Découvert au début des années 2000, le FGF21 est principalement sécrété par le foie, bien qu'il s'exprime aussi dans les tissus adipeux, le pancréas et le muscle squelettique. Contrairement à de nombreux facteurs de croissance fibroblastiques qui agissent localement comme signaux paracriniens, le FGF21 fonctionne comme un facteur endocrinien, se déplaçant dans le flux sanguin pour réguler les réponses métaboliques dans les tissus éloignés. Sa capacité unique à imiter les aspects de la physiologie à jeun – comme l'oxydation accrue des acides gras et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline – en a fait une cible convaincante pour le traitement de l'obésité et du diabète de type 2.

Comprendre la FGF21: Structure, récepteurs et production

FGF21 est une protéine acide 181-amino appartenant à la famille du facteur de croissance fibroblaste (FGF), qui comprend 22 membres chez l'homme. Ce qui distingue FGF21 est son absence de domaine de liaison à l'héparine, lui permettant d'échapper à la séquestration dans la matrice extracellulaire et d'agir de façon systémique. FGF21 signale par un complexe récepteur comprenant un récepteur FGF conventionnel (FGFR1c, FGFR2c ou FGFR3c) et le corécepteur β‐klotho (KLB). L'expression de β‐klotho est en grande partie limitée aux tissus métaboliques tels que le foie, les tissus adipeux, le pancréas et le système nerveux central, conférant une spécificité tissu à la signalisation FGF21.

La production hépatique de FGF21 est considérablement accrue pendant les périodes de jeûne, de famine ou en réponse à des défis alimentaires tels qu'un régime riche en graisses. Cette augmentation est motivée par le facteur de transcription du récepteur activé par le proliférateur peroxysome α (PPARα), qui se lie au promoteur du gène FGF21. De plus, d'autres récepteurs nucléaires, dont le PPARγ et le récepteur X rétinoïde, peuvent moduler l'expression de FGF21 dans les tissus adipeux. Dans des conditions normales, les niveaux de FGF21 circulent avec l'état nutritionnel : ils sont faibles en état d'alimentation et augmentent au cours du jeûne, atteignant des niveaux records après 24 à 48 heures de privation alimentaire.

Au-delà du foie, la FGF21 est également produite dans les tissus adipeux blancs et bruns, le pancréas et le muscle squelettique. Dans l'obésité et le diabète de type 2, les concentrations de FGF21 en circulation sont souvent deux à trois fois plus élevées que chez les individus maigres et sains. Cette élévation est considérée comme une réponse compensatoire au stress métabolique, mais elle indique également le développement de la résistance à la FGF21, condition dans laquelle les tissus cibles deviennent moins sensibles à l'hormone.

FGF21 et l'homéostasie énergétique: effets sur les dépenses énergétiques et le métabolisme lipidique

Dans les modèles animaux, l'administration de FGF21 entraîne une augmentation significative de la consommation d'oxygène et de la production de chaleur, effet médié principalement par le brunissement du tissu adipeux blanc. Le brunissement fait référence à la transformation des adipocytes blancs qui stockent l'énergie en adipocytes beiges ou brites qui expriment la protéine 1 (UCP1). L'UCP1 permet aux mitochondries de dissiper le gradient de proton comme chaleur plutôt que de produire de l'ATP, ce qui augmente la dépense énergétique. FGF21 stimule le brunissement directement, en agissant sur les complexes adipocytes FGFR1/β‐klotho, et indirectement, par l'activation du système nerveux sympathique et la sécrétion d'autres facteurs tels que l'irisine et la norépinephrine.

Pendant le jeûne, le FGF21 signale que le foie augmente l'oxydation β-acides gras dérivés de la lipolyse des tissus adipeux. Ce processus génère des corps cétoniques (acétoacétate et β-hydroxybutyrate), qui servent de sources de carburant alternatives pour le cerveau et d'autres tissus. Chez les animaux obèses, le traitement FGF21 réduit la stéatose hépatique et réduit la circulation des triglycérides, en partie en augmentant l'expression des gènes impliqués dans l'oxydation des acides gras (p. ex., CPT1A, ACOX1) et en diminuant l'expression des gènes lipogènes (p. ex., SREB‐1c, FAS). Ces effets réduisent collectivement la masse des graisses et améliorent la santé métabolique.

De plus, le FGF21 influence le trafic de lipides en améliorant la clairance des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et en réduisant la synthèse du cholestérol. Des études humaines avec des analogues du FGF21 ont constamment démontré des réductions des triglycérides et du cholestérol LDL, ainsi que des augmentations du cholestérol HDL.

