculaire et rénale substantielle au-delà de la diminution du glucose. Leur capacité à réduire l'inflammation, par des mécanismes tels que la réduction du stress oxydatif, la modulation des cellules immunitaires, l'inhibition de l'inflammabilité NLRP3 et les améliorations métaboliques, est un élément central de leur efficacité thérapeutique.Les essais cliniques démontrent systématiquement une diminution des marqueurs inflammatoires tels que la CRP, l' IL-6 et le TNF-α, ce qui est en corrélation avec des résultats cliniques améliorés.