Introduction : Le besoin croissant de biomarqueurs dans les soins au diabète

Selon la Fédération internationale du diabète, plus de 537 millions d'adultes vivent actuellement avec le diabète, et ce nombre devrait dépasser 780 millions d'ici 2045. Un obstacle clinique clé n'est pas seulement le diagnostic précoce du diabète, mais le suivi précis de sa progression de la maladie prédiabète à la maladie ouverte et par le développement de complications.Les marqueurs traditionnels – tels que le glucose à jeun, l'HbA1c, et les tests de tolérance au glucose par voie orale – fournissent des instantanés précieux, mais souvent ne parviennent pas à saisir les changements métaboliques et inflammatoires sous-jacents qui favorisent la progression de la maladie.

Des recherches récentes indiquent que les altérations du métabolisme du tryptophane sont intimement liées à la résistance à l'insuline, au dysfonctionnement des cellules β et à l'inflammation chronique de faible grade caractéristique du diabète de type 2. Les niveaux circulants du tryptophane et de ses produits en aval, tels que la kynurène, la sérotonine et divers dérivés de l'indole, reflètent une convergence de la génétique de l'hôte, du régime alimentaire, de l'activité du microbiote intestinal et de l'état immunitaire.

Le réseau métabolique Tryptophan : un aperçu concis

Le tryptophane est un acide aminé essentiel obtenu à partir de protéines alimentaires. Seule une petite fraction du tryptophane ingéré est utilisée pour la synthèse des protéines; la majorité est catabolisée par trois voies principales : la voie de la kynurène, la voie de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) et la voie de l'indole médiée par le microbiote intestinal. Chaque branche produit une série de molécules bioactives qui influencent les réponses immunitaires, la neurotransmission et l'homéostasie métabolique.

Le sentier de la Kynurène

La voie de la kynurène est initiée par les enzymes limitatives de vitesse, l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO). L'IDO est induite par des cytokines inflammatoires comme l'interféron-γ, qui relient l'activation immunitaire au catabolisme tryptophane. La voie produit la kynurène, qui est ensuite métabolisée en acide 3-hydroxykynurène, acide 3-hydroxyanthranilique, acide quinolinique et finalement le dinucléotide de l'adénine de nicotinamide (NAD+). Plusieurs de ces intermédiaires, en particulier l'acide quinolinique, sont neuroactifs et ont des propriétés pro-oxydantes ou pro-inflammatoires.

Le sentier de la sérotonine

Dans les cellules entérochromaffines de l'intestin et, dans une moindre mesure, dans le cerveau, le tryptophane est hydroxylé par l'hydroxylase tryptophane pour produire 5-hydroxytryptophane, qui est ensuite décarboxylé à la sérotonine. La plupart des sérotonines du corps (90 %) sont synthétisées dans l'intestin, où elles régulent la motilité, la sécrétion et les réponses immunitaires muqueuses. La sérotonine elle-même est métabolisée davantage en mélatonine, un régulateur clé des rythmes circadiens. Bien que la sérotonine joue un rôle moins bien compris dans la régulation métabolique que la kynurène, les données émergentes suggèrent que la signalisation de la sérotonine aberrante est liée à la résistance à l'insuline et à l'obésité.

La voie de l'idole

Une fraction plus petite de tryptophane alimentaire est convertie par les bactéries intestinales en dérivés indoles et indoles tels que l'acide indole‐3-acétique, l'acide indole‐3-propionique et l'indole‐3-aldéhyde. Ces composés agissent comme ligands pour le récepteur des hydrocarbures aryles (AhR), facteur de transcription qui module les réponses immunitaires et l'intégrité de la barrière intestinale.

Reconduction du métabolisme du Tryptophane dans le diabète

Des études transversales et prospectives multiples ont montré des altérations significatives des métabolites du tryptophane circulant chez des personnes atteintes de prédiabète, de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué et de maladie de longue date.

Activité élevée de la kynurène et de l'OID

Les concentrations plasmatiques de kynurène et le rapport kynurène-tryptophane sont généralement plus élevés chez les patients diabétiques de type 2 que chez les témoins normoglycémiques. Cette élévation est souvent associée à une augmentation des marqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive, l'interleukine-6 et le facteur de nécrose tumoraleα. Des études mécanistes indiquent que l'activation de l'OID contribue à la résistance à l'insuline en favorisant la différenciation des cellules T-helper pro-inflammatoires et en réduisant la fonction β-cellulaire, qui est nécessaire pour la fonction normale. De plus, les produits en aval de la voie de la kynurène, y compris la 3-hydroxykynurène et l'acide quinolinique, peuvent induire un stress oxydatif dans les îlots pancréatiques et altérer la sécrétion d'insuline.