Le rôle de la FGF21 dans le système nerveux central

L'administration centrale de la FGF21 supprime l'appétit et augmente la dépense énergétique. Toutefois, l'administration périphérique de la FGF21 ne conduit souvent pas à une anorexie marquée chez l'homme; au contraire, l'effet principal sur l'équilibre énergétique semble être une augmentation de la thermogenèse plutôt qu'une réduction de l'apport calorique. Néanmoins, la signalisation de la FGF21 dans le cerveau contribue à la régulation des rythmes circadiens, des réponses au stress et des préférences alimentaires. Par exemple, la FGF21 a été montrée pour réduire la préférence pour les sucres simples et l'alcool, ce qui suggère qu'elle peut aider à freiner la soif d'aliments à haute teneur calorique.

Le Paradoxe de la résistance au FGF21 dans l'obésité

Bien que les niveaux de FGF21 augmentent dans l'obésité, les bienfaits métaboliques attendus sont souvent émoussés. Ce phénomène, connu sous le nom de résistance FGF21, reflète la résistance à l'insuline bien établie observée dans le diabète de type 2. Dans les états résistants, les tissus cibles tels que le tissu adipeux blanc et le foie ne répondent pas adéquatement à FGF21, malgré des concentrations élevées en circulation.

Mécanismes moléculaires de résistance

L'un des principaux facteurs de cette diminution est la réduction de l'expression β‐klotho dans les tissus adipeux. β‐klotho est le corécepteur obligatoire pour le FGF21; sans cela, le FGF21 ne peut pas se lier efficacement aux FGFR. Chez les souris et les humains obèses, les taux d'ARNm β‐klotho et de protéines sont diminués dans les tissus adipeux sous-cutanés et viscéraux, limitant la signalisation du FGF21. De plus, une exposition chronique à des niveaux élevés de FGF21 peut favoriser l'internalisation et la dégradation du complexe récepteur du FGF21.

L'inflammation est un autre acteur clé de la résistance au FGF21. L'obésité est caractérisée par un état d'inflammation chronique de bas grade, avec un facteur de nécrose tumorale élevé –α (TNF‐α), l'interleukine‐6 (IL‐6) et d'autres cytokines inflammatoires. Ces cytokines peuvent interférer avec les voies de signalisation du FGF21, notamment en activant la kinase c‐Jun N‐terminale (JNK) et la kinase IκB (IKK), qui nuisent à l'insuline et à l'action du FGF21.

L'existence de la résistance au FGF21 a d'importantes implications pour la thérapie. Il suffit d'augmenter les niveaux de FGF21 avec des suppléments ou une thérapie génique pour être inefficace si les tissus cibles ne répondent pas.Cela a conduit au développement d'analogues et de variantes du FGF21 qui ont amélioré la puissance, une demi-vie plus longue et la capacité de contourner les mécanismes de résistance.

FGF21 et le métabolisme du glucose : conséquences pour le diabète

Le FGF21 exerce des effets profonds sur l'homéostasie du glucose, ce qui en fait une cible prometteuse pour la thérapie du diabète. L'hormone améliore la sensibilité à l'insuline, stimule l'absorption du glucose dans les tissus périphériques et supprime la production de glucose hépatique.

Effets sur le foie

Dans le foie, le FGF21 supprime la gluconéogenèse en réduisant l'expression des enzymes clés telles que la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) et la glucose‐6‐phosphatase (G6Pase). Cet effet est en partie médié par l'activation de la voie ERK1/2 et l'inhibition en aval de l'activité transcriptionnelle CREB et FoxO1. Le FGF21 favorise également la synthèse glycogène, aidant à stocker le glucose comme réserve. Ensemble, ces actions réduisent la production hépatique de glucose et contribuent à la réduction du glucose à jeun.

En augmentant l'oxydation des acides gras et en diminuant la lipogenèse de novo, le FGF21 soulage l'accumulation de graisse hépatique, principal moteur de la résistance à l'insuline hépatique. Les essais cliniques avec les analogues du FGF21 ont montré une réduction significative de la teneur en lipides du foie et une amélioration des biomarqueurs des lésions hépatiques, comme l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'aspartate aminotransférase (AST).

Effets sur les tissus adipeux

Le FGF21 stimule l'absorption du glucose dans les tissus adipeux par translocation du transporteur de glucose de type 4 (GLUT4) à la membrane cellulaire. Cet effet est indépendant de l'insuline, rendant le FGF21 particulièrement précieux dans les états de résistance sévère à l'insuline. Dans les tissus adipeux blancs, le FGF21 supprime également la lipolyse sous certaines conditions, réduisant les acides gras libres circulants qui aggraveraient autrement la résistance à l'insuline (un phénomène connu sous le nom de lipotoxicité).

Effets sur le Pancréas

Les récepteurs FGF21 et β‐klotho sont exprimés sur les cellules des îlots pancréatiques, y compris les cellules α et β. Dans les études animales, le FGF21 protège les cellules β contre l'apoptose induite par la glucolipotoxicité, le stress oxydatif et le stress réticulum endoplasmique. Il stimule également la sécrétion d'insuline dans des conditions d'hyperglycémie, bien que l'effet soit modéré par rapport aux hormones incrétine. Fait important, le FGF21 supprime la sécrétion de glucagon provenant des cellules α, ce qui peut contribuer à une meilleure tolérance au glucose.