Modification des dérivés de la sérotonine et de l'indole

Les taux de sérotonine dans la circulation sont souvent réduits dans l'obésité et le diabète de type 2, probablement en raison d'une synthèse intestinale altérée ou d'une dégradation accrue par la monoamine oxydase. La faible sérotonine circulante a été liée à un retard de vidange gastrique et à une réduction de la sécrétion d'insuline postprandiale. Inversement, un sous-ensemble de métabolites indole, en particulier l'acide indole‐3-acétique, est élevé dans le sérum des patients atteints de diabète de type 2 et est corrélé positivement avec l'adiposité viscérale et la stéatose hépatique. L'acide indole‐3-propionique, par contre, semble être plus faible chez les personnes diabétiques, ce qui suggère que les déplacements dans la communauté microbienne — plutôt qu'une augmentation uniforme — sont pertinents.

Biomarqueurs candidats pour la progression du diabète

D'après les données actuelles, plusieurs métabolites tryptophanes spécifiques et leurs rapports ont été proposés comme biomarqueurs pour différents aspects de la progression du diabète, depuis la détérioration métabolique précoce jusqu'au développement de complications chroniques.

Rapport Kynurenine-Tryptophane (rapport K/T)

Comme mentionné, le rapport K/T est un indicateur solide de l'activité de l'ODI et de l'inflammation systémique. Il a été associé de façon constante à une aggravation du contrôle glycémique, à des niveaux plus élevés de HbA[1c et à un risque accru de complications microvasculaires. Dans les cohortes longitudinales, un rapport K/T en hausse précède souvent la transition de la tolérance au glucose altérée au diabète manifeste, ce qui en fait un candidat à des fins d'alerte précoce.

Acide quinolinique et 3-Hydroxykynorénine

Ces métabolites de la kynurine en aval sont neurotoxiques et ont été impliqués dans la neuropathie diabétique et la diminution cognitive. L'acide quinolinique plasmatique élevé est corrélé à un dysfonctionnement nerveux périphérique et peut aider à stratifier les patients à risque de complications neuropathiques. De plus, la 3-hydroxykynurée peut générer des espèces d'oxygène réactif et a été liée à des lésions oxydatives dans les cellules rétiniennes, offrant un marqueur précoce potentiel de rétinopathie diabétique.

Acide indole‐3‐Acétique et acide indole‐3‐propionique

L'acide indole‐3‐acétique, métabolite dérivé du microbiote intestinal, a été associé à une résistance à l'insuline et à une maladie du foie gras non alcoolique dans les cohortes de diabète. Ses taux peuvent refléter des altérations de la perméabilité intestinale et de l'endotoxine. En revanche, l'acide indole‐3‐propionique semble avoir des effets protecteurs; des taux de circulation plus faibles sont observés chez les patients atteints d'une maladie rénale diabétique.

Sérotonine et acide 5-Hydroxyindoléacétique

Bien que la sérotonine ait reçu moins d'attention en tant que biomarqueur du diabète, des taux réduits de sérotonine à jeun ont été rapportés chez des patients diabétiques de type 2 et sont inversement corrélés avec la résistance à l'insuline. La mesure de l'acide 5-hydroxyindoléacétique (5-HIAA) du métabolite primaire de la sérotonine dans le plasma ou l'urine peut fournir un aperçu supplémentaire du renouvellement de la sérotonine.

Incidences cliniques : de la prévision à la personnalisation

L'intégration du profilage des métabolites tryptophane dans les flux cliniques présente plusieurs avantages distincts. Premièrement, ces métabolites peuvent être mesurés dans le plasma, le sérum ou les taches de sang séchées à l'aide de techniques établies telles que la chromatographie liquide-spectrométrie de masse de tandem (LC‐MS/MS), ce qui les rend évolutives pour le dépistage à grande échelle.

Deuxièmement, parce que les métabolites du tryptophane répondent aux interventions alimentaires, à la perte de poids et aux traitements pharmacologiques (p. ex., la metformine, les agonistes des récepteurs GLP‐1), ils pourraient servir de marqueurs pharmacodynamiques pour surveiller l'efficacité du traitement.