Développement thérapeutique : FGF21 Analogues dans les essais cliniques

Compte tenu de ses vastes avantages métaboliques, plusieurs analogues FGF21 ont été développés et testés dans le cadre d'essais cliniques chez l'homme. Ces analogues sont conçus pour améliorer la pharmacocinétique – le FGF21 natif a une demi-vie courte d'environ 1 à 2 heures – et pour améliorer la puissance.

Pegbelfermin (BMS‐986036)

Dans les essais de phase 2 pour la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et le diabète de type 2, la pegbelfermin a réduit significativement la teneur en gras du foie, amélioré les marqueurs de fibrose et abaissé l'HbA1c et le glucose à jeun. Les patients ont également subi une perte de poids et des améliorations dans les profils lipidiques. Cependant, certains essais ont noté des effets secondaires gastro-intestinaux, y compris des nausées et une diarrhée, et le médicament n'a pas toujours satisfait aux critères primaires de résolution de la fibrose.

Efruxifermin (AKR‐001, anciennement AMG 876)

Dans les essais de phase 2b pour NASH (p. ex., l'étude HARMONY), l'efruxifermin a obtenu des taux significatifs de résolution de NASH sans aggraver la fibrose, ainsi qu'une amélioration de la graisse hépatique, de l'HbA1c et du poids corporel. Les doses une fois par semaine ont été bien tolérées, avec des effets gastro-intestinaux légers à modérés. Akero poursuit actuellement les essais de phase 3.

Autres analogiques en développement

Plusieurs autres thérapies à base de FGF21 en sont à des stades antérieurs. LL‐F22 (FGF21 à longue durée d'action de LG Chem a montré des promesses dans les modèles animaux. NNC0194‐0499 est un analogue FGF21 à longue durée d'action de Novo Nordisk qui a été testé dans l'obésité et le diabète de type 2; les résultats ont montré une perte de poids et des améliorations du glucose.

Défis et orientations futures

Malgré la promesse de thérapies basées sur le FGF21, plusieurs défis subsistent. Premièrement, la résistance au FGF21 dans l'obésité, qu'elle soit due à une diminution de l'expression β‐klotho, à une inflammation chronique ou à une désensibilisation des récepteurs, peut limiter l'efficacité des analogues exogènes du FGF21 chez les patients les plus compromis sur le plan métabolique.

Les effets secondaires sont une autre préoccupation.Les événements indésirables les plus courants dans les essais cliniques sont gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, vomissements), généralement légers mais pouvant affecter la conformité. De plus, le FGF21 peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse dans les modèles précliniques, bien que cet effet n'ait pas été clairement observé dans les essais humains à ce jour.

La prise et l'administration posent également des problèmes. La plupart des analogues du FGF21 nécessitent des injections sous-cutanées hebdomadaires, qui peuvent être moins attrayantes pour les patients que les médicaments oraux. Le développement de versions à action plus longue ou de formulations d'administration orale (p. ex., en utilisant des peptides à stabilité accrue ou des nanoporteurs) pourrait améliorer la commodité et l'adhésion.

Les mécanismes complémentaires du FGF21-1 aux agonistes des récepteurs GLP‐1 et aux agonistes GIP, ainsi qu'aux thiazolidinediones, la co-administration peut produire des effets synergiques sur la perte de poids et le contrôle glycémique. Des études préliminaires chez les rongeurs ont montré que la combinaison des analogues FGF21 avec les agonistes GLP‐1 entraîne une perte de poids plus grande et une meilleure tolérance au glucose que les deux seuls agents.

De plus, comprendre la réglementation spécifique du FGF21 pourrait permettre des traitements plus ciblés. Par exemple, améliorer l'action du FGF21 dans le cerveau sans affecter les tissus périphériques pourrait réduire l'appétit sans perte osseuse. De même, développer des agonistes biaisés qui activent de préférence certains sous-types de FGFR pourrait séparer les effets métaboliques bénéfiques des effets secondaires indésirables.

Enfin, le rôle du FGF21 dans d'autres maladies, comme les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales chroniques et les maladies du foie gras non alcooliques, fait l'objet d'une étude active. Les propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de l'hormone peuvent étendre son utilité au-delà des troubles métaboliques.

Conclusion

Le facteur de croissance 21 est une hormone métabolique critique qui intègre l'équilibre énergétique, l'homéostasie du glucose et le métabolisme des lipides. Ses actions dans le foie, le tissu adipeux, le pancréas et le cerveau en font un régulateur unique du métabolisme de l'ensemble du corps. Dans l'obésité et le diabète de type 2, la résistance au FGF21 pose un défi, mais les analogues conçus ont montré une capacité impressionnante de réduire les graisses du foie, d'améliorer la sensibilité à l'insuline et de favoriser la perte de poids dans les essais cliniques.