Troisièmement, les biomarqueurs à base de tryptophane peuvent permettre d'identifier rapidement les patients à haut risque de complications, ce qui permet de mettre en place des stratégies préventives. Un patient ayant un rapport K/T constamment élevé et des taux élevés d'acide quinolinique pourrait être signalé pour un contrôle glycémique plus intensif et un dépistage de la neuropathie.

Problèmes et considérations liés à la mise en œuvre systématique

Malgré cette promesse, plusieurs obstacles doivent être surmontés avant que les métabolites du tryptophane circulant ne puissent être adoptés comme biomarqueurs cliniques standards. La variabilité due à l'alimentation, aux rythmes circadiens et aux microbiotes intestinaux est importante; sans conditions préanalytiques normalisées, les gammes de référence pourraient varier grandement d'une population à l'autre.

Un seul métabolite peut être en amont ou en aval de plusieurs étapes enzymatiques, et ses concentrations peuvent être affectées par des polymorphismes génétiques dans des enzymes telles que l'IDO1, le TDO2 et la kynurène‐3-monooxygénase. Les panneaux multimétabolites (p. ex., y compris la kynurène, la 3-hydroxykynurène, l'acide quinolinique, l'acide indole‐3-acétique et la sérotonine) sont probablement plus robustes que n'importe quel marqueur, mais ils augmentent aussi le coût et la complexité analytique.

De plus, l'absence d'études prospectives à grande échelle avec des essais normalisés limite la base de données probantes pour la prise de décisions cliniques. La plupart des études existantes sont de taille transversale ou modérée, et elles ne tiennent souvent pas compte de l'utilisation de médicaments, de la fonction rénale (puisque de nombreux métabolites sont nettoyés sur le plan rénal) ou de différences ethniques.

Orientations futures : vers la traduction

Pour faire avancer le terrain, il faut des efforts coordonnés. Premièrement, de vastes études longitudinales de cohortes qui mesurent un panel complet de métabolites tryptophanes à plusieurs moments — utilisant des protocoles harmonisés LC‐MS/MS — permettraient de clarifier les relations temporelles avec la détérioration glycémique, la résistance à l'insuline et l'apparition de complications.

Troisièmement, l'intégration avec d'autres plateformes «omiques» (génomique, protéomique, métagénomique) pourrait révéler les voies causales liant le métabolisme tryptophane au diabète. Par exemple, une étude de randomisation mendélienne utilisant des polymorphismes mononucléotidiques dans IDO1 et TDO2 pourrait fournir des preuves d'un rôle causal de la voie kynurène dans la résistance à l'insuline. Quatrièmement, les progrès de la technologie des points de soins, tels que les capteurs de métabolites portatifs, pourraient éventuellement permettre une surveillance en temps réel des métabolites tryptophanes dans les établissements de soins primaires.

Enfin, des études interventionnelles ciblant l'axe métabolique du tryptophane, telles que la modulation alimentaire de l'apport en tryptophane, l'utilisation de prébiotiques pour modifier la production d'indole ou l'inhibition pharmacologique de l'ODI, sont nécessaires pour déterminer si la modification de ces métabolites peut modifier le cours du diabète lui-même. Un essai de démonstration de conception de 2022 chez des personnes en surpoids a montré qu'un régime alimentaire faible en tryptophane pendant quatre semaines a réduit les taux de kynurène et amélioré la sensibilité à l'insuline, mais que l'innocuité et l'efficacité à long terme demeurent inconnues (Klaasen et coll., 2022).

Conclusion

Les métabolites de tryptophane circulant, en particulier ceux des voies kynurénine et indole, représentent une classe riche et mécanisée de biomarqueurs pour la progression du diabète. Ils reflètent les perturbations inflammatoires, neuroactives et microbiennes sous-jacentes qui accompagnent et même conduisent la transition de la normoglycémie à la maladie et aux complications manifestes. Le rapport kynurénine-tryptophane, l'acide quinolinique et l'acide indole‐3-acétique ont montré des promesses particulières dans les études transversales et longitudinales. Pourtant, le plein potentiel de ces métabolites ne sera réalisé que par une validation rigoureuse dans diverses cohortes, la normalisation des méthodes d'analyse et la démonstration de la capacité d'action clinique.